Ингибиторы дипептидилпептидазы iv

Ингибиторы дипептидилпептидазы iv

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к серии новых соединений, которые являются ингибиторами фермента дипептидилпептидазы IV, к фармацевтическим композициям, включающим указанные ингибиторы, и к применению таких композиций при лечении заболеваний человека.

Предпосылки создания изобретения

Фермент дипептидилпептидаза IV, сокращенно называемый в настоящем описании как DP-IV (а также DAP-IV или DPP-IV), известный также по номенклатуре ферментов как ЕС.3.4.14.5, представляет собой сериновую протеазу, которая отщепляет N-концевой дипептид от пептидов, которые начинают последовательность Н-Хаа-Pro (где Хаа обозначает любую аминокислоту, хотя предпочтительно липофильную, и Pro обозначает пролин). Он также использует в качестве субстратов пептиды, которые начинаются с последовательности H-Xaa-Ala (где Ala обозначает аланин). DP-IV был вначале идентифицирован как связанный с мембраной фермент. Позже была идентифицирована растворимая форма.

Вначале интерес исследователей к DP-IV был связан с выяснением его роли в активации Т лимфоцитов. DP-IV идентичен Т клеточному белку CD26. Было высказано предположение о том, что ингибиторы DP-IV способны к модуляции Т-клеточной иммунной реакции и таким образом на их основе можно разработать новые иммуномодуляторы. Предполагалось также, что CD26 является необходимым дополнительным рецептором для ВИЧ и в этой связи, ингибиторы DP-IV могут быть полезными при лечении СПИДа.

Также акцент был сделан на изучении роли DP-IV за пределами иммунной системы. Известно, что DP-IV играет ключевую роль в деградации ряда пептидных гормонов, включая рилизинг-фактор ростового гормона (РФРГ) (GHRH) и глюкагон-подобный пептид-1 и пептид-2 (GLP-1 и GLP-2). Поскольку известно, что GLP-1 оказывает потенциирующий эффект на действие инсулина в регулировании уровня глюкозы в крови после приема пищи, ясно, что ингибиторы DP-IV могут также с успехом применяться при лечении диабета типа II и нарушенной толерантности к глюкозе. В настоящее время по меньшей мере два ингибитора DP-IV проходят клинические испытания с целью изучения указанной возможности.

Несколькими группами исследователей были раскрыты ингибиторы DP-IV. При этом, в то время, как некоторые из них были обнаружены в результате проведения случайных скрининг-программ, большая часть работ в данной области была направлена на исследование субстратных аналогов. Ингибиторы DP-IV, которые являются субстратными аналогами, раскрыты, например, в документах US 5462928, US 5543396, WO 95/15309 (эквивалентен US 5939560 и ЕР 0731789), WO 98/19998 (эквивалентен US 6011155), WO 99/46272 и WO 99/61431. Наиболее мощные ингибиторы относятся к аминоацилпирролидинбороновым кислотам, но они нестабильны и склонны к циклизации, тогда как более стабильные пирролидиновые и тиазолидиновые производные отличаются меньшей аффинностью к ферменту и, следовательно, при их клиническом использовании будет требоваться введение больших доз. Похоже, что пирролидиннитрилы представляют хороший компромисс, поскольку они обладают и высокой аффинностью к ферменту, и умеренно продолжительным полупериодом существования в растворе в виде свободного основания. Однако, при этом остается потребность в хороших ингибиторах DP-IV с улучшенными свойствами.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к серии ингибиторов DP-IV с улучшенной аффинностью к ферменту. Соединения могут применяться при лечении множества заболеваний человека, включая нарушенную толерантность к глюкозе и диабет типа II. Соответственно, изобретение также относится к использованию указанных соединений при получении фармацевтических композиций, к самим композициям и к применению таких композиций при лечении людей. Соединения согласно настоящему изобретению описываются общей формулой 1.

