PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Производные амида, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения

Патент 2284187

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Производные амида, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения

Изобретение относится к производным амида общей формулы I, где Х - СН; Y - СН или N; m=1 или 2, R1 - C1-С6алкил, C1-С6алкокси, N,N-ди[(C1-С6)алкил]амино, гетероциклил-C1-С6алкил, где гетероциклил - пиперазинил или гомопиперазинил, n=3; R2 - галоген, алкилС1-С6; R3 - водород, Q - фенил, необязательно замещенный циано, или пиридил, необязательно замещенный морфолино, или их фармацевтически приемлемым солям, способам получения указанных соединений, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению при лечении заболеваний или состояний, опосредуемых цитокинами.

5 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

Реферат

Данное изобретение относится к производным амида, полезным в качестве ингибиторов цитокинопосредованных заболеваний. Изобретение также относится к способам получения производных амида изобретения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к их применению в способах лечения, например, ингибированием цитокинопосредованного заболевания.

Производные амида, описываемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами продуцирования цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (далее TNF), например TNFα, и различных представителей семейства интерлейкинов (далее IL), например IL-1, IL-6 и IL-8. Соответственно, соединения изобретения будут полезны при лечении заболеваний или состояний, при которых происходит избыточное продуцирование цитокинов, например избыточное продуцирование TNFα или IL-1. Известно, что цитокины продуцируются широким рядом клеток, таких как моноциты и макрофаги, и что они вызывают самые разные физиологические действия, которые, как полагают, важны при заболеваниях или состояниях, таких как воспаление и иммунорегуляция. Например, TNFα и IL-1 вовлекаются в каскад передачи клеточных сигналов, который, как полагают, вносит вклад в патологию болезненных состояний, таких как воспалительные и аллергические заболевания, и цитокин-индуцированную токсичность. Также известно, что в некоторых клеточных системах продуцирование TNFα предшествует и опосредует продуцирование других цитокинов, таких как IL-1.

Аномальные уровни цитокинов также вовлечены, например, в продуцирование физиологически активных эйкозаноидов, таких как простагландины и лейкотриены, стимуляцию выделения протеолитических ферментов, таких как коллагеназа, активацию иммунной системы, например, путем стимуляции хелперных Т-клеток, активацию остеокластной активности, ведущей к резорбции кальция, стимуляции высвобождения протеогликанов, например из хряща, стимуляции клеточной пролиферации и ангиогенезу.

Также полагают, что цитокины замешаны в появлении и развитии болезненных состояний, таких как воспалительные и аллергические заболевания, например воспаление суставов (в частности, ревматоидный артрит, остеоартрит и подагра), воспаление желудочно-кишечного тракта (в частности, воспаление кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и гастрит), кожное заболевание (в частности, псориаз, экзема и дерматит) и респираторное заболевание (в частности, астма, бронхит, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром взрослых и хроническая обструктивная болезнь легких), и в появлении и развитии различных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных расстройств, таких как застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, формирование атеросклеротических бляшек, гипертензия, агрегация тромбоцитов, стенокардия, удар, болезнь Альцгеймера, травма при реперфузии, сосудистая травма, включая рестеноз, и болезнь периферических сосудов, и, например, различные расстройства костного метаболизма, такие как остеопороз (включая сенильный и постменопаузальный остеопороз), болезнь Педжета, костные метастазы, гиперкальциемия, гиперпаратиреоидизм, остеосклероз, остеопетроз и периодонтит, и аномальные изменения в костном метаболизме, которые могут сопровождать ревматоидный артрит и остеоартрит. Цитокины при избыточном продуцировании также вовлекаются в опосредование некоторых осложнений бактериальных, грибковых и/или вирусных инфекций, таких как эндотоксиновый шок, септический шок и токсический шок, и в опосредование некоторых осложнений при операции на ЦНС или травме, такой как нейротравма и ишемический удар. Цитокины при избыточном продуцировании также вовлекаются в опосредование или обострение развития заболеваний, включая резорбцию хряща или мышцы, фиброз легких, цирроз, фиброз почек, кахексию, обнаруживаемую при некоторых хронических заболеваниях, таких как злокачественное заболевание и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), опухолевая инвазивность и опухолевые метастазы и рассеянный склероз.

Доказательством центральной роли TNFα, исполняемой им в каскаде передач клеточных сигналов, приводящей к появлению ревматоидного артрита, является эффективность при клинических исследованиях антител TNFα (The Lancet, 1994, 344, 1125 и British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).

