Способы получения замещенных арилконденсированных азаполициклических соединений, промежуточные продукты и способы их получения

Способы получения замещенных арилконденсированных азаполициклических соединений, промежуточные продукты и способы их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к способу получения промежуточных 1,3-замещенных инденов формул (Ia), (Ib) и (Ic) или их смесей:

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ определены ниже.

Соединения формул (Ia), (Ib) и (Ic) и их смеси применимы для получения соединений формулы (II):

где R², R³ и R⁶ также определены ниже. Способы получения соединений формулы (II) изложены в WO 99/35131, соответствующей заявкам США № 09/402010, поданной 28 сентября 1999, и США № 09/514002, поданной 25 февраля 2000, обе включены в качестве ссылок. В данном изобретении предлагается более эффективный альтернативный путь получения соединений формулы (II) посредством использования катализируемого палладием процесса циклизации с получением промежуточных соединений формул (Ia), (Ib) и (Ic), которые затем далее преобразуют в соединения формулы (II).

Соединения формулы (II) связываются с нейронными никотиновыми ацетилхолиновыми специфическими рецепторными сайтами и могут использоваться для модулирования холинергической функции. Такие соединения могут использоваться для лечения воспалительной болезни кишечника (включая, но без ограничения указанным, язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), синдром раздраженной толстой кишки, спастическую дистонию, хроническую боль, острую боль, нарушение всасывания в кишечнике, pouchitis, вазоконстрикцию, тревожное состояние, паническиое расстройство, депрессию, биполярное расстройство, аутизм, нарушения сна, расстройство нормального циркадного ритма, боковой амиотрофический склероз (ALS), нарушение познавательной способности, гипертензию, булимию, анорексию, ожирение, сердечные аритмии, повышенную секрецию желудочной кислоты, язвы, феохромацитому, прогрессивный супрануклеарный паралич, привыкания и зависимости от химических веществ (например, привыкания или зависимости от никотина (и/или табачных изделий), спирта, бензодиазепинов, барбитуратов, опиоидов или кокаина), головную боль, мигрень, удар, травматическое повреждение мозга (TBI), обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), психоз, хорею Нантингтона, позднюю дискинезию, гиперкинезию, дислексию, шизофрению, постинсультное слабоумие, возрастное ухудшение познавательной способности, эпилепсию, включая малые эпилептические припадки, сенильную деменцию типа Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона (PD), гиперактивность с дефицитом внимания (ADHD) и болезнь Туретта.

Соединения по данному изобретению могут быть также использованы в сочетании с антидепрессантом, таким как, например, трициклический антидепрессант или антидепрессант, ингибирующий повторное усвоение серотонина (SRI), для того, чтобы лечить и ухудшение познавательной способности, и депрессию, связанную с AD, PD, ударом, хореей Хантингтона или травматическим повреждением мозга (TBI); в сочетании с мускариновыми агонистами для того, чтобы стимулировать как центральные мускариновые, так и никотиновые рецепторы для лечения, например, ALS, нарушения познавательной способности, возрастного ухудшения познавательной способности, AD, PD, удара, хореи Хантингтона и TBI; в сочетании с нейротрофическими факторами, такими как NGF, для того, чтобы максимально стимулировать холинергическое усовершенствование для лечения, например, ALS, нарушения познавательной способности, возрастного ухудшения познавательной способности, AD, PD, удара, хореи Хантингтона и TBI, или в сочетании с агентами, которые замедляют или прекращают AD, такими как средства, улучшающие познавательную способность, ингибиторы агрегации амилоида, ингибиторы секретазы, ингибиторы тау-киназы, нейронные противовоспалительные агенты и лечебные средства, подобные эстрогену.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение относится к способу получения любого из промежуточных 1,3-замещенных инденов формул (Ia), (Ib) и (Ic) или их смесей:

где R² и R³ выбраны независимо из водорода, фтора, хлора, -SO_q(C_1-C₆)алкила, где q равно нулю, единице или двум, ((C₁-C₆)алкил)₂амино-, -CO₂R⁷, -CONR⁸R⁹, -SO₂NR¹⁰R¹¹, арил-(C₀-C₃)алкил- или арил-(C₀-C₃)алкил-O-, где указанный арил выбран из фенила и нафтила, гетероарил-(C₀-C₃)алкила- или гетероарил-(C₀-C₃)алкил-O-, где указанный гетероарил выбран из пяти-семичленных ароматических колец, содержащих от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; X²(C₀-C₆)алкила- и X²(C₁-C₆)алкокси-(C₀-C₆)алкила-, где X² отсутствует или X² означает (C₁-C₆)алкиламино- или ((C₁-C₆)алкил)₂амино- и где группа (C₀-C₆)алкил- или (C₁-C₆)алкокси-(C₀-C₆)алкил- указанного X²(C₀-C₆)алкила- или X²(C₁-C₆)алкокси-(C₀-C₆)алкила- содержит по меньшей мере один атом углерода, и где от одного до трех атомов углерода указанных групп (C₀-C₆)алкила- или (C₁-C₆)алкокси-(C₀-C₆)алкила- необязательно могут быть замещены атомом кислорода, азота или серы при условии, что любые два таких гетероатома должны быть отделены друг от друга по меньшей мере двумя атомами углерода, и где любая из алкильных групп указанных групп (C₀-C₆)алкила или (C₁-C₆)алкокси-(C₀-C₆)алкила необязательно может быть замещена двумя-семью атомами фтора, и где один из атомов углерода каждой алкильной группы указанного арил-(C₀-C₃)алкила- и указанного гетероарил-(C₀-C₃)алкила- необязательно может быть замещен атомом кислорода, азота или серы, и где каждая из указанных арил- и гетероарильной групп необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, предпочтительно, от ноля до двух заместителей, независимо выбранными из (C₁-C₆)алкила, необязательно замещенного одним-семью атомами фтора, (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенного двумя-семью атомами фтора, хлора, фтора, ((C₁-C₆)алкил)₂амино-, -CO₂R⁷, -CONR⁸R⁹ и -SO₂NR¹⁰R¹¹;

или R² и R³, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют четырех-семичленное моноциклическое или десяти-четырнадцатичленное бициклическое карбоциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, где от одного до трех неконденсированных атомов углерода указанных моноциклических колец и от одного до пяти атомов углерода указанных бициклических колец, которые не являются частью бензольного кольца, показанного в формуле (II), необязательно и независимо могут быть замещены азотом, кислородом или серой, и где указанные моноциклические и бициклические кольца необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, предпочтительно, от ноля до двух заместителей для моноциклических колец и от ноля до трех заместителей для бициклических колец, которые выбраны независимо из (C₀-C₆)алкила- и (C₁-C₆)алкокси-(C₀-C₆)алкила-, где суммарное число атомов углерода не превышает шести и где любая из алкильных групп необязательно может быть замещена одним-семью атомами фтора; оксо, фтор, хлор, ((C₁-C₆)алкил)₂амино-_, -CO₂R⁷, -CONR⁸R⁹ и -SO₂NR¹⁰R¹¹;

каждый R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независимо выбран из водорода и (C₁-С₆) алкила, или R⁸ и R⁹, или R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидина, пиперидина, морфолина, азетидина, пиперазина, -N-(C₁-С₆)алкилпиперазина или тиоморфолина или кольцо тиоморфолина, где атом серы кольца замещен сульфоксидом или сульфоном; и

каждый Х независимо означает (C₁-C₆)алкилен;

R⁵ означает C₁-С₆ алкил или Si(R¹²)₃

R¹ означает электроноакцепторную группу, выбранную из циано, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, арилкарбонила, арила, нитро, трифторметила и сульфонила;

каждый R⁴ независимо означает Н, H(L)₃N⁺ или катион металла, включая катионы щелочных металлов Na, К, Li или Cs; или две группы вместе образуют мостик C₂-С₃ алкилена;

каждый L независимо означает Н, C₁-C₆ алкил, фенил или бензил; и

каждый R¹² независимо означает C₁-С₆ алкил или фенил; включающему стадию

взаимодействия соединения формулы (III)

где R¹, R², R³ и R⁵ - такие, как указано выше; и X' означает йод, бром, хлор или OSO₂R¹³, где R¹³ означает (C₁-С₆) алкил, Si((C₁-С₆)алкил)₃ или Si(фенил)₃, в присутствии палладиевого(0) катализатора и основания.