В общей формуле 1 X¹ выбирают из -S-, -О-, -SO-, -SO₂- и -СН₂-; X² выбирают из -О, -S-, -NH- и -СН₂-; X³ обозначает или -NR⁵-, или >С=O или >C=S группу; R¹ обозначает либо Н, либо -CN; R² и R³ выбирают независимо из Н и низшего алкила, или вместе они могут представлять -(CH₂)_p-; R⁴ обозначает R^4A, когда X³ обозначает -NR⁵-, и R^4B, когда X³ обозначает >С=O или >C=S; R^4A выбирают из R⁶R⁷NC(=O), R⁶R⁷NC(=S), R⁸(CH₂)_qC(=O), R⁸(CH₂)_qC(=S), R⁸(CH₂)_qSO₂, R⁸(СН₂)_qOC(=S) и R⁸(CH₂)_qOC(=O); R^4B обозначает R⁶R⁷N; R⁵ обозначает Н или низший алкил; R⁶ и R⁷ обозначают, каждый, независимо R⁸(CH₂)_q или вместе они образуют -(СН₂)₂-Z-(CH₂)₂-; R⁸ выбирают из Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного ароила, необязательно замещенного арилсульфонила и необязательно замещенного гетероарила; Z выбирают из ковалентной связи, -(СН₂)_r-, -О-, -SO_t- и -N((CH₂)_qR⁸)-; n обозначает 0-4; р обозначает 2-5; q обозначает 0-3; r обозначает 1 или 2; и t обозначает 0-2.

Подробное описание изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к серии новых соединений, которые являются ингибиторами фермента DP-IV и которые полезны при лечении некоторых заболеваний человека. Соединения описываются общей формулой 1:

В общей формуле 1 Х¹ обозначает двухвалентную группу, выбранную из атома серы (-S-), атома кислорода (-O-), сульфинильной группы (-SO-), сульфонильной группы (-SO₂-) и метиленовой группы (-CH₂-). X² обозначает двухвалентную группу, выбранную из атома кислорода (-O-), атома серы (-S-) и метиленовой группы (-СН₂-). X³ обозначает либо замещенную иминогруппу (-NR⁵-), либо карбонильную (>С=O) или тиокарбонильную группу (>С=S).

R¹ обозначает либо атом водорода (Н), либо нитрильную группу (-CN).

R² и R³ могут независимо друг от друга представлять атом водорода (Н) или низшую алкильную группу, или вместе они могут составлять цепь от двух до пяти метиленовых звеньев -(СН₂)_p-, где р принимает значения в диапазоне от 2 до 5, образуя вместе с атомом углерода, к которому они присоединяются, трех-, четырех-, пяти- или шестичленное кольцо. Параметр m может иметь значение 1, 2 или 3. В том случае, когда m больше 1, то каждое из звеньев CR²R³ может быть одинаковым или они могут различаться. Так, например, в том случае, когда m равно 2, то (CR²R³)₂ может представлять СН₂СН₂, CH₂C(Me)₂, С(Ме)₂СН₂ и др.

Природа R⁴ зависит от значения параметра X³, при этом две группы соединяются амидной (CO-N), тиоамидной (CS-N) или сульфонамидной (SO₂-N) связью. Так, в том случае, когда X³ обозначает замещенную иминогруппу (-NR⁵-), R⁴ обозначает R^4A, где R^4A выбирают из карбамоильных групп (R⁶R⁷NC(=O)), тиокарбамоильных групп (R⁶R⁷NC(=S)), необязательно модифицированных ацильных групп (R⁸(СН₂)_qC(=O)), необязательно модифицированных тиоацильных групп (R⁸(СН₂)_qC(=S)), сульфонильных групп (R⁸(CH₂)_qSO₂), необязательно модифицированных (алкил или арилокси)карбонильных групп (R⁸(CH₂)_qOC(=O)) и необязательно модифицированных (алкил или арилокси)тиокарбонильных групп (R⁸(CH₂)_qOC(=S)). В контексте настоящего описания термин "необязательно модифицированный" используется для указания того, что некоторые варианты R⁸ выходят за рамки определения терминов "алкил", "ацил" и "арил". Область определения R^4A задается областью определения R⁸. Альтернативно, в том случае, когда X³ обозначает карбонильную (>С=О) или тиокарбонильную (>С=S) группу, то R⁴ представляет собой R^4B, где R^4B обозначает замещенную аминогруппу (R⁶R⁷N).

R⁵ обозначает атом водорода (Н) или низшую алкильную группу. Предпочтительно R⁵ обозначает Н.

R⁶ и R⁷ могут, каждый, независимо друг от друга, представлять собой R⁸(CH₂)_q. Альтернативно, они могут вместе образовывать группу - (CH₂)₂-Z¹-(CH₂)₂- или -CHR⁹-Z¹-CH₂-CR¹⁰-. В данном случае Z¹ обозначает ковалентную связь, метиленовую или этилиденовую группу (-(СН₂)_r-, где r имеет значение 1 или 2), атом кислорода (-O-), атом серы или оксиленный атом серы (-SO_t-, где t имеет значение нуль, 1 или 2) или замещенную иминогруппу (-N((CH₂)_qR⁸)-), так что группа NR⁶R⁷ представляет собой пирролидиновое, пиперидиновое, пергидроазепиновое, морфолиновое, не обязательно окисленное тиоморфолиновое или замещенное пиперазиновое кольцо. Z² обозначает орто-фениленовую группу (-С₆Н₄-), так что группа NR⁶R⁷ представляет собой тетрагидроизохинолин.

