Амиды антраниловой кислоты, способы их получения, их применение в качестве антиаритмических средств, а также содержащие их фармацевтические композиции

Амиды антраниловой кислоты, способы их получения, их применение в качестве антиаритмических средств, а также содержащие их фармацевтические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к соединениям формулы (I)

(I)

где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) и R(7) имеют нижеуказанные значения, к способу их получения и их применению, в особенности в лекарственных средствах.

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) до сих пор не были известны. Они воздействуют на так называемый Kv1.5-калиевый канал и ингибируют калиевый поток в человеческом предсердии, обозначаемый как "сверхбыстро активирующийся очиститель замедленного действия". Соединения поэтому в высшей степени пригодны в качестве нового типа антиаритмических биологически активных веществ, в особенности для лечения и профилактики предсердных аритмий, как, например, мерцание предсердий (предсердная фибрилляция, AF) или трепетание предсердий (предсердное трепетание).

Мерцание предсердий (AF) и трепетание предсердий представляют собой чаще всего длительные мерцательные аритмии. Возникновение их повышается с увеличивающимся возрастом и часто приводит к фатальным последствиям, таким как, например, кровоизлияние в мозг. AF поражает примерно 1 миллион американцев ежегодно и приводит к более чем 80000 инсультов каждый год в США. Принятые в настоящее время антиаритмические средства класса I и класса III уменьшают быстроту повторного возникновения AF, однако из-за их потенциальных проаритмических побочных действий находят только ограниченное применение. Вследствие этого в медицине существует большая необходимость в создании лучших лекарственных средств для лечения предсердных аритмий (S. Nattel "Newer developments in the management of atrial fibrillation", Am. Heart. J., 130, 1094-1106 (1995)).

Обнаружено, что большинство наджелудочковых аритмий обязано так называемым "возвратным" волнам возбуждения. Такие возвраты появляются, когда сердечная ткань обладает медленной проводимостью и одновременно очень короткими рефрактерными периодами. Увеличение миокардиального рефрактерного времени путем удлинения потенциала действия представляет собой признанный механизм прекращения аритмий или предотвращения их возникновения (T.J. Colatsky и др., "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action", Drug Dev. Res., 19, 129-140 (1990)). Продолжительность потенциала действия по существу определяется объемом реполяризующих К⁺-потоков, которые вытекают из клетки через различные К⁺-каналы. При этом особенно большое значение приписывают так называемому "очистителю замедленного действия" I_K, который состоит из трех различных компонентов: IK_r, IK_s и IK_ur.

Большинство известных антиаритмических средств класса III (например, дофетилид, Е4031 и d-соталол) преимущественно или исключительно блокируют быстро активирующийся калиевый канал IK_r, который можно обнаружить как в клетках человеческого желудочка, так и в предсердии. Однако обнаружено, что эти соединения при незначительных или нормальных частотах сердечных сокращений обладают повышенным проаритмическим фактором риска, причем наблюдают в особенности пируэтные аритмии (D.M. Roden "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy", Am. J. Cardiol., 72, 44B-49B (1993)). Наряду с этим высоким, отчасти смертельным фактором риска при низкой частоте, для I_Kr-блокаторов установлено уменьшение эффективности в условиях тахикардии, при которой как раз необходимо воздействие ("негативная зависимость от использования").

В то время как некоторые из этих недостатков по возможности можно преодолеть за счет блокаторов медленного активирующегося компонента (IK_s), их эффективность до сих пор не доказана, так как неизвестны никакие клинические исследования с блокаторами IK_s-канала.

"Особенно быстро" активирующийся и очень медленно инактивирующийся компонент очистителя замедленного действия IK_ur (= сверхбыстро активирующийся очиститель замедленного действия), который соответствует Kv1.5-каналу, играет особенно большую роль в отношении продолжительности реполяризации в человеческом предсердии. Ингибирование калиевого потока IK_ur наружу, по сравнению с ингибированием IK_r или IK_s, представляет собой, таким образом, особенно эффективный способ удлинения предсердного потенциала действия и вместе с тем прекращения или предотвращения предсердных аритмий. Математическая модель человеческого потенциала действия позволяет понять, что положительный эффект блокады IK_ur особенно должен проявляться именно в патологических условиях хронической предсердной фибрилляции (M. Courtemanche, R.J. Ramirez, S. Nattel, "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model", Cardiovascular Research, 42, 477-489 (1999)).