Таким образом, полагают, что цитокины, такие как TNFα и IL-1, являются важными медиаторами значительного ряда заболеваний и болезненных состояний. Соответственно, ожидается, что ингибирование продуцирования и/или действия указанных цитокинов будет благоприятным фактором при профилактике, регуляции или лечении таких заболеваний и состояний.

При отсутствии желания утверждать на основании только одного биологического процесса, что соединения, описываемые в настоящем изобретении, обладают фармакологической активностью, предполагается, что на основании ингибирования фермента киназы р38 соединения ингибируют действие цитокинов. Киназа р38, иначе известная как цитокин-супрессорный связывающий белок (далее CSBP) и реактивирующая киназа (далее RK), является членом семейства ферментов киназ - митогенактивированных белков (MAP), которые, как известно, активируются физиологическим стрессом, таким как стресс, вызванный ионизирующим излучением, цитотоксичными веществами и токсинами, например эндотоксинами, такими как бактериальный липополисахарид, и многими веществами, такими как цитокины, например TNFα и IL-1. Известно, что киназа р38 фосфорилирует некоторые внутриклеточные белки, участвующие в каскаде ферментативных стадий, ведущих к биосинтезу и выделению цитокинов, таких как TNFα и IL-1. Обзор известных ингибиторов киназы р38 приводится G.J. Hanson в Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. Известно, что киназа р38 существует в изоформах, идентифицированных как р38α и р38β.

Соединения, описываемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами продуцирования цитокинов, таких как TNF, в частности TNFα, и различных интерлейкинов, в частности IL-1.

В соответствии со своим первым аспектом настоящее изобретение относится к соединению формулы I

где Х представляет СН или N;

Y представляет СН или N;

m равен 0, 1, 2 или 3;

R1 представляет гидрокси, галоген, трифторметил, циано, меркапто, нитро, амино, карбокси, карбамоил, формил, (C1-С6)алкил, (C2-С6)алкенил, (C2-С6)алкинил, (C1-С6)алкокси, (C1-С6)алкилтио, (C1-С6)алкилсульфинил, (C1-С6)алкилсульфонил, (C1-С6)алкиламино, ди-[(C1-С6)алкил]амино, (C1-С6)алкоксикарбонил, N-(C1-С6)алкилкарбамоил, N,N-ди-[(C1-С6)алкил]карбамоил, (C2-С6)алканоил, (C1-С6)алканоилокси, (C1-С6)алканоиламино, N-(C1-С6)алкилсульфамоил, N,N-ди-[(C1-С6)алкил]сульфамоил, (C1-С6)алкансульфониламино, N-(C1-С6)алкил-(C1-С6)алкансульфониламино, галоген-(C1-С6)алкил, гидрокси-(C1-С6)алкил, (C1-С6)алкокси-(C1-С6)алкил, циано-(C1-С6)алкил, амино-(C1-С6)алкил, (C1-С6)алкиламино-(C1-С6)алкил, ди-[(C1-С6)алкил]амино-(C1-С6)алкил, карбокси-(C1-С6)алкил, (C1-С6)алкоксикарбонил-(C1-С6)алкил, карбамоил-(C1-С6)алкил, N-(C1-С6)алкилкарбамоил-(C1-С6)алкил, N,N-ди-[(C1-С6)алкил] карбамоил-(C1-С6)алкил, галоген-(C2-С6)алкокси, гидрокси-(C2-С6)алкокси, (C1-С6)алкокси-(C2-С6)алкокси, циано-(C1-С6)алкокси, карбокси-(C1-С6)алкокси, (C1-С6)алкоксикарбонил-(C1-С6)алкокси, карбамоил-(C1-С6)алкокси, N-(C1-С6)алкилкарбамоил-(C1-С6)алкокси, N,N-ди-[(C1-С6)алкил]карбамоил-(C1-С6)алкокси, амино-(C2-С6)алкокси, (C1-С6)алкиламино-(C2-С6)алкокси, ди-[(C1-С6)алкил]амино-(C2-С6)алкокси, галоген-(C2-С6)алкиламино, гидрокси-(C2-С6)алкиламино, (C1-С6)алкокси-(C2-С6)алкиламино, циано-(C1-С6)алкиламино, карбокси-(C1-С6)алкиламино, (C1-С6)алкоксикарбонил-(C1-С6)алкиламино, карбамоил-(C1-С6)алкиламино, N-(C1-С6)алкилкарбамоил-(C1-С6)алкиламино, N,N-ди-[(C1-С6)алкил]карбамоил-(C1-С6)алкиламино, амино-(C2-С6)алкиламино, (C1-С6)алкиламино-(C1-С6)алкиламино, ди-[(C1-С6)алкил]амино-(C2-С6)алкиламино, N-(C1-С6)алкилгалоген-(C1-С6)алкиламино, N-(C1-С6)алкилгидрокси-(C2-С6)алкиламино, N-(C1-С6)алкил-(C1-С6)алкокси-(C2-С6)алкиламино, N-(C1-С6)алкилциано-(C1-С6)алкиламино, N-(C1-С6)алкилкарбокси-(C1-С6)алкиламино, N-(C1-С6)алкил-(C1-С6)алкоксикарбонил-(C1-С6)алкиламино, N-(C1-С6)алкилкарбамоил-(C1-С6)алкиламино, N-(C1-С6)алкил-N-(C1-С6)алкилкарбамоил-(C1-С6)алкиламино, N-(C1-С6)алкил-N,N-ди-[(C1-С6)алкил]карбамоил-(C1-С6)алкиламино, N-(C1-C6)алкиламино-(C2-C6)алкиламино, N-(C1-C6)алкил-(C1-С6)алкиламино-(C2-С6)алкиламино, N-(C1-С6)алкил-ди-[(C1-С6)алкил]амино-(C2-С6)алкиламино, галоген-(C2-С6)алканоиламино, гидрокси-(C2-С6)алканоиламино, (C1-С6)алкокси-(C2-С6)алканоиламино, циано-(C2-С6)алканоиламино, карбокси-(C2-С6)алканоиламино, (C1-С6)алкоксикарбонил-(C2-С6)алканоиламино, карбамоил-(C2-С6)алканоиламино, N-(C1-С6)алкилкарбамоил-(C2-С6)алканоиламино, N,N-ди-[(C1-С6)алкил]карбамоил-(C2-С6)алканоиламино, амино-(C2-С6)алканоиламино, (C1-С6)алкиламино-(C2-С6)алканоиламино или ди-[(C1-С6)алкил]амино-(C1-С6)алканоиламино,