R⁸ выбирают из атома водорода (Н), низшей алкильной группы, низшей циклоалкильной группы, конденсированной с бензольным кольцом (такой как инданильная группа), ацильной (низший алкил-СО) группы, ди(низший алкил)аминогруппы, ди(низший алкил)карбамоильной группы, N-(низший алкил)пиперидинильной группы, необязательно замещенной α-алкилбензильной группы, необязательно замещенной фенильной, нафтильной или гетероарильной группы и необязательно замещенной ароильной (арил-СО) или арилсульфонильной (арил-SO₂) группы. В приведенном выше тексте подходящие необязательные заместители включают низший алкил, арил, которые могут быть далее замещены одной или более метильными или трифтометильными группами, гидрокси, низший алкилокси, низшую алкилсульфонильную, ацильную, перфторацильную, амино, низшую алкиламино, ди(низший алкил)амино, аминоалкиленовую, фтор-, хлор-, бром-, трифторметильную, нитро, циано, карбамоильную, карбокси и низшую алкилоксикарбонильную группы. Вдобавок два соседних заместителя могут соединяться с образованием кольца, конденсированного с родоначальным арильным или гетероарильным кольцом.

R⁹ и R¹⁰ независимо выбирают из водорода, карбамоильной, гидроксиметильной и цианометильной групп.

Параметр n обозначает целое число и выбирается из диапазона значений от нуля до 4, и q выбирают из диапазона значений от нуля до 3.

Некоторые соединения намеренно исключаются из области настоящего изобретения. Так, в том случае, когда X² обозначает метилен, X³ обозначает NH и R⁴ обозначает R⁸(CH₂)_qO(CO), при значении q=1, R⁸ не может представлять собой незамещенный фенил или фенил, замещенный нитрогруппой. В целом, предпочтительно, что, когда X² обозначает метилен, X³ обозначает NH и R⁴ обозначает R⁸(СН₂)_qО(СО) при значении q=1 и R⁸ обозначает замещенную фенильную группу, заместитель или заместители должны выбираться из хлор-, метокси и трифтометильной групп.

В контексте настоящего описания термин "низший алкил", сам по себе или в таких сочетаниях, как низший алкилокси, включает линейные, разветвленные и циклические насыщенные углеводородные группы с числом атомов углерода от одного до шести. Примеры низших алкильных групп включают, не ограничиваясь приведенным списком, метил, этил, изопропил, трет-бутил, неопентил, циклогексил, циклопентилметил, 2-(циклопропил)этил, 3,3-диметилциклобутил и бицикло[3.1.0]гексил.

Термин "гетероарил" включает моноциклические пяти- и шестичленные кольцевые ароматические группы с одним или двумя гетероатомами, которые выбирают из азота, кислорода и серы. Так, гетероарильные группы включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролил, тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил и изоксазолил. Гетероарил также включает производные указанных колец, конденсированные с бензолом, такие как хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, фталазинил, циннолинил, индолил, изоиндолил, бензотиазолил и др., а также бициклические группы, образованные конденсацией двух таких моноциклических гетероароматических групп.

Термин "арил" включает фенил, нафтил и гетероарил.

Соединения общей формулы 1 содержат по меньшей мере один стереогенный центр, так что они могут проявлять оптическую изомерию. Все такие изомеры, включая энантиомеры, диастереомеры и эпимеры, входят в область настоящего изобретения. Кроме того, изобретение включает такие соединения, как отдельные изомеры и их смеси, включая рацематы. Некоторые соединения общей формулы 1, в том числе содержащие гетероарильную группу с гидрокси или амино заместителем, могут существовать в виде таутомеров. Указанные таутомеры, либо отдельно, либо в виде смесей, также входят в область настоящего изобретения.

Соединения общей формулы 1 содержат по меньшей мере одну основную функциональную группу. В этой связи, они могут образовывать аддитивные соли кислот. Те аддитивные соли кислот, которые образуются с фармацевтически приемлемыми кислотами, входят в область настоящего изобретения. Примеры приемлемых кислот включают уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, бензойную кислоту, памоевую кислоту, метансульфоновую кислоту, хлористоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и др.