Предпочтительным вариантом этого способа получения инденов является такой, где палладиевый катализатор получают из сочетания соединения палладия, выбранного из группы, включающей ацетат палладия(II), хлорид палладия(II), хлорид бис-ацетонитрил палладия(II), хлорид бис-бензонитрил палладия(II), бромид палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), более предпочтительно, ацетат палладия(II), и фосфинового лиганда, выбранного из дициклогексилфенилфосфина, трициклогексилфосфина, три-трет-бутилфосфина, три-изопропилфосфина, три-н-пропилфосфина, три-изобутилфосфина, три-н-бутилфосфина, три-о-толилфосфина, трифенилфосфина, 2-(дициклогексилфосфино)бифенила или 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенила, более предпочтительно, трициклогексилфосфина или три-трет-бутилфосфина. Следующим предпочтительным вариантом является такой, где указанную стадию осуществляют в присутствии основания, выбранного из трет-бутоксида натрия, трет-бутоксида калия, трет-пентоксида натрия, этоксида натрия, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия, гидрида натрия, гидрида лития и гидрида калия, более предпочтительно, выбранного из трет-бутоксида натрия или трет-пентоксида натрия. Далее, предпочтительным аспектом изобретения является такой, где указанный процесс проводят в растворителе, выбранном из 1,2-диметоксиэтана, тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, 1,2-диэтоксиэтана, 1,4-диоксана, толуола, N-метилпирролидинона, диметилацетамида и диметилформамида, более предпочтительно, выбранном из 1,2-диметоксиэтана или тетрагидрофурана. Кроме того, предпочтительно, когда указанную стадию способа проводят при температуре между комнатной температурой и 120°С, более предпочтительно, между 40 и 90°С, в течение периода времени от 1 до 48 часов и, более предпочтительно, 8 часов.

Другим вариантом способа получения любого из промежуточных соединений формул (Ia), (Ib) и (IC) и их смесей является способ, дополнительно включающий более важную стадию взаимодействия соединения формулы (IV):

где X' означает йод, бром, хлор или OSO₂R¹³, где R¹³ означает (C₁-C₆)алкил, Si((C₁-C₆)алкил)₃ или Si(фенил)₃, с соединением формулы (V):

где R⁵ определен выше, в присутствии основания.

Предпочтительным вариантом этой стадии конденсации является такой, где эту стадию проводят в растворителе, выбранном из тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана, 1,2-диэтоксиэтана, 1,4-диоксана, диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидинона, метиленхлорида, 1,2-дихлорметана, метанола, этанола, изопропанола и пропанола, более предпочтительно, когда растворитель выбран из тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана и 1,2-диметоксиэтана. Другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является такой, когда основание на этой стадии выбрано из трет-бутоксида натрия, трет-бутоксида калия, метоксида натрия, этоксида натрия, трет-пентоксида натрия, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия, диизопропиламида лития, бис(триметилсилил)амида лития, бис(триметилсилил)амида натрия, бис(триметилсилил)амида калия, гидрида натрия и гидрида лития, более предпочтительно, когда основание выбрано из трет-бутоксида натрия, этоксида натрия и метоксида натрия. Далее, предпочтительным способом является такой, где эту стадию проводят при температуре между -78°С и 50°С; более предпочтительно, между 0°С и 30°С, предпочтительно, в течение периода от 1 до 24 часов, более предпочтительно, 6 часов.