или R1 представляет арил, арил-(C1-С6)алкил, арил-(C1-С6)алкокси, арилокси, ариламино, N-(C1-С6)алкилариламино, арил-(C1-С6)алкиламино, N-(C1-С6)алкиларил-(C1-С6)алкиламино, ароиламино, арилсульфониламино, N-арилсульфамоил, арил-(С2-С6)алканоиламино, гетероарил, гетероарил-(C1-С6)алкил, гетероарилокси, гетероарил-(C1-С6)алкокси, гетероариламино, N-(C1-С6)алкилгетероариламино, гетероарил-(C1-С6)алкиламино, N-(C1-С6)алкилгетероарил-(C1-С6)алкиламино, гетероарилкарбониламино, гетероарилсульфониламино, N-гетероарилсульфамоил, гетероарил-(C2-С6)алканоиламино, гетероарил-(C1-С6)алкокси-(C1-С6)алкил, гетероарил-(C1-С6)алкиламино-(C1-С6)алкил, N-(C1-С6)алкилгетероарил-(C1-С6)алкиламино-(C1-С6)алкил, гетероциклил, гетероциклил-(C1-С6)алкил, гетероциклилокси, гетероциклил-(C1-С6)алкокси, гетероциклиламино, N-(C1-С6)алкилгетероциклиламино, гетероциклил-(C1-С6)алкиламино, N-(C1-С6)алкилгетероциклил-(C1-С6)алкиламино, гетероциклилкарбониламино, гетероциклилсульфониламино, N-гетероциклилсульфамоил, гетероциклил-(C2-С6)алканоиламино, гетероциклил-(C1-С6)алкокси-(C1-С6)алкил, гетероциклил-(C1-С6)алкиламино-(C1-С6)алкил или N-(C1-С6)алкилгетероциклил-(C1-С6)алкиламино-(C1-С6)алкил,

или (R1)m представляет (C1-С3)алкилендиоксигруппу,

и где любой из заместителей R1, имеющих указанные выше значения, содержащий СН2-группу, связанную с 2 атомами углерода, или СН3-группу, связанную с атомом углерода, может, необязательно, содержать в каждой указанной CH2- или СН3-группе заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (C1-С6)алкокси, (C1-С6)алкиламино, ди-[(C1-С6)алкил]амино и гетероциклила,