Некоторые соединения общей формулы 1 содержат кислотную группу и способны, в этой связи, образовывать соли с основаниями. Примеры таких солей включают соли натрия, калия и кальция, которые образуются при реакции кислоты с соответствующим гидроксидом, оксидом, карбонатом или бикарбонатом металла. Аналогично, тетраалкиламмониевые соли могут быть образованы при реакции кислоты с гидроксидом тетраалкиламмония. Первичные, вторичные и третичные амины, такие как триэтиламин, могут образовывать аддитивные соли с кислотой. Особый случай представляет образование внутренней аддитивной соли в результате реакции между кислотной группой и группой первичного амина в пределах одной и той же молекулы, которую называют также цвиттерионом. Все такие соли, в случае их фармацевтической приемлемости, включаются в область настоящего изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает нитрильную группу. В случае настоящего варианта, предпочтительно, чтобы стереохимия нитрильной группы соответствовала таковой, показанной для общей формулы 2:

В соответствии со стандартной терминологией, имеет место S конфигурация, когда X¹ обозначает метилен, и R конфигурация, когда X¹ обозначает серу, кислород, сульфинил или сульфонил.

В другом предпочтительном варианте стереохимия в центре, соседствующем с первичным амином, соответствует представленной общей формулой 3. Так, имеет место S конфигурация, когда X² обозначает атом кислорода или метиленовую или иминогруппу, и R конфигурация, когда X² обозначает атом серы.

В рамках указанного варианта осуществления изобретения, R¹ должен, более предпочтительно, представлять нитрильную группу и еще более предпочтительно, он должен иметь абсолютную конфигурацию, изображенную общей формулой 4.

В рамках другого предпочтительного варианта осуществления изобретения, m равно 1. Более предпочтительно, m равно 1 и R² и R³ обозначают независимо атомы водорода или метильные группы. В том случае, когда X² обозначает метиленовую группу, более предпочтительно, чтобы R² и R³ оба были водородами. В том случае, когда X² обозначает атом кислорода, более предпочтительно, чтобы один из R² и R³ был водородом, а другой - метильной группой. В том случае, когда X² обозначает атом серы, более предпочтительно, чтобы R² и R³ оба были метальными групппами.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения X¹ обозначает либо S, либо метилен. Более предпочтительно, X¹ обозначает S и R¹ обозначает Н, или X¹ обозначает метилен и R¹ обозначает CN.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения X³ обозначает NH. Более предпочтительно, X³ обозначает NH, m равно 1, R² и R³, оба обозначают Н, X² обозначает метилен и n имеет значение 1 или 2.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁴ обозначает R⁸NHCO или R⁸CO и R⁸ обозначает необязательно замещенную гетероарильную группу. Более предпочтительно, R⁸ обозначает незамещенную гетероарильную группу или гетероарильную группу, замещенную одной или двумя группами, выбранными из низшего алкила, низшего алкилокси, фтора, хлора и трифторметильных групп.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения X³ обозначает СО и R⁴ обозначает R⁸NH. Более предпочтительно, R⁸ обозначает необязательно замещенную гетероарильную группу. Еще более предпочтительно, R⁸ обозначает незамещенную гетероарильную группу или гетероарильную группу, замещенную одной или двумя группами, выбранными из низшего алкила, низшего алкилокси, фтора, хлора и трифторметильных групп.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения X³ обозначает NH и R⁴ выбирают из R⁶R⁷N(CO), R⁸(CH₂)_qCO и R⁸(CH₂)_qSO₂.

Особенно предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению включают:

(2S)-1-[N^ω-(пиразинил-2-карбонил)-L-орнитинил]пирролидин-2-карбонитрил,

(2S)-1-[N^ω-(пиразинил-2-карбонил)-L-лизинил]пирролидин-2-карбонитрил,

(2S)-1-[(2',3)-2'-амино-4'-(пиразинил-2''-карбониламино)бутаноил]пирролидин-2-карбонитрил,