В противоположность IK_r и IK_s, которые также существуют в человеческом желудочке, IK_ur играет значительную роль в человеческом предсердии, но не в желудочке. На этом основании при ингибировании IK_ur-потока, в противоположность блокаде IK_r или IK_s, с самого начала исключается риск проаритмического воздействия на желудочек (Z. Wang и др., "Sustained depolarisation-induced outward current in human atrial myocytes", Circ. Res., 73, 1061-1076 (1993)); G.-R. Li и др., "Evidence for two components of delayed rectifier K⁺-current in human ventricular myocytes", Circ. Res., 78, 689-696 (1996); G.J. Amos и др., "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes", J. Physiol., 491, 31-50 (1996)).

Антиаритмические средства, которые действуют путем селективной блокады IK_ur-потока или Kv1.5-канала, до сих пор, однако, отсутствуют в продаже. Для многочисленных фармацевтических биологически активных веществ (как, например, тедисамил, бупивакаин или сертиндол), правда, описано блокирующее воздействие на Kv1.5-канал, однако блокада Kv1.5 здесь представляет собой только побочное действие наряду с другими основными действиями веществ.

В Международных заявках WO 98/04521 и WO 99/37607 заявляются аминоинданы и аминотетрагидронафталины в качестве блокаторов калиевого канала, которые блокируют Kv1.5-канал. Также в заявке WO 00/12077 в качестве Kv1.5-блокаторов заявляются структурно родственные аминохроманы. В международной заявке WO 99/62891 заявляются тиазолидиноны, которые также блокируют калиевый канал. В заявках WO 98/18475 и WO 98/18476 заявляется применение различных пиридазинонов и фосфиноксидов в качестве антиаритмических средств, которые должны действовать посредством блокады IK_ur. Также описаны подобные соединения первоначально, однако в качестве иммуносупрессантов (заявка WO 96/25936). Все описанные в вышеуказанных заявках соединения имеют структуру совершенно другого рода, чем предлагаемые согласно изобретению соединения. В отношении всех описанных в вышеуказанных заявках соединений авторам настоящей заявки неизвестны никакие клинические данные. Так как, согласно изобретению, только незначительная часть биологически активных веществ из доклинического исследования успешно прошла все клинические "барьеры" вплоть до лекарственного средства, существует потребность в новых перспективных веществах.

В настоящее время неожиданно было показано, что предлагаемые согласно изобретению амиды антраниловой кислоты формулы (I) являются сильнодействующими блокаторами человеческого Kv1.5-канала. Поэтому их можно применять в качестве нового рода антиаритмических средств с особенно полезным профилем безопасности. Соединения в особенности пригодны для лечения наджелудочковых аритмий, например мерцания или трепетания предсердий.

Соединения можно использовать для прекращения существующего мерцания или трепетания предсердий, для возврата синусового ритма (кардиоверсия). Сверх того, вещества уменьшают предрасположенность к возникновению новых случаев мерцаний (достижение синусового ритма, профилактика).

Предлагаемые согласно изобретению соединения до сих пор не были известны. Некоторые родственные соединения описываются в нижеобсуждаемых публикациях.

Так, например, в FEBS Letters, 421, 217-220 (1981) упомянуты соединения А и В в качестве ингибиторов серинпротеазы. В J. Med. Chem., 11, 777-787 (1968) описаны соединения С и D, а также подобные производные в качестве предшественников для синтеза тетрагидроизохино[2,1-d][1,4]бензодиазепинов.

В EP-OS 0686625 описываются производные антраниловой кислоты и их применение в качестве ингибиторов cGMP-фосфодиэстеразы. Большинство описанных соединений (в количестве 144) отличается от соединений формулы (I), в частности, заменой сульфонильной группы на карбонильную группу. Лишь 3 соединения из приведенных примеров также содержат сульфонил-аминогруппу, из которых соединение Е (пример 135 EP-OS 0686625) по структуре является наиболее близким к соединениям настоящей заявки. В качестве возможных показаний для заявленных соединений указаны ишемические заболевания сердца, стенокардия, гипертензия, легочная гипертензия, сердечная недостаточность и астма. Тем самым никоим образом не очевидна применимость этих или подобных соединений в качестве антиаритмических средств.

