Способ получения производных 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро[2 ,3 :3,4]циклогепта[c]изохинолин-5-она

Способ получения производных 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро[2 ,3 :3,4]циклогепта[c]изохинолин-5-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - тетрациклических производных изохинолона.

Изобретение относится к способу получения изохинолонов общей формулы 1, представляющих интерес как вещества, обладающие потенциальной биологической активностью

1a R=Н, R'=Н; 1б R=Cl, R'=Н; 1в R=Br, R'=Н; 1 г R=I, R'=Н; 1д R=ОСН₃, R'=Н; 1e R=ОСН₃, R'=ОСН₃

Производные изохинолона и его гидрированного по положениям 3 и 4 аналога широко распространены в природе и представляют собой обширный класс изохинолиновых алкалоидов [М. Shamma, J.L. Moniot, Isoquinoline alkaloids Research, 1972-1977, Plenum Press, NewYork, London, 1978, 57; Очерк химии природных соединений / А.А.Семенов, - Новосибирск: Наука. Сибирская издательская фирма РАН, 2000. - 664 с.]. Синтезирован широкий ряд производных изохинолона, многие из которых обладают биологической активностью [Okomoto, Т., Torii, Y., Isogai, Y.Chem. Pharm. Bull. 1968, 16, 1860; Hutchinson J.H., Cook J.J., Brashear K.M., Breslin M.J., Glass J.D., Gould R.J., Halczenko W., Holahan M.A., Lynch R.J., Sitko G.R., Stranieri M.T., Hartman G.D. J.Med.Chem. 1996, 39, 4583].

Известен способ получения тетрациклического производного изохинолона 4 путем рециклизации Н-бензил-2-[бис-(5-метилфуран-2-ил)-метил]-бензамида 3, получаемого кипячением 2-[бис-(5-метилфуран-2-ил)-метил]-бензойной кислоты 2 в бензиламине [Абаев В.Т. Осипова А.А., Бутин А.В. Химия гетероцикл. соедин., 2001, 6, 849].

Недостатком данного способа получения тетрациклического производного изохинолона является невозможность получения амидов с удовлетворительным выходом из низкокипящих аминов (t_кип.<100°С) и аммиака. Вследствие этого - невозможность получения незамещенного по азоту производного изохинолона 1. Получение амидов через модифицированную в хлорангидрид или сложный эфир карбокси-группу также невозможно, так как в известных способах получения хлорангидридов или сложных эфиров карбоновых кислот используются условия, приводящие к осмолению исходного дифурилметана и его самопроизвольным превращениям в иные продукты.

Разработано множество способов получения изохинолонового ядра, из которых наиболее распространены циклизации орто-функционализированных производных бензойных кислот [Korte D.E., Hegedus L.S., Wirth R.K. J. Org. Chem., 1977, 42, 1329] и непосредственные трансформации изохромонов в изохинолоны [Tatsuzo Ukita, Yoshinori Nakamura, Akira Kubo, Yasuo Yamamoto, Yasunory Moritani и др., J.Med.Chem. 2001, 44, 2204].

По литературным данным для получения изохинолона, незамещенного по атому азота, из изохромона последний кипятят в водных [Eleanor Pinto De Souza, P.S. Femandes, Ind. J. Chem., 1990, 29B, 961] и неводных растворах аммиака [Ferrer S., Naughton D.P., Parveen H., Threadgill M.D., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 335], также нагревают с аммиаком в ампулах [Takao Sakamoto, Masayuki Annaka, Yoshinori Kondo, Hiroshi Yamanaka, Chem. Pharm. Bull., 1986, 34, 2754].

Вышеуказанные методы превращения изохромона в изохинолон не дали желаемого результата для нашего объекта, поэтому нами предлагается принципиально новый способ получения производных изохинолона.

Для синтеза тетрациклических производных изохинолона нами использованы производные изохромона 5, легко доступные по методу, описанному в статье [Gutnov V.A., Abaev V.T., Butin A.V., Dmitriev A.S. J.Org.Chem. - 2001, 66, 8685].

Задача изобретения - разработка способа получения производных 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохинолин-5-она, незамещенных по атому азота изохинолонового фрагмента.

Поставленная задача достигается тем, что получение незамещенного по азоту производного 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро[2',3': 3,4]циклогепта[с]изохинолин-5-она 1

осуществляется кипячением производного 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохромен-5-она 5 в формамиде в соотношении 0,01 моль исходного вещества на 45 мл формамида в течение 25-120 минут.