(4R)-3-[N^ω-(пиразинил-2-карбонил)-L-лизинил]тиазолидин-4-карбонитрил,

(2S)-1-[N^ω-(пиридил-3-метил)-L-глютаминил]пирролидин-2-карбонитрил,

1-[N^ω-(пиразинил-2-карбонил)-L-орнитинил]пирролидин,

(2S)-1-[S-(ацетиламинометил)-L-цистеинил]пирролидин-2-карбонитрил,

3-[N^ω-(2-хлорпиридил-3-карбонил)-L-орнитинил]тиазолидин,

1-[N^ω-(2-хлорпиридил-3-карбонил)-L-орнитинил]пирролидин и

(2S)-1-[N^ω-(2-хлорпиридил-3-карбонил)-L-орнитинил]пирролидин-2-карбонитрил,

3-[N^ω-(пиразинил-2-карбонил)-L-орнитинил]тиазолидин,

3-[N^ω-(2-хиноксалоил)-L-лизинил]тиазолидин,

3-[N^ω-(2-хиноксалоил)-L-орнитинил]тиаэолидин,

(2S)-1-[N^ω-(2-хиноксалоил)-L-орнитинил]пирролидин-2-карбонитрил,

3-[N^ω-(6-метилпиразинил-2-карбонил)-L-орнитинил]тиазолидин,

3-[N^ω-(изохинолин-3-карбонил)-L-орнитинил]тиазолидин,

3-[N^ω-(6-трифторметилникотиноил)-L-орнитинил]тиазолидин,

(2S)-1-[(2'R)-3'-(ацетиламинометилтио)-2'-амино-3'-метилбутаноил]-пирролидин-2-карбонитрил,

(2S)-1-[S-(3-пиколилкарбамоилметил)-L-цистеинил]пирролидин-2-карбонитрил,

3-[N^ω-(3-пиридилоксикарбонил)-L-орнитинил]тиазолидин,

3-[О-(3-хлорбензилкарбамоил)серинил]тиазолидин и

3-[(2'S)-2'-амино-5'-оксо-5'-(1'',2'',3'',4''-тетрагидроизохинолин-2''-ил)пентаноил]тиазолидин.

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для применения при лечении людей. Композиция отличается тем, что содержит, в качестве активного агента, по меньшей мере одно соединение из числа описанных в настоящем изобретении. Такая композиция полезна при лечении заболеваний человека. Композиция в основном включает одно или более дополнительных компонентов, выбранных из фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически активных агентов, отличных от таковых согласно настоящему изобретению.

Композиция может иметь вид твердой или жидкой формы, в зависимости от планируемого способа введения. Примеры твердых композиций включают пилюли, таблетки, капсулы и порошки для перорального введения, суппозитории для ректального или вагинального введения, порошки для назального или внутрилегочного введения и пластыри для чрескожного или чресслизистого (такого как трансбуккальное) введения. Примеры жидких композиций включают растворы и суспензии для внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции, а также для перорального, назального или внутрилегочного введения. Особенно предпочтительной формой композиции является таблетка для перорального введения. Другой предпочтительной формой, особенно в неотложных случаях и в при ведении больных в реанимации, является стерильный раствор для внутривенной инъекции.

Композиция включает по меньшей мере одно соединение согласно приведенному выше описанию. Композиция может содержать более чем одно такое соединение, но в основном предпочтительно, чтобы она включала только одно. Количество соединения, используемого в композиции, должно быть таким, чтобы общая дневная доза активного агента могла вводиться в виде одной - четырех удобных стандартных доз. Так, например, композиция может представлять собой таблетку, содержащую соединение, в количестве, равном общей необходимой дневной дозе, причем указанная таблетка может приниматься один раз в день. Альтернативно, таблетка может содержать половину (или одну треть или одну четверть) дневной дозы и принимается дважды (или три или четыре раза) в день. Такая таблетка может также иметь насечку для облегчения деления дозы, так чтобы, например, таблетка, содержащая полную дневную дозу, могла быть разломана на две половинки и введена в виде двух порций. Предпочтительно, таблетка или другая стандартная дозированная форма содержит от 0,1 мг до 1 г активного соединения. Более предпочтительно, она содержит от 1 мг до 250 мг.

Композиция в основном включает один или более наполнителей, выбранных из известных как фармацевтически приемлемые. Подходящие наполнители включают, не ограничиваясь приведенным списком, объемные наполнители, связующие вещества, разбавители, растворители, консерванты и вкусовые вещества. В контексте настоящего изобретения в качестве подходящих наполнителей также рассматриваются агенты, которые модифицируют показатели высвобождения композиции, такие как полимеры, которые селективно растворяются в кишечнике ("энтеросолюбильные покрытия").

Композиция может включать, в дополнение к соединению согласно настоящему изобретению, второй фармацевтически приемлемый активный агент. Так, например, композиция может включать противодиабетическое средство, рост-стимулирующее средство, противовоспалительное средство или противовирусное средство. Однако, в основном предпочтительно, чтобы композиция содержала только один активный агент.

