Замещенные производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов

Замещенные производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к некоторым производным хиназолина для использования при лечении некоторых заболеваний, в частности пролиферативного заболевания, такого как рак, и при изготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения пролиферативного заболевания, к новым хиназолиновым соединениям и к способам их получения, а также к фармацевтическим соединениям, содержащим их в качестве активного ингредиента.

Рак (и другое гиперпролиферативное заболевание) характеризуется неконтролируемой клеточной пролиферацией. Такая потеря нормального регулирования клеточной пролиферации, по-видимому, часто происходит в результате генетического повреждения клеточных путей, регулирующих развитие в течение клеточного цикла.

У эукариот клеточный цикл в значительной степени регулируется упорядоченным каскадом фосфорилирования белков. К настоящему времени было идентифицировано несколько семейств протеинкиназ, которые играют ключевую роль в этом каскаде. Активность многих из этих киназ повышается в человеческих опухолях по сравнению с нормальной тканью. Это может происходить либо за счет повышенных уровней экспрессии данного белка (например, в результате амплификации гена), либо за счет изменений экспрессии коактиваторов, или ингибирующих белков.

Из таких регуляторов клеточного цикла первыми были идентифицированы и наиболее широко изучены циклинзависимые киназы (или CDKs). Активность определенных CDKs в определенные периоды времени важна как для инициирования, так и для согласованного развития в течение клеточного цикла. Например, белок CDK4, по-видимому, регулирует вход в клеточный цикл (G0-G1-S переход) путем фосфорилирования продукта pRb гена ретинобластомы. Это стимулирует выделение фактора транскрипции E2F из pRb, который затем способствует увеличению транскрипции генов, необходимых для проникновения в S фазу. Каталитическую активность CDK4 повышают путем связывания с белком-партнером, циклином D. Одно из первых доказательств непосредственной связи между раком и клеточным циклом было сделано на основании наблюдения, что ген циклина D был расширен и уровни белка циклина D повысились (и, следовательно, увеличилась активность CDK4) во многих опухолях человека (обзоры у Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72). Другие исследования (Loda et al., 1997, Nature Medicine 3(2): 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Cancer 68(5): 605-11; Elledge et al., 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) показали, что отрицательные регуляторы функции CDK в опухолях человека часто снижаются или уничтожаются, вновь приводя к несоответствующей активации этих киназ.

Позднее были идентифицированы протеинкиназы, структурно отличающиеся от семейства CDK, которые играют определяющую роль в регулировании клеточного цикла и которые, по-видимому, важны для онкогенезиса. Они включают в себя недавно идентифицированные человеческие гомологи белков Drosophila aurora и S.cerevisiae Ip11, которые высоко гомологичны на уровне последовательно аминокислот, кодируют серин/треонин протеинкиназы. Известно, что как aurora, так и Ip11 участвуют в регулировании перехода из фазы G2 клеточного цикла путем митоза, функции центросомы, образовании митотического веретена и правильного хромосомного разделения/сегрегации в дочерние клетки. Два человеческих гомолога этих генов, называемых aurora 1 и aurora 2, кодируют регулируемые клеточным циклом протеинкиназы. Они проявляют пик экспрессии и активности киназы на границе G2/M (aurora 2) и при самом митозе (aurora 1). Некоторые наблюдения подразумевают участие в раке белков aurora человека и, в частности, aurora 2. Ген aurora 2 картируется в хромосому 20q13, область, которая часто увеличивается в опухолях человека, включая опухоли как груди, так и ободочной кишки. Aurora 2 может являться главным геном-мишенью данного ампликона, поскольку ДНК aurora 2 увеличивается, а мРНК aurora 2 сверхэкспрессируется более чем в 50% случаях первичного колоректального рака. В таких опухолях уровни белков aurora 2 кажутся сильно повышенными по сравнению с соседней нормальной тканью. Кроме того, трансфекция фибробластов грызунов в aurora 2 человека приводит к трансформации, давая возможность вырастать в мягком агаре и образовывать опухоли у голых мышей (Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065). В другой работе (Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20(2): 189-93) было показано, что искусственная сверхэкспрессия aurora 2 приводит к увеличению числа центросом и повышению анэуплоидия.