Данные соотношения исходных веществ и формамида (как видно из таблицы 1) позволяют получать максимальный выход при минимуме затрачиваемого формамида. Продолжительность реакции зависит от типа исходного вещества.

Особенностью предлагаемого способа получения является использование формамида в качестве источника азота в данной реакции. Применение формамида в реакциях трансформации изохромонового цикла в изохинолоновый в литературе ранее не описано. Реакцию ведут при температуре кипения формамида и атмосферном давлении, что позволяет легко контролировать температурный режим и избежать использования ампул и автоклава.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений 1а-е подтверждены данными ПМР-спектроскопии и элементного анализа.

Примеры осуществления заявляемого способа получения производных 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохинолин-5-она 1а приведены ниже и показывают влияние количества растворителя на продолжительность реакции и выход целевого продукта.

Пример 1.

3,5-дигидро-1,11-диметилфуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохинолин-5-он(1а).

Смесь 2,78 г (0,01 моль) 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро [2',3':3,4]циклогепта[с]изохромен-5-она и 20 см³ формамида кипятят с обратным холодильником до исчезновения исходного вещества (45 мин). Полученный раствор выливают в 300 см³ воды, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси 10 см³ этанола и 50 см³ 1,4-диоксана. Выход соединения 1а 1,94 г (70%).

Т_разл>310°С с разложением.

Найдено для C₁₈H₁₅NO₂, %: С 77,80; Н 5,52; N 5,13. Вычислено: С 77,96; Н 5,45; N 5,05.

ПМР спектр (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,98 (с, 3Н, СН₃); 2,46 (с, 3Н, СН₃); 2,92 (д, J=4,1 Hz, 2Н, СН₂); 5,36 (т, J=6,7 Hz, 1Н,=СН); 6,45 (с, 1Н, H_Fur); 7,45-7,54 (м, 1Н, H_Ar); 7,72-7,81 (м, 1Н, Н_Ar); 8,23-8,29 (м, 1Н, H_Ar); 8,34-8,40 (M, 1H, H_Ar); 11,61 (c, 1H, NH).

Пример 2.

3,5-дигидро-1,11-диметилфуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохинолин-5-он (1а).

Смесь 2,78 г (0,01 моль) 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро [2',3':3,4]циклогепта[с]изохромен-5-она и 30 см³ формамида кипятят с обратным холодильником до исчезновения исходного вещества (40 мин). Полученный раствор выливают в 300 см³ воды. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси 10 см³ этанола и 50 см³ 1,4-диоксана. Выход соединения 1а 2,08 г (75%).

Т_разл>310°С с разложением.

Найдено для C₁₈H₁₅NO₂, %: С 77,80; Н 5,52; N 5,13. Вычислено: С 77,96; Н 5,45; N 5,05.

ПМР спектр (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,98 (с, 3Н, СН₃); 2,46 (с, 3Н, СН₃); 2,92 (д, J=4,1 Hz, 2Н, СН₂); 5,36 (т, J=6,7 Hz, 1Н,=СН); 6,45 (с, 1Н, H_Fur); 7,45-7,54 (м, 1Н, Н_Ar); 7,72-7,81 (м, 1Н, H_Ar); 8,23-8,29 (м, 1Н, Н_Ar); 8,34-8,40 (M, 1H, H_Ar); 11,61 (c, 1H, NH).

Пример 3.

3,5-дигидро-1,11-диметилфуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохинолин-5-она (1а).

Смесь 2,78 г (0,01 моль) 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро [2',3':3,4]циклогепта[с]изохромен-5-она и 35 см³ формамида кипятят с обратным холодильником до исчезновения исходного вещества (35 мин). Полученный раствор выливают в 300 см³ воды. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси 10 см³ этанола и 50 см³ 1,4-диоксана. Выход соединения 1а 2,13 г (77%).

Т_разл>310°С с разложением.

Найдено для C₁₈H₁₅NO₂, %: С 77,80; Н 5,52; N 5,13. Вычислено: С 77,96; Н 5,45; N 5,05.

ПМР спектр (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,98 (с, 3Н, СН₃); 2,46 (с, 3Н, СН₃); 2,92 (д, J=4,1 Hz, 2Н, СН₂); 5,36 (т, J=6,7 Hz, 1Н,=СН); 6,45 (с, 1Н, H_Fur); 7,45-7,54 (м, 1Н, Н_Ar); 7,72-7,81 (м, 1Н, Н_Ar); 8,23-8,29 (м, 1Н, Н_Ar); 8,34-8,40 (м, 1H, H_Ar); 11,61 (c, 1H, NH).