и где любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа в заместителе R1 может, необязательно, содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, (C1-С6)алкила, (C1-С6)алкокси, карбокси, (C1-С6)алкоксикарбонила, N-(C1-С6)алкилкарбамоила, N,N-ди-[(C1-С6)алкил]карбамоила, (C2-С6)алканоила, амино, (C1-С6)алкиламино, ди-[(C1-С6)алкил]амино, галоген-(C1-С6)алкила, гидрокси-(C1-С6)алкила, (C1-С6)алкокси-(C1-С6)алкила, циано-(C1-С6)алкила, амино-(C1-С6)алкила, (C1-С6)алкиламино-(C1-С6)алкила, ди-[(C1-С6)алкил]амино-(C1-С6)алкила, арила и арил-(C1-С6)алкила,

n равен 0, 1, 2 или 3;

R2 представляет гидрокси, галоген, трифторметил, циано, меркапто, нитро, амино, карбокси, (C1-С6)алкоксикарбонил, (C1-С6)алкил, (C2-С6)алкенил, (C2-С6)алкинил, (C1-С6)алкокси, (C1-С6)алкиламино или ди-[(C1-С6)алкил]амино;

R3 представляет водород, галоген, (C1-С6)алкил или (C1-С6)алкокси;

q равен 0, 1, 2, 3 или 4; и

Q представляет арил, арилокси, арил-(C1-С6)алкокси, ариламино, N-(C1-С6)алкилариламино, арил-(C1-С6)алкиламино, N-(C1-С6)алкиларил-(C1-С6)алкиламино, ароиламино, арилсульфониламино, N-арилкарбамоил, N-арилсульфамоил, арил-(C2-С6)алканоиламино, (С3-С7)циклоалкил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарил-(C1-С6)алкокси, гетероариламино, N-(C1-С6)алкилгетероариламино, гетероарил-(C1-С6)алкиламино, N-(C1-С6)алкилгетероарил-(C1-С6)алкиламино, гетероарилкарбониламино, гетероарилсульфониламино, N-гетероарилкарбамоил, N-гетероарилсульфамоил, гетероарил-(С2-С6)алканоиламино, гетероциклил, гетероциклилокси, гегероциклил-(C1-С6)алкокси, гетероциклиламино, N-(C1-С6)алкилгетероциклиламино, гетероциклил-(C1-С6)алкиламино, N-(C1-С6)алкилгетероциклил-(C1-С6)алкиламино, гетероциклилкарбониламино, гетероциклилсульфониламино, N-гетероциклилкарбамоил, N-гетероциклилсульфамоил или гетероциклил-(C2-С6)алканоиламино,