Что еще более важно, было также показано, что прекращение экспрессии и функции aurora 2 при антисенсорной олигонуклеотидной обработке клеточных линий опухоли человека (WO 97/22702 и WO 99/37788) приводит к остановке клеточного цикла в фазе G2 клеточного цикла и оказывает антипролиферативный эффект в этих клеточных линиях опухоли. Это означает, что ингибирование данной функции aurora 2 приведет к антипролиферативному эффекту, который может оказаться полезным при лечении человеческих опухолей и других гиперпролиферативных заболеваний.

До настоящего времени для использования для ингибирования различных киназ был предложен ряд производных хиназолина. Примеры таких предложений входят в WO 92/20642 и ЕР-В-584222, которые относятся к бициклическим соединениям, ингибирующим фактор эпидермального роста (EGF) и фактор роста на основе тромбоцитов (PDGF) рецептора тирозин киназы, WO 95/15758, в котором описано использование бициклических систем для селективного ингибирования активности тирозинкиназы CSF-1R, и WO 99/09016, WO 97/03069 и патента США 570158, в которых описано использование некоторых хиназолиновых соединений в качестве ингибиторов тирозинкиназы в другом контексте.

Заявителями найден ряд соединений, ингибирующих влияние киназы aurora 2, и которые, таким образом, могут быть использованы при лечении пролиферативного заболевания, такого как рак, в частности, при таких заболеваниях, как рак кишечника или груди, при которых, как известно, киназа aurora 2 является активной.

В настоящем изобретении представлено использование соединения формулы (I)

или его соли, сложного эфира или амида;

где Х является О, или S, S(O), или S(O)₂, или NR⁶, где R⁶ представляет водород или С_1-6алкил;

R⁵ представляет необязательно замещенное 5-членное гетероароматическое кольцо;

R¹, R², R³, R⁴ независимо выбраны из галогено, циано, нитро, трифторметила, С_1-3алкила, -NR⁷R⁸ (где каждый из R⁷ и R⁸, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет водород или С_1-3алкил), или -Х¹R⁹ (где Х¹ представляет непосредственную связь, -О-, -СН₂-, -ОСО-, карбонил, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁰CO-, -CONR¹¹-, -SO₂NR¹²-, -NR¹³SO₂- или -NR¹⁴- (где каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R⁹ выбирают из одной из следующих групп:

1) водорода или С_1-5алкила, который может быть незамещенным или который может быть замещен одной или более группами, выбранными из гидрокси, фтор или амино,

2) С_1-5алкилХ²COR¹⁵ (где Х² представляет -О- или -NR¹⁶- (в которой R¹⁵ представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R¹⁶ представляет С_1-3алкил, -NR¹⁷R¹⁸ или -OR¹⁹ (где каждый из R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил));

3) С_1-5алкилХ³R²⁰ (где Х³ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -OCO-, -NR²¹CO-, -CONR²²-, -SO₂NR²³-, -NR²⁴SO₂- или -NR²⁵- (где каждый из R²¹, R²², R²³, R²⁴ и R²⁵ независимо представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R²⁰ представляет водород, С_1-3алкил, циклопентил, циклогексил или 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из О, S и N, при этом С_1-3алкильная группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галоген и С_1-4алкокси, при этом циклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галоген, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила и С_1-4алкокси);

4) С_1-5алкилХ⁴С_1-5алкилХ⁵R²⁶ (где каждый из Х⁴ и Х⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR²⁷CO-, -CONR²⁸-, -SO₂NR²⁹-, -NR³⁰SO₂- или -NR³¹- (где каждый из R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ и R³¹ независимо представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R²⁶ представляет водород или С_1-3алкил);

5) R³² (где R³² представляет 5-6-членную насыщенную гетероциклическую группу (связанную через углерод или азот) с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из O, S и N, при этом гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галоген, С_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкила и С_1-4алкилсульфонилС_1-4алкила);

6) С_1-5алкилR³² (где R³² определен выше);

7) С_2-5алкенилR³² (где R³² определен выше);

8) С_2-5алкинилR³² (где R³² определен выше);