Пример 4.

3,5-дигидро-1,11-диметилфуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохинолин-5-он (la).

Смесь 2,78 г (0,01 моль) 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро [2',3':3,4]циклогепта[с]изохромен-5-она и 40 см³ формамида кипятят с обратным холодильником до исчезновения исходного вещества (30 мин). Полученный раствор выливают в 300 см³ воды. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси 10 см³ этанола и 50 см³ 1,4-диоксана. Выход соединения 1а 2,22 г (80%).

Т_разл>310°С с разложением.

Найдено для C₁₈H₁₅NO₂, %: С 77,80; Н 5,52; N 5,13. Вычислено: С 77,96; Н 5,45; N 5,05.

ПМР спектр (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,98 (с, 3Н, СН₃); 2,46 (с, 3Н, СН₃); 2,92 (д, J=4,l Hz, 2Н, СН₂); 5,36 (т, J=6,7 Hz, 1Н,=СН); 6,45 (с, 1Н, Н_Fur); 7,45-7,54 (м, 1Н, Н_Ar); 7,72-7,81 (м, 1Н, Н_Ar); 8,23-8,29 (м, 1Н, Н_Ar); 8,34-8,40 (м, 1Н, H_Ar); 11,61 (с, 1H, NH).

Пример 5.

3,5-дигидро-1,11-диметилфуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохинолин-5-он (1а).

Смесь 2,78 г (0,01 моль) 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро [2',3':3,4]циклогепта[с]изохромен-5-она и 45 см³ формамида кипятят с обратным холодильником до исчезновения исходного вещества (25 мин). Полученный раствор выливают в 300 см³ воды. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси 10 см³ этанола и 50 см³ 1,4-диоксана. Выход соединения 1а 2,36 г (85%).

Т_разл>310°С с разложением.

Найдено для C₁₈H₁₅NO₂, %: С 77,80; Н 5,52; N 5,13. Вычислено: С 77,96; Н 5,45; N 5,05.

ПМР спектр (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,98 (с, 3Н, СН₃); 2,46 (с, 3Н, СН₃); 2,92 (д, J=4,1 Hz, 2H, CH₂); 5,36 (т, J=6,7 Hz, 1H,=CH); 6,45 (с, 1Н, H_Fur); 7,45-7,54 (м, 1H, Н_Ar); 7,72-7,81 (м, 1H, H_Ar); 8,23-8,29 (м, 1H, Н_Ar); 8,34-8,40 (м, 1H, H_Ar); 11,61 (c, 1H, NH).

Пример 6.

3,5-дигидро-1,11-диметилфуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохинолин-5-она (1a).

Смесь 2,78 г (0,01 моль) 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро [2',3':3,4]циклогепта[с]изохромен-5-она и 50 см³ формамида кипятят с обратным холодильником до исчезновения исходного вещества (25 мин). Полученный раствор выливают в 300 см³ воды. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси 10 см этанола и 50 см 1,4-диоксана. Выход соединения 1а 2,36 г (85%).

Т_разл>310°С с разложением.

Найдено для C₁₈H₁₅NO₂, %: С 77,80; Н 5,52; N 5,13. Вычислено: С 77,96; Н 5,45; N 5,05.

ПМР спектр (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,98 (с, 3Н, СН₃); 2,46 (с, 3Н, СН₃); 2,92 (д, J=4,l Hz, 2H, СН₂); 5,36 (т, J=6,7 Hz, 1H,=СН); 6,45 (с, 1H, H_Fur); 7,45-7,54 (м, 1H, Н_Ar); 7,72-7,81 (м, 1H, Н_Ar); 8,23-8,29 (м, 1H, Н_Ar); 8,34-8,40 (м, 1H, H_Ar); 11,61 (c, 1H, NH).

В таблице 1 приведены данные о влиянии количества формамида на продолжительность реакции, выход продукта (1а) (примеры 1-6).