В EP-OS 0947500 заявляется большое, частично неоднородное количество соединений, которые должны действовать как антагонисты или агонисты простагландина Е2. Большинство из указанных производных антраниловой кислоты отличаются от соединений настоящей заявки, в частности, наличием свободной карбоксильной группы.

В EP-OS 0491525 описываются амиды антраниловой кислоты с различными 5-членными гетероциклами в боковой цепи, как, например, соединение F, и их применение для лечения диабета.

Ни в одной из этих вышеназванных публикаций не указано блокирующее калиевый канал действие, так что такого действия нельзя было ожидать в отношении структурно родственных соединений формулы (I).

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

где R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

О означает атом кислорода;

D означает связь или атом кислорода;

Е означает -CmH2m-;

m означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или СрН2р-R(14);

р означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(14) означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, арил или гетероарил; причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(11) означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, пиразинил, пиридазинил или пиримидил, причем фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, пиразинил, пиридазинил и пиримидил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(12) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(13) означает С_рН_2р-R(14');

р означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(14') означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) означает циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(3) означает алкил с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил или нафтил, причем фенил или нафтил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, OCHF₂, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительны соединения формулы (I),

где R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

О означает атом кислорода;

D означает связь или атом кислорода;

Е означает -C_mH_2m-;

m означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или С_рН_2р-R(14);

р означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(14) означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, арил или гетероарил; причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(11)означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил или пиридил, причем фенил и пиридил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(12) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(13) означает С_рН_2р-R(14');

р означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(14') означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(2) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(3) означает алкил с 3, 4 или 5 атомами углерода, фенил, причем фенил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, OCHF₂, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, NH₂, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I),

где R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1, 2 или 3;

О означает атом кислорода;

D означает связь или атом кислорода;

Е означает -C_mH_2m-;

m означает 0, 1, 2 или 3;

R(8) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или циклоалкил с 3, 4 или 5 атомами углерода;

R(11) означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил или пиридил, причем фенил и пиридил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COCH₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(12) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4 или 5 атомами углерода, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(13) означает С_рН_2р-R(14');

р означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(14') означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(2) означает атом водорода или алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(3) означает алкил с 3, 4 или 5 атомами углерода, фенил, причем фенил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, CF₃, OCF₃, NO₂, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, CF₃, OCF₃, OCHF₂, NO₂, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), где R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1 или 2;

О означает атом кислорода;

Е означает -C_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(8) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(11) означает фенил, причем фенил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, COCH₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает алкил с 3, 4 или 5 атомами углерода, фенил, причем фенил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Равным образом также предпочтительны соединения формулы (I), где

R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1 или 2;

D означает связь или атом кислорода;

Е означает -C_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(8) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(11)означает фенил или пиридил, причем фенил и пиридил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, COCH₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(12) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или циклопропил;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает алкил с 3, 4 или 5 атомами углерода, фенил, причем фенил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Далее, в высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), где

R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1 или 2;

D означает связь или атом кислорода;

Е означает -C_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода или алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(11) означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил, причем фенил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, COCH₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(13) означает С_рН_2р-R(14');

р означает 0, 1, 2, 3 или 4;

R(14') означает арил или гетероарил, причем арил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает алкил с 3, 4 или 5 атомами углерода, фенил, причем фенил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, OH, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, COOCH₃, CONH₂, COCH₃, OH, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Алкильные и алкиленовые остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к алкиленовым остаткам формул C_nH_2n, C_mH_2m и С_рН_2р. Алкильные и алкиленовые остатки также могут быть линейными или разветвленными, когда они замещены или содержатся в других остатках, например в алкоксильном остатке или во фторированном алкильном остатке. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3,3-диметилбутил, гептил. Примерами алкиленовых остатков являются производимые от этих остатков двухвалентные остатки, например метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 2,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,1-бутилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, 1,6-гексилен и т.д.