и Q, необязательно, замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, трифторметила, циано, меркапто, нитро, амино, карбокси, карбамоила, формила, (C1-С6)алкила, (C2-С6)алкенила, (C1-С6)алкинила, (C1-С6)алкокси, (C1-С6)алкилтио, (C1-С6)алкилсульфинила, (C1-С6)алкилсульфонила, (C1-С6)алкиламино, ди-[(C1-С6)алкил]амино, (C1-С6)алкоксикарбонила, N-(C1-С6)алкилкарбамоила, N,N-ди-[(C1-С6)алкил]карбамоила, (C2-С6)алканоила, (C2-С6)алканоилокси, (C1-С6)алканоиламино, N-(С1-С6)алкилсульфамоила, N,N-ди-[(C1-C6)алкил]сульфамоила, (C1-С6)алкансульфониламино, N-(C1-С6)алкил-(C1-С6)алкансульфониламино, галоген-(C1-С6)алкила, гидрокси-(C1-С6)алкила, (C1-С6)алкокси-(C1-С6)алкила, циано-(C1-С6)алкила, амино-(C1-С6)алкила, (C1-С6)алкиламино-(C1-С6)алкила, ди-[(C1-С6)алкил]амино-(C1-С6)алкила, карбокси-(C1-С6)алкила, (C1-С6)алкоксикарбонил-(C1-С6)алкила, карбамоил-(C1-С6)алкила, N-(C1-C6)алкилкарбамоил-(C1-C6)алкила, N,N-ди-[(C1-C6)алкил]карбамоил-(C1-C6)алкила, галоген-(C2-C6)алкокси, гидрокси-(C2-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси-(C2-C6)алкокси, циано-(C1-C6)алкокси, карбокси-(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкоксикарбонил-(C1-C6)алкокси, карбамоил-(C1-C6)алкокси, N-(C1-C6)алкилкарбамоил-(C1-C6)алкокси, N,N-ди-[(C1-C6)алкил] карбамоил-(C1-C6)алкокси, амино-(C2-C6)алкокси, (C1-C6)алкиламино-(C2-C6)алкокси, ди-[(C1-C6)алкил]амино-(C2-C6)алкокси, галоген-(C2-C6)алкиламино, гидрокси-(C2-C6)алкиламино, (C1-C6)алкокси-(C2-C6)алкиламино, циано-(C1-C6)алкиламино, карбокси-(C1-C6)алкиламино, (C1-C6)алкоксикарбонил-(C1-C6)алкиламино, карбамоил-(C1-C6)алкиламино, N-(C1-C6)алкилкарбамоил-(C1-C6)алкиламино, N,N-ди-[(C1-C6)алкил]карбамоил-(C1-C6)алкиламино, амино-(C2-C6)алкиламино, (C1-C6)алкиламино-(C2-C6)алкиламино, ди-[(C1-C6)алкил]амино-(C2-C6)алкиламино, N-(C1-C6)алкилгалоген-(C1-C6)алкиламино, N-(C1-C6)алкилгидрокси-(C2-C6)алкиламино, N-(C1-C6)алкил-(C1-C6)алкокси-(C2-C6)алкиламино, N-(C1-C6)алкилциано-(C1-C6)алкиламино, N-(C1-C6)алкилкарбокси-(C1-C6)алкиламино, N-(C1-C6)алкил-(C1-C6)алкоксикарбонил-(C1-C6)алкиламино, N-(C1-C6)алкилкарбамоил-(C1-C6)алкиламино, N-(C1-C6 )алкил-N-(C1-C6)алкилкарбамоил-(C1-C6)алкиламино, N-(C1-C6)алкил-N,N-ди-[(C1-C6)алкил]карбамоил-(C1-C6)алкиламино, N-(C1-C6)алкиламино-(C2-C6)алкиламино, N-(C1-C6)алкил-(C1-C6)алкиламино-(C2-C6)алкиламино, N-(C1-C6)алкил-ди-[(C1-C6)алкил]амино-(C2-C6)алкиламино, галоген-(C2-C6)алканоиламино, гидрокси-(C2-C6)алканоиламино, (C1-C6)алкокси-(C2-C6)алканоиламино, циано-(C2-C6)алканоиламино, карбокси-(C2-C6) алканоиламино, (С1-С6)алкоксикарбонил-(C2-C6)алканоиламино, карбамоил-(C2-C6)алканоиламино, N-(C1-C6)алкилкарбамоил-(C2-C6)алканоиламино, N,N-ди-[(C1-C6)алкил]карбамоил-(C2-C6)алканоиламино, амино-(C2-C6)алканоиламино, (C1-C6)алкиламино-(C2-C6)алканоиламино, ди-[(C1-C6)алкил]амино-(C2-C6)алканоиламино, арила, арил-(C1-C6)алкила, арил-(C1-C6)алкокси, арилокси, ариламино, N-(С1-С6)алкилариламино, арил-(C1-C6)алкиламино, N-(C1-C6)алкиларил-(C1-C6)алкиламино, ароиламино, арилсульфониламино, N-арилсульфамоила, арил-(C2-C6)алканоиламино, гетероарила, гетероарил-(C1-C6)алкила, гетероарилокси, гетероарил-(C1-C6)алкокси, гетероариламино, N-(C1-C6)алкилгетероариламино, гетероарил-(C1-C6)алкиламино, N-(C1-C6)алкилгетероарил-(C1-C6)алкиламино, гетероарилкарбониламино, гетероарилсульфониламино, N-гетероарилсульфамоила, гетероарил-(C2-C6) алканоиламино, гетероарил-(C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкила, гетероарил-(C1-C6)алкиламино-(C1-C6)алкила, N-(C1-C6)алкилгетероарил-(C1-C6)алкиламино-(C1-C6)алкила, гетероциклила, гетероциклил-(C1-C6)алкила, гетероциклилокси, гетероциклил-(C1-C6)алкокси, гетероциклиламино, N-(C1-C6)алкилгетероциклиламино, гетероциклил-(C1-C6)алкиламино, N-(C1-C6)алкилгетероциклил-(C1-C6)алкиламино, гетероциклилкарбониламино, гетероциклилсульфониламино, N-гетероциклилсульфамоила, гетероциклил-(C2-C6)алканоиламино, гетероциклил-(C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкила, гетероциклил-(C1-C6)алкиламино-(C1-C6)алкила и N-(C1-C6)алкилгетероциклил-(C1-C6)алкиламино-(C1-C6)алкила,

или Q замещен (C1-C3)алкилендиоксигруппой,

и где любые заместители для Q, имеющие значения, указанные выше, содержащие СН2-группу, связанную с 2 атомами углерода, или СН3-группу, связанную с атомом углерода, могут, необязательно, содержать в каждой указанной СН2- или СН3-группе заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкиламино, ди-[(C1-C6)алкил]амино и гетероциклила,