9) R³³ (где R³³ представляет пиридоновую группу, фенильную группу или 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, (связанную через углерод или азот) с 1-3 гетероатомами, выбранными из O, N и S, при этом пиридоновая, фенильная или ароматическая гетероциклическая группа может содержать вплоть до 5 заместителей на доступном атоме углерода, выбранных из гидрокси, галоген, амино, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, С_1-4гидроксиалкокси, карбокси, трифторметила, циано, -CONR³⁴R³⁵ и -NR³⁶COR³⁷ (где каждый из R³⁴, R³⁵, R³⁶ и R³⁷, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет водород, С_1-4алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил));

10) С_1-5алкилR³³ (где R³³ определен выше);

11) С_2-5алкенилR³³ (где R³³ определен выше);

12) С_2-5алкинилR³³ (где R³³ определен выше);

13) С_1-5алкилХ⁶R³³ (где Х⁶ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁸CO-, -CONR³⁹-, -SO₂NR⁴⁰-, -NR⁴¹SO₂- или -NR⁴²- (где каждый из R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R³³ определен выше);

14) С_2-5алкенилХ⁷R³³ (где Х⁷ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴³CO-, -CONR⁴⁴-, -SO₂NR⁴⁵-, -NR⁴⁶SO₂- или -NR⁴⁷- (где каждый из R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ и R⁴⁷ независимо представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R³³ определен выше);

15) С_2-5алкинилХ⁸R³³ (где Х⁸ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁴⁸CO-, -CONR⁴⁹-, -SO₂NR⁵⁰-, -NR⁵¹SO₂- или -NR⁵²- (где каждый из R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² независимо представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R³³ определен выше);

16) С_1-3алкилХ⁹С_1-3алкилR³³ (где Х⁹ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁵³CO-, -CONR⁵⁴-, -SO₂NR⁵⁵-, -NR⁵⁶SO₂- или -NR⁵⁷- (где каждый из R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ и R⁵⁷ независимо представляет водород, С_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил), а R³³ определен выше); и

17) С_1-3алкилХ⁹С_1-3алкилR³² (где Х⁹ и R³² определены выше),

при получении лекарственного средства для использования для ингибирования киназы aurora 2. В частности, такие лекарственные средства полезны при лечении пролиферативного заболевания, такого как рак и, в особенности, в таких видах рака, при которых aurora 2 сверхрегулирована, например при раке кишечника или груди.

В данном описании термин "алкил", использованный либо самостоятельно, либо в виде суффикса, включает в себя линейные, разветвленные структуры. Если не указано иначе, эти группы могут содержать до 10, предпочтительно, до 6 и, наиболее предпочтительно, до 4 атомов углерода. Аналогично, термины "алкенил" и "алкинил" относятся к ненасыщенным линейным или разветвленным структурам, содержащим, например, от 2 до 10, предпочтительно, от 2 до 6 атомов углерода. Циклические фрагменты, такие как циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил, имеют похожую природу, но содержат, по меньшей мере, 3 атома углерода. Такие термины, как "алкокси", включают в себя алкильные группы, как это понимается в данной области техники.

Термин "галоген" включает в себя фтор, хлор, бром и йод. Ссылки на арильные группы включают ароматические карбоциклические группы, такие как фенил и нафтил. Термин "гетероциклил" включает в себя ароматические или неароматические кольца, например, содержащие от 4 до 20, предпочтительно от 5 до 8 атомов цикла, из которых, по меньшей мере, один является гетероатомом, таким как кислород, сера или азот. Примеры подобных групп включают в себя фурил, тиенил, пирролил, пирролидинил, имидазолил, триазолил, тиазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил или бензофурил.

"Гетероарил" относится к тем описанным выше группам, которые имеют ароматический характер. Термин "аралкил" относится к арилзамещенным алкильным группам, таким как бензил.

Прочие выражения, использованные в данном описании, включают в себя "углеводород", который относится к любой структуре, содержащей атомы углерода и водорода. Например, они могут представлять собой алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкокси, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил.