Более предпочтительным вариантом является такой, где способ получения какого-либо из промежуточных соединений формул (Ia), (Ib) и (Ic) и их смесей является тандемом конденсации и катализируемой палладием циклизации, включающим единственную стадию взаимодействия соединения формулы (IV)

где X' означает йод, бром, хлор или OSO₂R¹³, где R¹³ означает (C₁-C₆)алкил, Si((C₁-C₆)алкил)₃ или Si(фенил)₃, с соединением формулы (V)

где R⁵ указано выше, в присутствии основания и катализатора палладия(0).

Предпочтительно, конденсацию и катализируемую палладием циклизацию проводят в одну стадию, сначала растворением соединений формулы (IV) и (V) в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, 1,4-диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, метиленхлорид, 1,2-дихлорметан, предпочтительно, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, и затем добавлением раствора к смеси, содержащей и основание, и катализатор палладий(0) также в одном из указанных выше растворителей. Предпочтительно, основание выбрано из группы, включающей трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-пентоксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия, бис(триметилсилил)амид калия, гидрид натрия и гидрид лития, более предпочтительно, выбрано из трет-бутоксида натрия, этоксида натрия или метоксида натрия. Предпочтительно, палладиевый катализатор получают объединением соединения палладия, выбранного из ацетата палладия(II), хлорида палладия(II), хлорида бис-ацетонитрил палладия(II), хлорида бис-бензонитрил палладия(II), бромида палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), более предпочтительно ацетата палладия(II), и фосфинового лиганда, такого как дициклогексилфенилфосфин, трициклогексилфосфин, три-трет-бутилфосфин, три-изопропилфосфин, три-н-пропилфосфин, три-изобутилфосфин, три-н-бутилфосфин, три-о-толилфосфин, трифенилфосфин, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил или 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, более предпочтительно, трициклогексилфосфин или три-трет-бутилфосфин. Предпочтительно, эту единственную стадию образования инденов осуществляют при температуре между -78°С и 50°С; более предпочтительно, между 0°С и 30°С, в течение периода от 1 до 24 часов, более предпочтительно, от 1 до 5 часов, и с последующим нагреванием при температуре между 25°С и 120°С, более предпочтительно, между 40°С и 90°С, в течение периода от 1 до 24 часов, предпочтительно, 8 часов.

Предпочтительный вариант изобретения относится к способам получения соединений формул (Ia), (Ib) и (Ic) и их смесей, где один из R² и R³ или оба означают Н, (C₁-C₆)алкокси, -CF₃, фтор или C₂F₅ и R¹ означает CN. Более предпочтителен вариант, где R² и R³ означают Н, R¹ означает CN и X' означает Br. Предпочтительно, R⁶ в соединении формулы (V) означает метил или этил.

Данное изобретение также относится к соединениями 1,3-замещенного индена формул (Ia), (Ib) и (Ic). К предпочтительным соединениям индена по изобретению относятся следующие:

натриевая соль 3-(гидроксиметоксиметилен)-5-трифторметил-3H-инден-1-карбонитрила,

натриевая соль 3-(гидроксиметоксиметилен)-3H-инден-1-карбонитрила,

натриевая соль 3-(этоксигидроксиметилен)-3H-инден-1-карбонитрила,

натриевая соль 3-(этоксигидроксиметилен)-5,6-диметокси-3H-инден-1-карбонитрила,

натриевая соль 3-(гидроксиэтоксиметилен)-5-трифторметил-3H-инден-1-карбонитрила,

натриевая соль 3-(этоксигидроксиметилен)-7-фтор-3H-инден-1-карбонитрила,

натриевая соль 3-(этоксигидроксиметилен)-5-фтор-3H-инден-1-карбонитрила,

3-[1,3]диоксолан-2-илиден-5-трифторметил-3H-инден-1-карбонитрил;

3-[1,3]диоксолан-2-илиден-3H-инден-1-карбонитрил и

этиловый эфир 3-бензолсульфонил-3H-инден-1-карбоновой кислоты.