В третьем аспекте изобретение относится к применению описанных выше соединений и композиций при лечении заболеваний человека. Указанный аспект можно также рассматривать как равнозначный способу лечения таких заболеваний. Заболевания, чувствительные к указанному лечению, представляют собой такие заболевания, при которых ингибирование DP-IV или CD26 дает клиническое улучшение, непосредственное или опосредованное. Непосредственные эффекты включают блокирование активации Т лимфоцитов. Опосредованные эффекты включают потенциирование активности пептидного гормона за счет предотвращения распада таких гормонов. Примеры указанных заболеваний включают, не ограничиваясь приведенным списком, аутоиммунные и воспалительные заболевания, такие как воспалительное заболевание кишечника и ревматоидный артрит, дефицит гормона роста, ведущий к низкому росту, синдром поликистоза яичников, нарушенная толерантность к глюкозе и диабет типа 2. Особенно предпочтительным вариантом является применение соединений и композиций при лечении нарушенной толерантности к глюкозе и диабета типа 2, а также в равной мере - способ лечения указанных заболеваний посредством введения эффективного количества соединения или композиции, описанных выше.

Точные детали лечения, включая определение режима дозирования, устанавливается лечащим врачом при учете общего состояние здоровья пациента и тяжести заболевания. При таких заболеваниях, как воспалительное заболевание кишечника, в случае которого имеются острые фазы активной болезни, разделенные латентными периодами, врач может выбрать относительно высокую дозу в острой фазе и более низкую поддерживающую дозу в латентном периоде. При хронических заболеваниях, таких как диабет типа 2 и нарушенная толерантность к глюкозе, может потребоваться поддержание дозы на одном уровне в течение длительного периода времени. В таких случаях может быть типичным режим дозирования, включающий употребление от одной до четырех таблеток в день, каждая из которых содержит от 0,1 мг до 1 г (и предпочтительно от 1 мг до 250 мг) активного соединения.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью известных в данной области химии методов. Выбираемый способ зависит от конкретной природы заместителей, имеющихся в целевой молекуле. В приведенном ниже описании обозначен путь синтеза для соединений, в которых m равно 1. Соединения, в которых m=2 или 3, могут быть в основном получены с помощью аналогичных методов.

Исходное вещество обычно представляет собой производное α,ω-диаминокислоты 5 или производное аминодикарбоновой кислоты 6.

PG¹ и PG² представляют собой "ортогональные" защитные группы - группы, которые маскируют реакционную способность аминогрупп и каждая из которых может быть селективно удалена в присутствии другой. Подходящие группы хорошо известны из литературы. PG³ и PG⁴ представляют собой защитные группы для карбоновых кислот. Их выбирают таким образом, чтобы они были ортогональны друг другу и защитным группам для аминогрупп. Подходящие возможности для PG³ и PG⁴ также хорошо известны из литературы. Производные диаминокислот общей формулы 5 и производные аминодикарбоновых кислот общей формулы 6 представляют собой либо выпускаемые продукты, либо они могут быть получены с использованием методов, описанных в литературе. На практике, в зависимости от выбранной стратегии, исходное вещество содержит только две из трех присутствующих защитных групп. Либо будет отсутствовать PG³, давая возможность введения пирролидинового (или тиазолидинового или оксазолидинового) остатка, или будет отсутствовать PG¹ или PG⁴, позволяя наращивать боковую цепь.

Схема А иллюстрирует введение пирролидиновой (или тиазолидиновой или оксазолидиновой) группы в качестве первой стадии в способе получения соединений согласно настоящему изобретению.

Схема А

Соединения 5^A и 6^A соответствуют 5 и 6, когда PG³ означает атом водорода (т.е. без защитной группы). Свободная карбоновая кислота может быть подвергнута реакции с пирролидиновым производным 7 с образованием амида 8 или 9. Реакционные условия для достижения указанного превращения хорошо описаны в литературе. Подходящие реагенты включают карбодиимиды, фосфорные реагенты и алкилхлорформиаты, и реакция обычно катализируется третичным амином, таким как триэтиламин или диметиламинопиридин.

Реакция, изображенная на схеме А, доступна для всех комбинаций R¹ и X¹. Однако, в том случае, когда R¹ обозначает нитрильную группу, или когда Х¹ обозначает сульфинильную или сульфонильную группу, может быть удобно модифицировать стратегию так, как показано на схемах В и С.

Схема В

Схема С

На схеме В группу R¹ вводят в виде первичного амида и впоследствии превращают в нитрил при действии дегидратирующего агента, такого как трифторуксусный ангидрид. На схеме С группу X¹ вводят в виде тиоэфира и впоследствии превращают в сульфоксид (а=1) или сульфон (а=2) при действии окислителя, такого как периодат натрия. Модификация стратегии, приведненной на схеме С, невозможна, если X² обозначает атом серы.