и где любая арильная, гетероарильная или гетроциклильная группа в заместителе для Q может, необязательно, содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, карбокси, (C1-C6)алкоксикарбонила, N-(C1-C6)алкилкарбамоила, N,N-ди-[(C1-C6)алкил]карбамоила, (C2-C6)алканоила, амино, (C1-C6)алкиламино, ди-[(C1-C6)алкил]амино, галоген-(C1-C6)алкила, гидрокси-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкила, циано-(C1-C6)алкила, амино-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкиламино-(C1-C6)алкила, ди-[(C1-C6)алкил]амино-(C1-C6)алкила, арила и арил-(C1-C6)алкила,

или к его фармацевтически приемлемой соли или его сложному эфиру, расщепляемому in vivo.

В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где каждый из X, Y, R1, R2, m, n, q и Q имеет любое из указанных выше значений и R3 выбран из галогена и (C1-C6)алкила; или к его фармацевтически приемлемой соли или его сложному эфиру, расщепляемому in vivo.

В данном описании термин "(C1-C6)алкил" включаеталкильные группы с линейными или разветвленными цепями, такие как пропил, изопропил и трет-бутил, и (C3-C6)циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Однако ссылки на отдельные алкильные группы, такие как "пропил", характерны только для версии с линейной цепью, ссылки на отдельные алкильные группы с разветвленными цепями, такие как "изопролил", характерны только для версии с разветвленной цепью, и ссылки на отдельные циклоалкильные группы, такие как "циклопентил", характерны только для 5-членных колец. Аналогичный подход применяется и к другим общим терминам, например (C1-C6)алкокси включает метокси, этокси, циклопропилокси и циклопентилокси, (C1-C6)алкиламино включает метиламино, этиламино, циклобутиламино и циклогексиламино, и ди-[(C1-C6)алкил]амино включает диметиламино, диэтиламино, N-циклобутил-N-циклометиламино и N-циклогексил-N-этиламино.

Следует иметь в виду, что поскольку некоторые соединения формулы I, описанной выше, могут существовать в оптически активных или рацемических формах, вследствие наличия одного или нескольких асимметричных атомов углерода, изобретение в своем определении включает любую такую оптически активную или рацемическую форму, обладающую свойством ингибирования цитокинов, в частности TNF. Синтез оптически активных форм можно осуществить обычными методами органической химии, хорошо известными в данной области, например путем синтеза из оптически активных исходных веществ или путем расщепления рацемической формы. Подобным образом ингибирующие свойства в отношении TNF можно оценить, используя стандартные лабораторные методы, указанные ниже.

Подходящими значениями радикалов, указанных выше, являются значения, перечисленные ниже.

Подходящим значением "арил" в определениях R1 и Q, когда они представляют собой арил, в определении заместителя на Q, когда он представляет собой арил, или в определении арильной группы в заместителе R1 или Q группе, или в заместителе на Q является, например, фенил, инденил, инданил, нафтил, тетрагидронафтил или флуоренил, более предпочтительно фенил.

Подходящим значением "гетероарил" в определении R1 или Q, когда они представляют собой гетероарил, в определении гетероарильной группы в заместителе R1 или группе Q, в определении заместителя на Q, когда такой заместитель представляет собой гетероарил, или в определении гетероарильной группы в заместителе на Q является, например, ароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, 9- или 10-членное бициклическое кольцо или 13- или 14-членное трициклическое кольцо, содержащее каждое до пяти гетероатомов в кольце, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, например фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазенил, бензофуранил, индолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, индазолил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, карбазолил, дибензофуранил, дибензотиофенил, S,S-диоксодибензотиофенил, ксантенил, дибензо-1,4-диоксинил, феноксатиинил, феноксазинил, дибензотиинил, фенотиазинил, тиантренил, бензофуропиридил, пиридоиндолил, акридинил или фенантридинил, более предпочтительно фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, индолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, индазолил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, карбазолил, дибензофуранил, дибензотиофенил или ксантенил, более предпочтительно фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, бензотиенил, бензофуразанил, хинолил, карбазолил, дибензофуранил или дибензотиофенил.

Подходящим значением "гетероциклил" в определении R1 или Q, когда они представляют собой гетероциклил, в определении заместителя на Q, когда такой заместитель представляет собой гетероциклил, или гетероциклильной группы в заместителе R1 или группе Q, или в заместителе для Q, является, например, неароматическое насыщенное или частично насыщенное 3-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее до пяти гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, например оксиранил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролинил, пирролидинил, 1,1-диоксидоизотиазолидинил, морфолинил, тетрагидро-1,4-тиазинил, 1,1-диоксотетрагидро-1,4-тиазинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, дигидропиримидинил или тетрагидропиримидинил, или, например, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, или, например, их бензопроизводные, такие как 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиенил, индолинил, изоиндолинил, хроманил и изохроманил, предпочтительно гетероциклильная группа представляет собой пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ил или гомопиперазин-1-ил.