Данное изобретение относится также к способу получения соединений формулы (VII)

где R², R³ и R⁵ являются такими, как определено выше; включающему способ получения соединений любой из формул (Ia), (Ib) и (Ic), где R¹ означает CN, и их смесей и дополнительно включающему стадию (А) гидрирования любого из соединений формул (Ia)', (Ib)' и (Ic)' или их смеси:

Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является такой, где условия гидрирования стадии (А) являются, предпочтительно, такими, которые подходят для осуществления желаемого восстановления, где катализатор и условия гидрирования известны специалисту в этой области, как отраженные в ссылке, такой как Comprehensive Organic Synthesis, Vol.8, "Reduction", Eds.-in-Chief, B.M.Trost and Ian Fleming (Pergamon Press NY 1991). Однако предпочтительным вариантом осуществления изобретения является такой, где гидрирование на стадии (А) проводят, используя катализатор гидрирования, выбранный из палладия на углероде, гидроксида палладия на углероде, платины на углероде, оксида платины и оксида платины на углероде; более предпочтительно, выбранный из 5% палладия на углероде, 10% палладия на углероде и 5% платины на углероде, в присутствии кислоты, выбранной из серной кислоты, хлористоводородной кислоты, метансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, фосфорной кислоты и перхлорной кислоты, более предпочтительно, выбранной из серной кислоты, метансульфоновой кислоты и смеси любых из указанных выше кислот. Предпочтительно, растворитель для гидрирования выбирают из метанола, этанола, изопропанола, бутанола, пропанола, этилацетата, изопропилацетата, тетрагидрофурана, толуола, этиленгликоля и смеси любых из указанных растворителей; более предпочтительно, растворитель выбирают из этилацетата, метанола, этанола и пропанола. Гидрирование (А), предпочтительно, проводят в атмосфере водорода вплоть до 7 атмосфер (приблизительно 7,03 кг/см²), более предпочтительно, от 3 до 4 атмосфер (приблизительно 3,52 кг/см²); предпочтительно, в течение периода времени от 1 до 24 часов; более предпочтительно, 6 часов. Далее, стадию (A), предпочтительно, проводят при температуре между 0 и 60°С; более предпочтительно, между 20 и 40°С.

Данное изобретение относится также к способу получения соединения формулы (VII), как определено выше, где стадию (А) заменяют двумя отдельными стадиями

(а) гидрированием одного из соединений формул (Ia)', (Ib)' и (Ic)' или их смеси с получением соединения формулы (IX):

где R², R³ и R⁹ являются такими, как определено выше;

(b) и далее восстановлением соединения формулы (IX) восстановительными условиями, с получением соединения формулы (VII):

где R², R³ и R⁹ являются такими, как определено выше.

Условия гидрирования любой из стадий (а) и (b) предпочтительно такие, которые подходят для осуществления желаемого восстановления, где катализаторы и условия гидрирования известны специалисту в этой области, как отраженные в ссылке, такой как Comprehensive Organic Synthesis, Vol.8, "Reduction", Eds.-in-Chief, B.M.Trost and Ian Fleming (Pergamon Press NY 1991). Однако предпочтительным вариантом осуществления изобретения является такой, где условия гидрирования на стадии (А) для восстановления какого-либо из соединений формул (Ia)', (Ib)' и (Ic)' или их смесей до соединения формулы (IX) включает обработку катализатором гидрирования, выбранным из группы, включающей палладий на углероде, гидроксид палладия на углероде, платину на углероде, оксид платины и оксид платины на углероде; более предпочтительно, выбранным из 5% палладия на углероде, 10% палладия на углероде и 5% платины на углероде, необязательно, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, бензойная кислота или салициловая кислота; более предпочтительно, муравьиная кислота или уксусная кислота; в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, пропанол, этилацетат, изопропилацетат, тетрагидрофуран, толуол или любая смесь указанных растворителей; более предпочтительны, метанол или этанол; в атмосфере водорода вплоть до 7 атмосфер (приблизительно 7,03 кг/см²), более предпочтительно, от 3 до 4 атмосфер (приблизительно, 3,52 кг/см²); в течение периода времени от 1 до 48 часов; предпочтительно, 12 часов. Далее, эту, стадию предпочтительно, проводят при температуре между 0 и 60°С; более предпочтительно, между 20 и 30°С.