Термин "функциональная группа" относится к реакционноспособным заместителям, таким как нитро, циано, галоген, оксо, =CR⁷⁸R⁷⁹, C(O)_xR⁷⁷, OR⁷⁷, S(O)_yR⁷⁷, NR⁷⁸R⁷⁹, C(O)NR⁷⁸R⁷⁹, OC(O)NR⁷⁸R⁷⁹, =NOR⁷⁷, -NR⁷⁷C(O)_xR⁷⁸, -NR⁷⁷C(O)NR⁷⁸R⁷⁹, -N=CR⁷⁸R⁷⁹, S(O)_yNR⁷⁸R⁷⁹ или -NR⁷⁷S(O)_yR⁷⁸, где R⁷⁷, R⁷⁸ и R⁷⁹ независимо выбирают из водорода или необязательно замещенного углеводорода, или R⁷⁸ и R⁷⁹ вместе образуют необязательно замещенный цикл, который необязательно содержит дополнительные гетероатомы, такие как S(O)_y, кислород и азот, х является целым числом, равным 1 или 2, y равен 0 или целому числу, равному 1-3.

Подходящие необязательные заместители углеводородных групп R⁷⁷, R⁷⁸ и R⁷⁹ включают в себя галоген, перфторалкил, такой как трифторметил, меркапто, гидрокси, карбокси, алкокси, арил, гетероарил, гетероарилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкоксиалкокси, арилокси (где арильная группа может быть замещена галогеном, нитро или гидрокси), циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, оксимино или S(O)_y, где y определен выше.

Предпочтительно R⁴ представляет водород.

Предпочтительно R¹ представляет водород или группу, установленную для R² или R³ ниже. Часто R¹ является водородом.

В предпочтительном способе воплощения, по меньшей мере, одна группа R¹, R² или R³ предпочтительно R³, содержит цепь, по меньшей мере, из трех, а предпочтительно, по меньшей мере, четырех необязательно замещенных атомов углерода или гетероатомов, таких как кислород, азот или сера. Наиболее предпочтительно, цепь замещена полярной группой, способствующей растворимости.

Предпочтительно, R³ представляет группу X¹R⁹. Предпочтительно, в этом случае Х¹ представляет кислород, а R⁹ выбирают из группы формулы (1) или (10), приведенных выше. Конкретные группы R⁹ представляют собой группы из приведенной выше группы (1), в особенности алкил, такой как метил или галогензамещенный алкил, или группы из приведенной выше группы (10). В одном из предпочтительных способов воплощения, по меньшей мере, один из R² или R³ представляет группу -OC_1-5алкилR³³, а R³³ является гетероциклическим кольцом, таким как N-связанное морфолиновое кольцо, такое как 3-морфолинопропокси.

Предпочтительно, R² выбирают из галоген, циано, нитро, трифторметила, С_1-3алкила, -NR⁹R¹⁰ (где каждый из R⁹ и R¹⁰, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет водород или С_1-3алкил), или группы -Х¹R¹¹. Предпочтительные примеры -Х¹R¹¹ для R² включают группы, перечисленные выше в отношении к R³.

Прочие примеры для R² и R³ включают в себя метокси или 3,3,3-трифторэтокси.

Предпочтительно Х представляет NH или О, а наиболее предпочтительно NH.

Примеры 5-членных ароматических циклов R⁵ включают в себя циклы, содержащие один или более гетероатомов, выбранных из серы, кислорода и азота. Такие циклы включают в себя пиррол, пиразол, пиразолон, имидазол, оксазол, фуран, тетразол, триазол, тиазол, тиофен или тиадиазол, любой из которых может необязательно замещен. В частности, R⁵ включает в себя, по меньшей мере, один из гетероатомов азота или серы. Предпочтительные циклы для R⁵ включают в себя пиррол, пиразол, имидазол, триазол, тиазол, тиофен или тиадиазол.

В предпочтительном способе воплощения R⁵ представляет цикл, содержащий серу. Предпочтительно, R⁵ представляет необязательно замещенный тиазол, необязательно замещенный тиофен или необязательно замещенный тиадиазол, а предпочтительно, необязательно замещенный тиазол, или необязательно замещенный тиофен.

Более предпочтительно, R⁵ представляет замещенную тиазольную или замещенную тиофеновую группу.

В частности, R⁵ представляет группу формулы (а), (b), (с) или (d), а предпочтительно (а) или (b):

где R⁶⁰, R⁶¹ и R⁶² независимо выбирают из водорода или замещающей группы, а * обозначает место присоединения к группе Х в формуле (I). В частности, один из R⁶⁰, R⁶¹ и R⁶² представляет собой замещающую группу, а другие являются либо водородом, либо небольшим заместителем, таким как С_1-3алкил, например метил. Предпочтительно, R⁶² представляет водород. Предпочтительно, R⁶¹ отличается от водорода.