Таблица 1
№	Количество исходного изохромона, моль	Объем формамида, мл	Продолжительность полного превращения исходного вещества, мин	Выход, %
1	0,01	20	45	70
2	0,01	30	40	75
3	0,01	35	35	77
4	0,01	40	30	80
5	0,01	45	25	85
6	0,01	50	25	85

Таблица 1 показывает, что увеличение количества формамида до 45 мл на 0,01 моль исходного вещества уменьшает продолжительность реакции и увеличивает выход продукта, так как скорость реакции лимитируется растворимостью исходного изохромона в формамиде. Дальнейшее увеличение количества формамида не влияет на выход и продолжительность. Таким образом, оптимальное соотношение исходного вещества и реагента в реакции получения 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро [2',3':3,4]циклогепта[с]-изохинолин-5-она (1a) - 0,01 моль изохромона на 45 мл формамида. Продолжительность реакции составляет 25 мин.

Заявляемым способом получен ряд 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро [2',3':3,4]циклогепта[с]изохинолин-5-онов 1б-е, выходы, температуры плавления и спектральные характеристики которых приведены в таблице 2.

Таблица 2Выходы и физико-химические характеристики 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро [2',3':3,4]циклогепта[с]изохинолин-5-онов 1б-е
№	Замести-тели	Продолжительнось, мин	Выход, %	tпл, °С (разл)		ПМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d6), δ (м.д.), КССВ (J, Гц)
R	R	C	Н	N	Hal
1б	Cl	Н	50	83,3	310					1,98 (с, 3Н, СН3); 2,45 (с, 3Н, СН3); 2,91 (д, J=4,2 Hz, 2Н, CH2); 5,35 (т, J=4,2 Hz, 1H,=CH); 6,47 (с, 1H, HFur); 7,77 (д.д, J=1,5, 5,9 Hz, 1H, НAr); 8,18 (д, J=1,5 Hz, 1H, НAr); 8,38 (д, J=5,9 Hz, 1H, НAr); 11,82 (c, 1H, NH)
1в	Br	Н	45	85,6	310					1,98(с, 3Н, СН3); 2,45 (с, 3Н, CH3); 2,91 (д, J=4,2 Hz, 2Н, CH2); 5,35 (т, J=4,2 Hz, 1H,=СН); 6,47 (с, 1H, НFur); 7.77 (д.д, J=1,5, 5,9 Hz, 1H, НAr); 8,18 (д, J=1,5 Hz, 1H, НAr); 8,38 (д, J=5,9 Hz, 1H, НAr); 11,82 (c, 1H, NH)
1г	I	Н	40	87,4	310					1,96 (с, 3Н, СН3); 2,45 (с, 3Н, СН3); 2,90 (д, J=4,2 Hz, 2H, СН2); 5,35 (т, J=4,2 Hz, 1H,=CH); 6,45(c, 1H, HFur); 8,02 (д.д, J=1,8, 8,7 Hz, 1H, НAr); 8,15 (д, J=1,8 Hz, 1H, НAr); 8,53 (д, J=8,7 Hz, 1H, НAr); 11,74 (с, 1Н, NH)
1д	ОСН3	Н	90	81,3	310				-	1,97 (c, 3H, СН3); 2,49 (с, 3Н, СН3); 2,90 (д, J=6,6 Hz, 2Н, СН2); 3,87 (с, 3Н, ОСН3); 5,35 (т, J=6,6 Hz, 1H,=CH); 6,44 (с, 1H НFur); 7,37 (д.д, J=2,9, 9,1 Hz, 1H, НAr); 7,69 (д, J=2,9 Hz, 1Н, HAr); 8,32 (д, J=9,1 Hz, 1Н, НAr); 11,55 (с, 1H, NH)
1е	ОСН3	ОСН3	120	80,5	310				-	1,98(с, 3Н, СН3); 2,45 (с, 3Н, СН3); 2,89 (д, J=4,1 Hz, 2H, CH2); 3,87 (с, 3Н, ОСН3); 3,91 (с, 3Н, ОСН3); 5,34 (д, J=6,7 Hz, 1Н,=CH); 6,45 (с, 1H, HFur); 7,64 (с, 1H, HAr); 7,87(с, 1H, HAr); 11,49 (с, 1H, NH)

Способ получения производных 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохинолин-5-она общей формулы 1а-е

1a R=H, R'=H;

1б R=Cl, R'=Н;

1в R=Br, R'=H;

1 г R=I, R'=H;

1д R=OCH₃, R'=H;

1e R=ОСН₃, R'=ОСН₃

включающий кипячение производных 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро[2',3':3,4]циклогепта[с]-изохромен-5-она в формамиде в соотношении 0,01 моль исходного вещества на 45 мл формамида в течение 25-120 мин.