Схема D

На схеме D соединение 5^D представляет собой производное диаминокислоты 5, когда ω-защитная группа обозначает атом водорода. Свободная аминогруппа легко взаимодействует с сульфонилхлоридами, ацилхлоридами и тиоцилхлоридами, обычно в присутствии третичного амина, с образованием сульфонамидов 14, амидов 15 и тиоамидов 16, соответственно. Реагенты в основном либо доступны как таковые, либо могут быть получены из соответствующих кислот. Реакция, изображенная на схеме D, применима в основном ко всем вариациям группы R⁸(CH₂)_q, при условии, что для некоторых заместителей в фенильном и гетероарильном кольцах, которые являются вариантами значений R⁸, может потребоваться защита. Такие заместители и их соответствующая защита в основном очевидна для специалистов в данной области химии.

Схема Е

Реагенты: i) COCl₂; ii) CSCl₂; iii) R⁸(CH₂)_qOH; iv) R⁶R⁷NH; v) R⁸(CH₂)_qOCOCl; vi) R⁸(CH₂)qOCSCl; vii) R⁶R⁷NCOCl; viii) R⁶R⁷NCSCl.

Схема Е иллюстрирует преобразование 5^D до карбаматов и мочевин и их тиоаналогов. В том случае, когда R⁵ отличен от атома водорода, соединение 5^D может быть превращено в соответствующий карбамоилхлорид 17 или тиокарбамоилхлорид 18 по реакции с фосгеном или тиофосгеном. Могут также использоваться другие реагенты, в отношении которых известно, что они функционально равноценны указанным токсичным реагентам. В том случае, когда R⁵ обозначает водород, образующийся промежуточный продукт представляет собой изоцианат или изотиоцианат, который, однако, действует эквивалентно соответствующему хлориду. Промежуточные продукты 17 и 18, как правило, в норме не выделяют, а подвергают непосредственной обработке спиртами с образованием карбаматов 19 и тиокарбаматов 20. Обработка тех же указанных промежуточных продуктов аминами ведет к образованию мочевин 21 и тиомочевин 22. Альтернативно, 5^D может быть непосредственно подвергнуто реакции с хлорформиатом или хлортиоформиатом с получением карбамата или тиокарбамата, или, в том случае, когда ни R⁶, ни R⁷ не обозначают водород, с хлорформамидом или хлортиоформамидом с получением мочевины или тиомочевины. В том случае, когда R⁶ или R⁷ обозначают атом водорода, хлорформамид или хлортиоформамид может быть нестабильным, и в таком случае используют изоцианат (например, R⁶-NCO) или изотиоцианат (например, R⁶-NCS). Как отмечалось ранее при обсуждении схемы D, некоторые заместители в числе вариантов R⁸ могут потребовать соответствующей защиты.

Схема F

Схема F иллюстрирует преобразование боковой цепи серии аминодикарбоновой кислоты. Кислота 6^F без ω-защищенной группы может быть в разнообразных условиях подвергнута реакции с амином с образованием амида 23. Конденсация может быть облегчена дегидратирующим реагентом, таким как карбодиимид или фосфорный реагент. Альтернативно, кислота может быть преобразована в более реакционноспособное производное, посредством такой реакции, как обработка оксалилхлоридом или тионилхлоридом, с образованием соответствующего хлорангидрида, который далее будет непосредственно взаимодействовать с амином. Тиоамид 24 может быть получен при обработке амида 23 реагентом Лоуссона (Lawesson's reagent).

После завершения преобразования всех групп удаляют конечную защитную группу, выделяют продукт и очищают его с использованием стандартных процедур.

Описанные основные методы далее иллюстрируются с помощью неограничивающих примеров.

ПРИМЕРЫ

Сокращения

Используют следующие сокращения:
ДМФ	N,N-диметилформамид
ч	час (ы)
вэжх	высокоэффективная жидкостная хроматография
мин	минута(ы)
петр. эфир	фракция петролейного эфира, кипящая при 60-80°С
PyBOP®	(бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат
PyBroP®	бромтрипирролидинофосфония гексафторфосфат
ТФУ	трифторуксусная кислота

ПРИМЕР 1

Трифторацетат (2S)-1-[N^ω-(пиразинил-2-карбонил)-L-орнитинил]пирролидин-2-карбонитрила

A. N-(2-нитробензолсульфенил)-L-пролин

L-пролин (25 г, 217 ммоль) растворяют в 2 М NaOH (110 мл, 220 ммоль) и диоксане (120 мл). В то же самое время, что и 2 М NaOH (110 мл, 220 ммоль) медленно добавляют раствор 2-нитробензолсульфенилхлорида (42 г, 222 ммоль) в диоксане (60 мл). После 2 часов выдерживания при комнатной температуре реакционную смесь вливают в воду (500 мл) и отфильтровывают твердое вещество. Доводят значение рН фильтрата до 3 добавлением 2 М HCl и раствор экстрагируют этилацетатом (3×500 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (4×200 мл).и насыщенным раствором соли (1×200 мл), сушат (Na₂SO₄) и выпаривают в вакууме с получением оранжевого твердого вещества, которое идентифицируют как N-(2-нитробензолсульфенил)-L-пролин (58,1 г, 217 ммоль, 100%).