Альтернативно, R⁵ представляет необязательно замещенный азотсодержащий цикл, такой как группа формулы (f), (g), (h), (i) или (j):

Подходящие заместители для групп R⁵ включают в себя необязательно замещенный углеводород, необязательно замещенный гетероциклил или определенную выше функциональную группу.

В частности, R⁶⁰, R⁶¹ или R⁶² представляют группу формулы (к)

где p и q независимо равны 0 или 1 и где R₁' и R₁'' независимо представляют водород, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, галоген, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкиенил. Необязательно замещенный алкил или алкинил могут быть замещены галогеном, нитро, циано, гидрокси, трифторметилом, амино, карбокси, карбамоилом, меркапто, сульфамоилом, С_1-4алкилом, С_2-4алкенилом, С_2-4алкинилом,

С_3-6циклоалкилом, С_3-6циклоалкенилом, С_1-4алкокси-,

С_1-4алканоилом, С_1-4алканоилокси, N-(С_1-4алкил), N(С_1-4алкил)₂,

С_1-4алканоиламино, (С_1-4алканоил)₂амино,

N-(С_1-4алкил)карбамоилом, N,N-(С_1-4)₂карбамоилом, (С_1-4)S,

С_1-4S(О), (С_1-4алкил)S(О)₂, (С_1-4)алкоксикарбонилом,

N-(С_1-4алкил)сульфамоилом, N,N-(С_1-4алкил)сульфамоилом,

С_1-4алкилсульфониламино или гетероциклилом. R предпочтительно представляет С_1-4алкил, С_2-4алкенил или С_2-4алкинил, а R₁' может образовывать с R₁'' 3-6-членный цикл.

Т представляет С=О, SO_n, C(=NOR)CO, C(O)C(O), C=NCN или CV=NO, где n=0, 1 или 2, а V независимо является R⁶³ или N(R⁶³)R⁶⁴, где R⁶³ или R⁶⁴ независимо выбирают из водорода, необязательно замещенного углеводорода или необязательно замещенного гетероциклила, или R⁶³ или R⁶⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо.

Примеры групп для R⁶³ или R⁶⁴ включают в себя группу

-(СН₂)_qR⁷⁰, где q и R⁷⁰ определены ниже в отношении формулы (II).

Предпочтительно, один из R⁶³ или R⁶⁴ представляет водород или метил, этил или пропил, необязательно замещенный гидрокси, а предпочтительно, один из R⁶³ или R⁶⁴ представляет водород. В этом случае, другой предпочтительно является большим по объему заместителем, содержащим, по меньшей мере, 4 атомов углерода или гетероатомов, и является необязательно замещенным углеводородом или необязательно замещенным гетероциклилом. Конкретные необязательно замещенные углеводородные группы в случае R⁶³ или R⁶⁴ включают в себя алкил, циклоалкил, алкенил или арил, любая из которых может быть необязательно замещена определенной выше функциональной группой или, в случае арильных групп, алкильной группой, а в случае алкильной группы арильной или гетероциклической группой, любая из которых может быть сама необязательно замещена алкильной или функциональной группой. Примеры необязательно замещенных арильных групп R⁶³ или R⁶⁴ включают в себя фенил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из С_1-4алкильной группы, такой как метильная или этильная (любая из которых может быть необязательно замещена функциональной группой, такой как гидрокси), или функциональную группу, определенную выше (такую как галоген, например фтор, хлор или бром, гидрокси, алкокси, такая как метокси, трифторметил, нитро, циано, трифторметокси, CONH₂, C(O)CH₃, амино или диметиламино).

В случае, когда R⁶³ или R⁶⁴ является необязательно замещенной алкильной группой, она предпочтительно представляет собой С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную одной или более функциональными группами, в частности метокси, СООалкил, таким как СООСН₃ или арил, необязательно замещенный функциональной группой, определенной выше (в частности, в отношении самих R⁶³ или R⁶⁴ или необязательно замещенной гетероциклической группы, такой как N-метилпиррол).