Подходящим значением Q, когда Q представляет (C3-C7)циклоалкил, является, например, неароматическое моно- или бициклическое 3-7-членное углеродное кольцо, такое как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или бицикло[2.2,1]гептил, предпочтительно циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, более предпочтительно циклогексил.

Подходящие значения различных групп R1, R2 или R3 или различных заместителей на Q или на арильной, гетероарильной или гетероциклильной группах в R1 или на арильной, гетероарильной или гетероциклильной группах в заместителе на Q включают:

для галогена: фтор, хлор, бром и йод;

для (C1-C6)алкила: метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, циклобутил, циклопентил и циклогексил;

для (C2-C6)алкенила: винил и аллил;

для (C2-C6)алкинила: этинил и 2-пропинил;

для (C1-C6)алкокси: метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, бутокси, циклобутилокси и циклопентилокси;

для (C1-C6)алкиламино: метиламино, этиламино, пропиламино, циклобутиламино и циклогексиламино;

для ди-[(C1-C6)алкил]амино: диметиламино, диэтиламино и N-этил-N-метиламино;

для (C1-C6)алкоксикарбонила: метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил;

для N-(C1-C6)алкилкарбамоила: N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил и N-пропилкарбамоил;

для N,N-ди-[(C1-C6)алкил]карбамоила: N,N-диметилкарбамоил, N-этил-N-метилкарбамоил и N,N-диэтилкарбамоил;

для (C2-C6)алканоила: ацетил и пропионил;

для галоген-(C1-C6)алкила: фторметил, хлорметил, бромметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил и 2-бромэтил;

для гидрокси-(C1-C6)алкила: гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил и 3-гидроксипропил;

для (C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкила: метоксиметил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил и 3-метоксипропил;

для циано-(C1-C6)алкила: цианометил, 2-цианоэтил, 1-цианоэтил и 3-цианопропил;

для амино-(C1-C6)алкила: аминометил, 2-аминоэтил, 1-аминоэтил и 3-аминопропил;

для (C1-C6)алкиламино-(C1-C6)алкила: метиламинометил, этиламинометил, 1-метиламиноэтил, 2-метиламиноэтил, 2-этиламиноэтил и 3-метиламинопропил;

для ди-[(C1-C6)алкил]амино-(C1-C6)алкила: диметиламинометил, диэтиламинометил, 1-диметиламиноэтил, 2-диметиламиноэтил и 3-диметиламинопропил.

Подходящие значения R1 или Q и подходящие значения заместителей для R1 или Q включают:

для арил-(C1-C6)алкила: бензил, 2-фенилэтил, 2-фенилпропил и 3-фенилпропил;

для арил-(C1-C6)алкокси: бензилокси и 2-фенилэтокси;

для арилокси: фенокси и 2-нафтилокси;

для ариламино: анилино;

для N-(C1-C6)алкилариламино: N-метиланилино и N-этиланилино;

для арил-(C1-C6)алкиламино: бензиламино, 2-фенилэтиламино, 2-фенилпропиламино и 3-фенилпропиламино;

для N-(C1-C6)алкиларил-(C1-C6)алкиламино: N-бензил-N-метиланилино;

для ароиламино: бензамидо и 2-нафтоиламино;

для арилсульфониламино: бензолсульфониламидо;

для N-арилкарбамоила: N-фенилкарбамоил;

для N-арилсульфамоила: N-фенилсульфамоил;

для арил-(C2-C6)алканоиламино: фенилацетамидо и 3-фенилпропионамидо;

для гетероарил-(C1-C6)алкила: гетероарилметил, 2-гетероарилэтил, 2-гетероарилпропил и 3-гетероарилпропил;

для гетероарил-(C1-C6)алкокси: гетероарилметокси и 2-гетероарилэтокси;

для N-(C1-C6)алкилгетероариламино: N-метилгетероариламино;

для гетероарил-(C1-C6)алкиламино: гетероарилметиламино, 2-гетероарилэтиламино и 3-гетероарилпропиламино;

для N-(C1-C6)алкилгетероарил-(C1-C6)алкиламино: N-метилгетероарилметиламино и N-метил-2-гетероарилэтиламино;