Дополнительно, предпочтительным вариантом осуществления изобретения является такой, где условия восстановления на стадии (b) для восстановления нитрила формулы (IX) до соединения формулы (VII) включает обработку катализатором гидрирования, выбранным из группы, включающей палладий на углероде, гидроксид палладия на углероде, платину на углероде, оксид платины и оксид платины на углероде; более предпочтительно, выбранным из 5% палладия на углероде, 10% палладия на углероде и 5% платины на углероде, в присутствии кислоты, такой как серная кислота, хлористоводородная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота, фосфорная кислота или перхлорная кислота, предпочтительны серная кислота, метансульфоновая кислота или любое сочетание указанных выше кислот; в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, пропанол, этилацетат, изопропилацетат, тетрагидрофуран, толуол или любая смесь указанных растворителей; предпочтительны метанол или этанол; в атмосфере водорода, вплоть до 7 атмосфер (приблизительно, 7,03 кг/см²), более предпочтительно, от 3 до 4 атмосфер (приблизительно, 3,52 кг/см²); в течение периода времени от 1 до 48 часов; предпочтительно, 6 часов. Далее, эту стадию, предпочтительно, проводят при температуре между 0 и 60°С; более предпочтительно, между 20 и 40°С.

Данное изобретение также относится к соединениям формулы (IX):

где R², R³ и R⁹ являются такими, как определено выше. Особенно предпочтительными соединениями формулы (IX) являются:

этиловый эфир 3-циано-индан-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 6-трифторметил-3-циано-индан-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 5,6-диметокси-3-циано-индан-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-фтор-3-циано-индан-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 6-фтор-3-циано-индан-1-карбоновой кислоты, и

этиловый эфир 3-бензолсульфонил-3-циано-индан-1-карбоновой кислоты.

Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы (VIII):

включающему указанные выше стадии, относящиеся к получению соединений формулы (VII) непосредственно выше, и дополнительно включающему стадию

(В) воздействия на соединение формулы (VII) основания для циклизации амида.

Предпочтительным способом по изобретению является такой, где воздействие основания на стадии (В) включает обработку основанием, выбранным из группы, включающей из трет-бутоксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия, метоксид калия, этоксид калия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, триэтиламин, метилимидазол, лютидин, пиридин, метилморфолин, этилморфолин или диизопропилэтиламин; более предпочтительным является трет-бутоксид натрия или метоксид натрия; в растворителе, выбранном из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол, пропанол, бутанол, этиленгликоль, этилацетат, ацетонитрил, толуол, воду и смеси любых из указанных растворителей; более предпочтительно, растворителем является метанол, этанол, пропанол или любая смесь метанола, этанола или пропанола. Предпочтительно, стадию (B) проводят при температуре между 0 и 120°С; более предпочтительно, при комнатной температуре, предпочтительно, в течение периода времени между 30 минутами и 72 часами, более предпочтительно, от 6 до 12 часов.

Данное изобретение также относится к получению соединений формулы (II):

где R⁶ означает водород и R² и R³ являются такими, как определено выше; включающему указанные выше стадии, относящиеся к получению соединений формулы (VIII), и дополнительно включающему стадию

(С) восстановления карбонильной группы соединения формулы (VIII) восстановителем с получением соединения формулы (II).

Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является такой, где стадию восстановления (С) проводят с восстановителем, выбранным из группы, включающей комплекс борана и тетрагидрофурана, диборан, комплекс борана и диметилсульфида, смешанный гидрид лития и алюминия и сочетание боргидрида натрия и трифторида бора, более предпочтительно, восстановителем является либо комплекс борана и тетрагидрофурана, либо сочетание боргидрида натрия и трифторида бора. Предпочтительно, стадию восстановления проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан и метил-трет-бутиловый эфир, более предпочтительно, растворителем является тетрагидрофуран. Предпочтительно, восстановление проводят при температуре между 0 и 80°С; более предпочтительно, при 50°С, в течение периода времени между 1 и 24 часами, предпочтительно, 5 часов.