В случае, когда R⁶³ и R⁶⁴ является необязательно замещенным циклоалкилом, он предпочтительно представляет циклогексил, необязательно замещенный функциональной группой, такой как гидрокси.

В случае, когда R⁶³ и R⁶⁴ является необязательно замещенным алкенилом, он предпочтительно представляет проп-2-енил.

В случае, когда R⁶³ и R⁶⁴ является необязательно замещенным гетероциклилом или R⁶³ и R⁶⁴ вместе образуют гетероциклическую группу, тогда она может быть ароматической или неароматической и включает в себя, в частности, пиперидин, пиперазин, морфолино, пирролидин или пиридин, любая из которых может быть необязательно замещена фукциональной группой, такой как гидрокси, алкокси, такой как метокси, или алкилом, таким как метил, который сам может быть замещен, например, гидрокси-группой.

Альтернативно, по меньшей мере, один из R⁶⁰, R⁶¹ или R⁶² представляет функциональную группу, и, в частности, один из R⁶⁰, R⁶¹ или R⁶² представляет функциональную группу группы формулы (CR₂)_pC(O)_xR⁷⁷, где R, p, x и R⁷⁷ являются определенными выше и, в частности, х равен 2, а R⁷⁷ представляет водород или алкил, такой как метил.

Альтернативно, R⁵ замещен одной или более группами, выбранными из нитро, галоген, C_1-6алкила, необязательно замещенного C_1-6алкокси, C_1-4алкоксиметила, ди(C_1-4алкокси)метила, C_1-6алканоила, трифторметила, циано, амино, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, фенильной группы, бензильной группы или 5-6-членной гетероциклической группы с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из O, S и N, при этом гетероциклическая группа может быть ароматической или неароматической и может быть насыщенной (связанной через атом углерода или азота цикла) или ненасыщенной (связанной через атом углерода цикла), и причем фенильная, бензильная или гетероциклическая группа может содержать при одном или более атомах углерода цикла до 5 заместителей, выбранных из гидрокси, галоген, С_1-3алкила, С_1-3алкокси, С_1-3алканоилокси, трифторметила, циано, амино, нитро, С_2-4алканоила, С_1-4алканоиламино, С_1-4алкоксикарбонила, С_1-4алкилсульфанила, С_1-4алкилсульфинила, С_1-4алкилсульфонила, карбамоила, N-C_1-4алкилкарбамоила, N,N-ди(C_1-4алкил)карбамоила, аминосульфонила, N-C_1-4алкиламиносульфонила, N,N-ди(C_1-4алкил)аминосульфонила, С_1-4алкилсульфониламино, и насыщенной гетероциклической группой, выбранной из морфолиновой, тиоморфолиновой, пирролидинильной, пиперазинильной, пиперидинильной, имидазолидинильной и пиразолидинильной групп, при этом насыщенная гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из оксо, гидрокси, галоген, С_1-3алкила, С_1-3алкокси, С_1-3алканоилокси, трифторметила, циано, амино, нитро и С_1-4алкоксикарбонила.

Предпочтительно, R⁵ замещен, по меньшей мере, одной группой, которая содержит, по меньшей мере, 4 атома, которые могут представлять собой углерод или гетероатомы, образующие цепочку. Конкретным примером такого заместителя является необязательно замещенный алкокси или алкоксиметил. Подходящие заместители для алкокси-группы включают в себя заместители, перечисленные выше в отношении к R⁷⁷, R⁷⁸ и R⁷⁹.

Еще одной конкретной группой заместителя для R⁵ является группа формулы (II)

где p и q независимо равны 0 или 1, а r равно 0, 1, 2, 3 или 4, а R₁', R₁'' и Т такие, как ранее определено выше;

R⁷⁰ представляет водород, гидрокси (кроме случая, когда q равен 0), С_1-6алкил, С_1-6алкокси, амино, N-С_1-6алкиламино,

N,N-(С_1-6алкил)₂амино, гидроксиС_2-6алкокси,

С_1-6алкоксиС_2-6алкокси, аминоС_2-6алкокси,

N-С_1-6алкиламиноС_2-6алкокси, N,N-(С_1-6алкил)₂аминоС_2-6алкокси или С_3-7циклоалкил,

или R⁷⁰ имеет формулу (III):