Циклоалкильные остатки также могут быть разветвлены. Примерами циклоалкильных остатков с 3-7 атомами углерода являются циклопропил, циклобутил, 1-метилциклопропил, 2-метилциклопропил, циклобутил, 2-метилциклобутил, 3-метилциклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил, 3-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, циклогептил, и т.д.

В качестве гетероарильных остатков имеют значение в особенности 2- или 3-тиенил; 2- или 3-фурил; 1-, 2- или 3-пирролил; 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил; 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил; 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил; 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил; 1- или 5-тетразолил; 2-, 4- или 5-оксазолил; 3-, 4- или 5-изоксазолил; 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил; 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил; 1,3,4-оксадиазол-2- или -5-ил; 2-, 4- или 5-тиазолил; 3-, 4- или 5-изотиазолил; 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил; 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил; 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил; 2-, 3- или 4-пиридил; 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил; 3- или 4-пиридазинил; пиразинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил; 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил; 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил; 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Далее, охватываются соответствующие N-оксиды этих соединений, следовательно, например 1-окси-2-, -3- или -4-пиридил.

Особенно предпочтительны гетероароматические остатки тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, хинолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.

Пиридил означает как 2-, 3-, так и 4-пиридил. Тиенил означает как 2-, так и 3-тиенил. Фурил означает как 2-, так и 3-фурил.

Арил означает фенил и 2- или 3-нафтил.

Монозамещенные фенильные остатки могут быть замещены в 2-, 3- или 4-положении, дизамещенные - в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-положениях, тризамещенные - в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-положениях. Это же относится к N-содержащим гетероароматическим остаткам, нафтилу, тиофеновому или фурильному остатку.

В случае двукратного или трехкратного замещения остатка заместители могут быть одинаковыми или разными.

Если соединения формулы (I) содержат одну или несколько групп кислотного или основного характера или один или несколько основных гетероциклов, то к изобретению относятся также соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, в особенности фармацевтически применимые соли. Так, соединения формулы (I), которые содержат группы кислотного характера, например одну или несколько СООН-групп, можно применять, например, в виде солей щелочных металлов, предпочтительно натриевых или калиевых солей, или в виде солей щелочноземельных металлов, например кальциевых или магниевых солей, или в виде аммониевых солей, например в виде солей с аммиаком или органическими аминами или аминокислотами. В случае соединений формулы (I), в которых R(2) означает атом водорода, возможно, например, депротонирование сульфонамидной функциональной группы с образованием натриевой соли. Соединения формулы (I), которые содержат одну или несколько основных, то есть протонируемых, групп или один или несколько основных гетероциклов, также можно использовать в виде их физиологически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, например, в виде гидрохлоридов, фосфатов, сульфатов, метансульфонатов, ацетатов, лактатов, малеинатов, фумаратов, малатов, глюконатов и т.д. Если соединения фрмулы (I) одновременно содержат группы кислотного и основного характера в молекуле, то к изобретению относятся, наряду с указанными солевыми формами, также внутренние соли, так называемые бетаины. Соли можно получать из соединений формулы (I) обычными способами, например, путем соединения с кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе или также путем анионного обмена из других солей.

Соединения формулы (I) при соответствующем замещении могут находиться в стереоизомерных формах. Если соединения формулы (I) содержат один или несколько ассиметрических центров, то они, независимо друг от друга, могут иметь S- или R-конфигурацию. К изобретению относятся все возможные стереоизомеры, например энантиомеры или диастереомеры, и смеси двух или более стереоизомерных форм, например энантиомеров и/или диастереомеров, в любых соотношениях. Таким образом, к изобретению относятся энантиомеры в индивидуальной энантиомерной форме как в виде левовращающих, так и в виде правовращающих антиподов и также в виде смесей обоих энантиомеров в различных соотношениях или в виде рацематов. Отдельные стереоизомеры можно получать, в желательном случае, путем разделения смеси обычными способами или, например, путем стереоселективного синтеза. При наличии подвижных атомов водорода настоящее изобретение охватывает также все таутомерные формы соединений формулы (I).

Соединения формулы (I) получают различными химическими способами, некоторые примеры которых указаны ниже в виде схемы 1 или 2. Используемые при этом остатки R(1)-R(7) соответственно имеют вышеуказанные значения.