В предпочтительном варианте изобретения продукт формулы (II) может быть затем выделен удалением растворителя. Более предпочтительно, продукт выделяют кристаллизацией в виде соли, наиболее предпочтительно, в виде соли с кислотой, такой как п-толуолкарбоновая кислота, метансульфоновая кислота, хлористоводородная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота или уксусная кислота, более предпочтительно, используют п-толуолкарбоновую кислоту, в растворителе, таком как изопропанол, гексан, ацетон, этилацетат, метилэтиловый кетон или толуол, более предпочтительны изопропанол или этилацетат.

Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы (II), указано выше, где R⁶ означает R^6' и R^6' означает (C₁-C₆)алкил, неконъюгированный (C₃-C₆)алкенил, бензил, -(C₁-C₆)алкил-СНО, -(C₁-C₆)алкил-(С=О)-(C₁-C₆)алкил или -СН₂СН₂-О-(C₁-C₄)алкил, включающему стадии, которые установлены здесь выше для получения соединения формулы (II), где R⁶ означает Н; и дополнительно включающему стадию (D) взаимодействия продукта стадии (C) с соединением формулы R^6'-Y, где Y означает удаляемую группу, такую как хлор, бром, йод или мезилат.

Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы (II), которое определено выше, где R⁶ означает (СН₂)-R^6'' и R^6'' означает (C₁-C₅)алкил, неконъюгированный (C₃-C₅)алкенил, фенил, -(C₁-C₅)алкил-СНО, -(C₁-C₅)алкил-(С=О)-(C₁-C₆)алкил или -СН₂-О-(C₁-C₄)алкил, включающему стадию взаимодействия в условиях восстановительного аминирования соединения формулы (II) (где R⁶ означает Н) с соединением формулы R^6''-СНО. Предпочтительно, условиями восстановительного аминирования данного способа являются либо каталитическое гидрирование, либо обработка некоторыми гидридными реагентами в инертном в условиях реакции растворителе. Более предпочтительно, каталитическое гидрирование проводят в присутствии металлического катализатора, такого как палладий или никель Ренея. Наиболее предпочтительно, условием восстановительного аминирования является обработка гидридным реагентом, выбранным из боргидридов, таких как боргидрид натрия (NaBH₄), цианборгидрид натрия (NaBH₃CN) и триацетоксиборгидрид натрия (NaB(ОАс)₃Н), бораны, реагентов на основе алюминия и триалкилсиланов, в подходящем растворителе, выбранном из полярных растворителей, таких как метанол, этанол, метиленхлорид, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и этилацетат. Предпочтительно, это восстановительное аминирование проводят при температуре от -78°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, более предпочтительно, от 0°С до 25°С, в течение от 5 минут до 48 часов, более предпочтительно, от 0,5 до 12 часов.

Примерами предпочтительных гетероарильных групп в пределах определения R² и R³ являются следующие: тиенил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидил, тиазолил, тетразолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, тетразолил, пирролил и следующие группы:

где один из R¹⁴ и R¹⁵ означает водород или (C₁-C₆)алкил, а другой означает связь с бензольным кольцом формулы (II).

Примеры бициклических кольцевых систем, которые R² и R³ могут образовывать вместе с бензольным кольцом формулы (II), могут быть выбраны из следующих:

где R¹⁶ и R¹⁷ выбраны независимо из Н, (C₁-C₆)алкила-, (C₁-C₆)алкокси-(C₀-C₆)алкила-, где общее число атомов углерода не превышает шести и где любая из алкильных групп необязательно может быть замещена одним-семью атомами фтора; оксо, фтора, хлора, ((C₁-C₆)алкил)₂амино-, -СО₂R⁴, -CONR⁵R⁶ и -SO₂NR⁷R⁸, где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ определены выше.