где J представляет арил, гетероарил или гетероциклил, а К представляет связь, окси, имино, N-(С_1-6алкил)имино,

оксиС_1-6алкилен, иминоС_1-6алкилен, N-(С_1-6алкил)иминоС_1-6алкилен, -NHC(O)-, -SO₂NH-, -NHSO₂- или -NHC(O)-С_1-6алкилен-,

и любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в группе R⁷⁰ может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из гидрокси, галоген, трифторметила, циано, меркапто, нитро, амино, карбокси, карбамоила, формила, сульфамоила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила,

С_2-6алкинила, С_1-6алкокси, -О-(С_1-3алкил)-О-, С_1-6алкилS(O)_n- (где n равен 0-2), N-С_1-6алкиламино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино,

С_1-6алкоксикарбонила, N-С_1-6алкилкарбамоила,

N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоила, С_2-6алканоила, С_1-6алканоилокси,

С_1-6алканоиламино, N-С_1-6алкилсульфамоила,

N,N-(С_1-6алкил)₂сульфамоила, С_1-6алкилсульфониламино и

С_1-6алкилсульфонил-N-(С_1-6алкил)амино,

или любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в группе R⁷⁰ может быть необязательно замещена одной или более группами формулы (IV):

где А¹ представляет галоген, гидрокси, С_1-6алкокси, циано, амино, N-С_1-6алкиламино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, карбокси,

С_1-6алкоксикарбонил, карбамоил, N-С_1-6алкилкарбамоил или

N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоил, р равно 1-6, а В¹ представляет связь, окси, имино, N-(С_1-6алкил)имино или -NHC(O)-, при условии, что р равен 2 или больше, за исключением случая, когда В¹ представляет связь или -NHC(O)-;

или любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в группе R⁷⁰ может быть необязательно замещена одной или более группами формулы (V):

где D¹ представляет арил, гетероарил или гетероциклил, а Е¹ представляет связь, С_1-6алкилен, оксиС_1-6алкилен, окси, имино, N-(С_1-6алкил)имино, иминоС_1-6алкилен,

N-(С_1-6алкил)иминоС_1-6алкилен, С_1-6алкилен-оксиС_1-6алкилен,

С_1-6алкилен-иминоС_1-6алкилен,

С_1-6алкилен-N-(С_1-6алкил)иминоС_1-6алкилен, -NHC(O)-, -NHSO₂-,

-SO₂NH- или NHC(O)-С_1-6алкилен, и любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе при D¹ может быть необязательно замещена одной или более группами, выбранными из гидрокси, галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, карбокси, С_1-6алкоксикарбонила, карбамоила, N-С_1-6алкилкарбамоила, N-(С_1-6алкил)₂карбамоила, С_2-6алканоила, амино, N-С_1-6алкиламино и N,N-(С_1-6алкил)₂амино,

и любая С_3-7циклоалкильная или гетероциклильная группа в R⁷⁰ группе может быть необязательно замещена одним или двумя оксо- или тиоксо-заместителями,

и любая из R⁷⁰ групп, определенных ранее, содержащих СН₂ группу, связанную с 2 атомами углерода, или СН₃ группу, связанную с атомом углерода, может необязательно содержать у каждой из указанных СН₂ или СН₃ групп заместитель, выбранный из гидрокси, амино, С_1-6алкокси, N-С_1-6алкиламино и N,N-(С_1-6алкил)₂амино и гетероциклила.

Предпочтительным примером заместителя формулы (II) является группа, где q равен 0.

Конкретный пример группы R⁷⁰ в формуле (II) представляет фенил.

Другой предпочтительной группой заместителя для R⁵ является группа формулы (VI)

где R⁷¹ и R⁷² независимо выбирают из водорода или С_1-4алкила или R⁷¹ и R⁷² вместе образуют связь, а R⁷³ представляет группу OR⁷⁴, NR⁷⁵R⁷⁶, где R⁷⁴, R⁷⁵ и R⁷⁶ независимо выбирают из необязательно замещенной углеводородной или необязательно замещенной гетероциклической групп, а R⁷⁵ и R⁷⁶ могут, кроме того, образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, ароматическое или неароматическое кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы.