В. Сукцинимидиловый сложный эфир N-(2-нитробензолсульфенил)-L-пролина

N-(2-нитробензолсульфенил)-L-пролин (57,9 г, 216 ммоль) растворяют в СН₂Cl₂/ДМФ (9:1, 500 мл). Добавляют N-гидроксисукцинимид (37,3 г, 324 ммоль) и водорастворимый карбодиимид (51,8 г, 260 ммоль). После 18 часов выдерживания при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате (1000 мл). Раствор промывают водой (4×200 мл) и насыщенным раствором соли (1×200 мл), сушат (Na₂SO₄) и выпаривают в вакууме с получением желтого твердого вещества, которое идентифицируют как сукцинимидиловый сложный эфир N-(2-нитробензолсульфенил)-L-пролина (78,9 г, 216 ммоль, 100%).

С. N-(2-нитробензолсульфенил)-L-пролинамид

Сукцинимидиловый сложный эфир N-(2-нитробензолсульфенил)-L-пролина (78,5 г, 215 ммоль) растворяют в диоксане (500 мл). Добавляют аммиак (35%, 100 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь вливают в воду (700 мл). Осадок отфильтровывают, промывают водой (200 мл), сушат над P₂O₅ и повторно кристаллизуют из этилацетата/петролейного эфира с получением желтого твердого вещества, которое идентифицируют как N-(2-нитробензолсульфенил)-L-пролинамид (49,6 г, 185 ммоль, 86%).

D. (2S)-N-(2-нитробензолсульфенил)пирролидин-2-карбонитрил

N-(2-нитробензолсульфенил)-L-пролинамид (49 г, 183 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (300 мл). Раствор охлаждают до 0°С, добавляют триэтиламин (36,7 г, 367 ммоль) и затем медленно добавляют трифторуксусный ангидрид (77 г, 367 ммоль). Величину рН доводят до 9, добавляя триэтиламин. Через 30 минут реакционную смесь разбавляют этилацетатом (500 мл), промывают водой (1×200 мл) и насыщенным раствором соли (1×200 мл), сушат (Na₂SO₄) и выпаривают в вакууме с получением оранжевого масла, которое очищают флэш-хроматографией (элюент: 80% петр. эфир, 20% этилацетат) с получением желтого твердого вещества, которое идентифицируют как (2S)-N-(2-нитробензолсульфенил)пирролидин-2-карбонитрил (38,9 г, 150 ммоль, 82%).

Е. Гидрохлорид (2S)-пирролилин-2-карбонитрила

(2S)-N-(2-нитробензолсульфенил)пирролидин-2-карбонитрил (38,5 г, 149 ммоль) растворяют в диэтиловом эфире (200 мл). Медленно добавляют 4 М HCl/диоксан (150 мл, 600 ммоль). После 2 часов выдерживания при комнатной температуре реакционную смесь вливают в диэиловый эфир (1000 мл). Твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (500 мл) и повторно кристаллизуют из метанола/диэтилового эфира с получением белого твердого вещества, которое идентифицируют как гидрохлорид (2S)-пирролидин-2-карбонитрила (18,9 г, 142,5 ммоль, 96%).

F. (2S)-1-[N^α-(трет-бутилоксикарбонил)-N^ω-(пиразинил-2-карбонил)-L-оринитинил]пирролидин-2-карбонитрил

N^α-(трет-бутилоксикарбонил)-N^ω-(пиразинил-2-карбонил)-L-оринитин (2,5 г, 7,4 ммоль) растворяют в СН₂Cl₂ (50 мл). Указанный раствор охлаждают до 0°С, добавляют гидрохлорид (2S)-пирролидин-2-карбонитрила (1,2 г, 9,1 ммоль) и PyBOP® (4,3 г, 8,23 ммоль) и доводят величину рН до 9, добавляя триэтиламин. После 18 часов выдерживания при температуре от 0°С до комнатной температуры растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате (200 мл). Раствор промывают 0,3 М KHSO₄ (2×50 мл), насыщенным раствором NaHCO₃