Другие варианты осуществления данного изобретения относятся к способам получения соединений формулы (II) и их фармацевтически приемлемых солей, где R² и R³ вместе с бензольным кольцом формулы (II) образуют бициклическую или трициклическую кольцевую систему, выбранную из следующих:

где R¹⁶ и R¹⁷ определены выше и m равно нулю, единице или двум, и где один из атомов углерода кольца А необязательно может быть замещен кислородом или N(C₁-C₆)алкилом.

Другие предпочтительные варианты осуществления данного изобретения относятся к способам получения соединений формулы (II) и их фармацевтически приемлемых солей, где R² и R³ не образуют вместе с бензольным кольцом формулы (II) бициклическую или трициклическую кольцевую систему.

Другие предпочтительные варианты осуществления данного изобретения относятся к способам получения соединений формулы (II), где один из R² и R³ или оба означают (C₁-C₆)алкокси, -CF₃, фтор или C₂F₅.

Хотя соединения формулы (II) могут быть получены с группами R² и R³ уже имеющимися, в качестве альтернативы, соединения формулы (II) могут быть получены из соединения формулы (II), где обе группы R² и R³ означают Н, способами по данному изобретению с дополнительной обработкой соединения формулы (II), где R², R³ и R⁶ все означают Н, следующими способами.

Данное изобретение также относится к способам получения соединений формулы (II), включающим дополнительные стадии

(i) введения защитной группы, Q, на атом азота соединения формулы (II), где R², R³ и R⁶ означают Н:

полученного в соответствии со способом, указанным выше;

(ii) взаимодействия соединения с защитной Q-группой со стадии (i) c трифторметансульфоновой кислотой (CF₃SO₂OH) и эквивалентами азотной кислоты с получением соединения формулы (XIII-Q):

и (iii) восстановления нитрогрупп соединения формулы (XIII-Q) с получением соединения формулы (XIV-Q):

Защищающая азот группа Q может быть выбрана из подходящих групп, известных специалисту в этой области, включая -COCF₃, -COCCl₃, -COOCH₂CCl₃, -COO(C₁-C₆)алкил и -COOCH₂C₆H₅. Эти группы могут быть присоединены или удалены способами, описанными для каждой из них, в T.W.Greene and G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991). Предпочтительно, защищающей азот группой Q является группа трифторацетил или трет-бутоксикарбонил.

Предпочтительно, стадию (ii) проводят в смеси 4 или более эквивалентов трифторметансульфоновой кислоты (CF₃SO₂OH) и 2-3 эквивалентов азотной кислоты в хлорированном углеводородном растворителе, таком как хлороформ, дихлорэтан (ДХЭ) или метиленхлорид. Предпочтительно, полученной смеси дают взаимодействовать от около 5 до 24 часов, более предпочтительно, при температуре в пределах от около -78°С до около 0°С в течение около 2 часов, и затем дают нагреться до комнатной температуры в течение остального времени. Предпочтительно, стадию (iii) осуществляют с использованием газообразного водорода и палладиевого катализатора, такого как гидроксид палладия, 5% палладий на углероде или 10% палладий на углероде.

Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (IA):

где R¹⁶ определен выше, включающему стадию взаимодействия соединения формулы (XIV-Q), полученного в соответствии со способом, установленным выше:

где Q означает защищающую азот группу, с соединением формулы (XXVIII):

где R²⁰ и R²¹, каждый, независимо, означают (C₁-C₆)алкил и где R¹⁶ определен выше; и

(ii) удаления защитной группы Q.

Защищающая азот группа Q может быть выбрана из подходящих групп, известных специалисту в этой области, включая -COCF₃, -COCCl₃, -COOCH₂CCl₃, -COO(C₁-C₆)алкил и -COOCH₂C₆H₅. Эти группы могут быть присоединены или удалены способами, описанными для каждой из них, в T.W.Greene and G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991). Предпочтительно, защищающей азот группой Q является группа трифторацетил или трет-бутоксикарбонил.

Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (IB):