Подходящие необязательные заместители для углеводородной или гетероциклической групп R⁷⁴, R⁷⁵ и R⁷⁶ включают в себя функциональные группы, определенные выше. Гетероциклические группы R⁷⁴, R⁷⁵ и R⁷⁶ могут, кроме того, быть замещены углеводородными группами.

В частности, R⁷¹ и R⁷² в формуле (VI) являются водородом.

Конкретными примерами R⁷³ являются группы OR⁷⁴, в которых R⁷⁴ представляет С_1-4алкил.

Дополнительными примерами R⁷³ являются группы NR⁷⁵R⁷⁶, в которых один из R⁷⁵ и R⁷⁶ представляет водород, а другой представляет необязательно замещенный С_1-6алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероциклил.

В частности, один из R⁷⁵ или R⁷⁶ представляет водород, а другой представляет С_1-6алкил, необязательно замещенный трифторметилом, С_1-3алкокси, таким, как метокси, циано, тиоС_1-4алкилом, таким как метилтио или гетероциклилом, необязательно замещенным углеводородом, таким как индан, фуран, необязательно замещенный С_1-4алкилом, таким как метил.

В другом способе воплощения, один из R⁷⁵ или R⁷⁶ представляет водород, а другой представляет необязательно замещенную гетероциклическую группу, такую как пиридин, или фенильную группу, необязательно замещенную, например, одной или более группами, выбранными из галогено, нитро, алкила, такого как метил, или алкокси, такого как метокси.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) или формулы (IA) включают в себя соли присоединения кислоты, такие как метансульфонат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, цитрат, малеат и соли, образованные фосфорной и серной кислотой. В зависимости от числа заряженных функциональных групп и от валентности катионов или анионов может быть более одного катиона или аниона. В случае, когда соединение формулы (I) или формулы (IA) включает в себя кислотную функциональную группу, соли могут быть солями основания, такими как соль щелочного металла, например натрия, соль щелочно-земельного металла, например кальция или магния, соль органического амина, например триэтиламина, морфолина, N-метилпиперидина, N-этилпиперидина, прокаина, дибензиламина, N,N-дибензилэтиламина или аминокислоты, например лизина. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является соль натрия.

Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения формулы (I) или формулы (IA), содержащий карбокси- или гидрокси-группу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в теле человека или животного, приводя к образованию исходной кислоты или спирта.

Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры в случае карбокси включают в себя С_1-6алкиловые сложные эфиры, такие как метиловый или этиловый сложные эфиры, С_1-6алкоксиметиловые сложные эфиры, например метоксиметиловый, С_1-6алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например пивалоилоксиметиловый, фталидиловые сложные эфиры, С_3-8циклоалкокси-карбонилоксиС_1-6алкиловые сложные эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый; и С_1-6алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтиловый, и могу быть образованы при любой карбокси-группе в соединениях данного изобретения.

Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения формулы (I) или формулы (IA), содержащий гидрокси-группу, включает в себя неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные эфиры и α-ацилоксиалкиловые простые эфиры и родственные соединения, которые в результате гидролиза сложного эфира in vivo разлагаются, давая исходную гидрокси-группу. Примеры α-ацилоксиалкиловых простых эфиров включают в себя ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Набор гидролизуемых in vivo групп, образующих сложные эфиры, включает в себя алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (образующие алкилкарбонатные сложные эфиры), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (образующие карбаматы), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил.

Подходящие амиды получают из соединений формулы (I) или формулы (IA), имеющих карбокси-группу, которую переводят в амид, такой как N-С_1-6алкил и N,N-ди-(С_1-6алкил)амид, такой как N-метил, N-этил, N-пропил, N,N-диметил, N-этил-N-метил, или N,N-диэтиламид.

Предпочтительными соединениями формулы (I) или формулы (IA) являются соединения, которые устойчивы в сыворотке крови мыши, крысы или сыворотке крови человека, предпочтительно соединения, устойчивые в сыворотке крови человека.

Сложные эфиры, которые не гидролизуются in vivo, могут оказаться полезными в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I) или формула (IA).

Конкретные примеры соединений формулы (I) или формулы (IA) приведены в таблицах с 1 по 30 ниже.

Таблица 1
Соединение № HRR'	Соединение № NRR'
1