Согласно схеме 1 предлагаемые согласно изобретению соединения можно получать, например, тем, что сначала аминокарбоновую кислоту формулы (II) в растворителе, таком как вода, пиридин или простой эфир, в присутствии основания вводят во взаимодействие с сульфонилхлоридом формулы R(3)-SO₂-Cl или ангидридом сульфокислоты. В качестве основания используют неорганические основания, как, например, карбонат натрия или гидроксид калия, или органические основания, как, например, пиридин или триэтиламин.

Полученную сульфониламинокарбоновую кислоту формулы (III) затем, например, путем введения во взаимодействие с хлорирующим агентом, как, например, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора или тионилхлорид, в инертном растворителе можно активировать с получением хлорангидрида кислоты и после этого вводить во взаимодействие с амином формулы H-R1, получая целевые соединения формулы (I). Активирование карбоксильной группы в соединении формулы (III), однако, можно осуществлять также другим образом, например, путем многочисленных известных специалисту способов, которые используют в химии пептидов для образования амидных связей, например путем переведения в смешанный ангидрид или активированный сложный эфир или путем использования карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид.

Реакцию активированной сульфониламинокарбоновой кислоты с амином формулы Н-R1 проводят предпочтительно в инертном растворителе, как, например, пиридин, тетрагидрофуран или толуол, без добавки или при добавке инертного вспомогательного основания, например третичного амина или пиридина.

Схема 1

Альтернативно, согласно схеме 2, также сначала ангидриды формулы (IV) можно вводить во взаимодействие с амином формулы H-R1 с получением о-аминобензамида формулы (VII), из которого затем путем реакции с хлорангидридом сульфокислоты формулы R(3)SO₂Cl получают соединение формулы (I). Другая возможность получения промежуточных продуктов формулы (VII), в которых R(2) означает атом водорода, состоит в амидировании о-нитробензойной кислоты формулы (V) с помощью амина формулы HNR(1)R(2) с последующим восстановлением нитрогруппы до аминогруппы.

Схема 2

В случае всех способов может оказаться уместным на определенных реакционных стадиях временно защищать функциональные группы в молекуле. Такие способы введения защитных групп известны специалисту. Выбор защитной группы для рассматриваемых групп и способы их введения и отщепления описаны в литературе и, в случае необходимости, без труда могут быть приспособлены к конкретному случаю.

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли, таким образом, можно использовать в случае животного, предпочтительно млекопитающего, и в особенности в случае человека, в качестве лекарственных средств индивидуально, в смесях друг с другом или в виде фармацевтических композиций. Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли для применения в качестве лекарственных средств, их применение при лечении и профилактике указанных болезней и их применение для получения лекарственных средств для этой цели и лекарственных средств с блокирующим К⁺-канал действием. Далее, объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, которые в качестве активного компонента содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемой соли наряду с обычными, фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами. Фармацевтические композиции обычно содержат 0,1-90 мас.% соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей. Приготовление фармацевтических композиций можно осуществлять само по себе известным образом. Для этого соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими галеновыми носителями и/или вспомогательными веществами и, если желательно, в сочетании с другими лекарственными биологически активными веществами доводят до пригодной формы введения или лекарственной формы, которую затем можно применять в качестве лекарственного средства в медицине человека или животного.

Лекарственные средства, содержащие предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли, можно вводить перорально, парентерально, например внутривенно, ректально, путем ингаляции или локально, причем предпочтительное введение в конкретном случае зависит, например, от соответствующей клинической картины излечиваемого заболевания.

Какие вспомогательные вещества пригодны для желательной лекарственной формы, специалисту известно на основании его специального знания. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными веществами для получения таблеток и другими носителями биологически активных веществ можно использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, улучшающие вкус вещества, способствующие растворению вещества, средства для достижения депо-эффекта, буферные вещества или красители.

Для достижения благоприятного терапевтического действия соединения формулы (I) также можно комбинировать с другими лекарственными биологически активными веществами. Так, при лечении сердечно-сосудистых заболеваний возможны благоприятные комбинации с активными в отношении сердечно-сосудистых заболеваний веществами. В качестве такого рода полезных для се