для гетероарил-(C2-C6)алканоиламино: гетероарилацетамидо и 3-гетероарилпропионамидо;

для гетероарил-(C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкила: гетероарилметоксиметил, 2-гетероарилэтоксиметил и 3-гетероарилпропоксиметил;

для гетероарил-(C1-C6)алкиламино-(C1-C6)алкила: гетероарилметиламинометил, 2-гетероарилэтиламинометил и 3-гетероарилпропиламинометил;

для N-(C1-С6)алкилгетероарил-(C1-С6)алкиламино-(C1-С6)алкила: N-гетероарилметил-N-метиламинометил, N-(2-гетероарилэтил)-N-метиламинометил и N-(3-гетероарилпропил)-N-метиламинометил;

для гетероциклил-(C1-С6)алкила: гетероциклилметил, 2-гетероциклилэтил, 2-гетероциклиллропил и 3-гетероциклилпропил;

для гетероциклил-(C1-С6)алкокси: гетероциклилметокси и 2-гетероциклилэтокси;

для N-(C1-С6)алкилгетероциклиламино: N-метилгетероциклиламино;

для гетероциклил-(C1-С6)алкиламино: гетероциклилметиламино, 2-гетероциклилэтиламино и 3-гетероциклилпропиламино;

для N-(C1-С6)алкилгетероциклил-(C1-С6)алкиламино: N-метилгетероциклилметиламино и N-метил-2-гетероциклилэтиламино;

для гетероциклил-(С2-С6)алканоиламино: гетероциклилацетамидо и 3-гетероциклилпропионамидо;

для гетероциклил-(C1-С6)алкокси-(C1-С6)алкила: гетероциклилметоксиметил, 2-гетероциклилэтоксиметил и 3-гетероциклилпропоксиметил;

для гетероциклил-(C1-С6)алкиламино-(C1-С6)алкила: гетероциклилметиламинометил, 2-гетероциклилэтиламинометил и 3-гетероциклилэтиламинометил;

для N-(C1-С6)алкилгетероциклил-(C1-С6)алкиламино-(C1-С6)алкила: N-гетероциклилметил-N-метиламинометил, N-(2-гетероциклилэтил)-N-метиламинометил и N-(3-гетероциклилпропил)-N-метиламинометил;

для (С1-С3)алкилендиокси: метилендиокси, этилендиокси и триметилендиокси;

для (C1-С6)алкилтио: метилтио, этилтио и пропилтио;

для (C1-С6)алкилсульфинила: метилсульфинил, этилсульфинил и пропилсульфинил;

для (C1-С6)алкилсульфонила: метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил;

для (С2-С6)алканоилокси: ацетокси и пропионилокси;

для (C1-С6)алканоиламино: формамидо, ацетамидо и пропионамидо;

для N-(C1-С6)алкилсульфамоила: N-метилсульфамоил и N-этилсульфамоил;

для N,N-ди-[(C1-С6)алкил]сульфамоила: N,N-диметилсульфамоил;

для (C1-С6)алкансульфониламино: метансульфониламино и этансульфониламино;

для N-(C1-С6)алкил-(C1-С6)алкансульфониламино: N-метилметансульфониламино и N-метилэтансульфониламино;

для карбокси-(C1-С6)алкила: карбоксиметил, 1-карбоксиэтил, 2-карбоксиэтил, 3-карбоксипропил и 4-карбоксибутил;

для (C1-С6)алкоксикарбонил-(C1-С6)алкила: метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонилметил, 1-метоксикарбонилэтил, 1-этоксикарбонилэтил, 2-метоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил, 3-метоксикарбонилпропил и 3-этоксикарбонилпропил;

для карбамоил-(C1-С6)алкила: карбамоилметил, 1-карбамоилэтил, 2-карбамоилэтил и 3-карбамоилпропил;

для N-(С1-С6)алкилкарбамоил-(C1-С6)алкила: N-метилкарбамоилметил, N-этилкарбамоилметил, N-пропилкарбамоилметил, 1-(N-метилкарбамоил)этил, 1-(N-этил-карбамоил)этил, 2-(N-метилкарбамоил)этил, 2-(N-этилкарбамоил)этил и 3-(N-метилкарбамоил)пропил;

для N,N-ди[(C1-С6)алкил]карбамоил-(C1-С6)алкила: N,N-диметилкарбамоилметил, N-этил-N-метилкарбамоилметил, N,N-диэтилкарбамоилметил, 1-(N,N-диметилкарбамоил)этил, 1-(N,N-диэтилкарбамоил)этил, 2-(N,N-диметилкарбамоил)этил, 2-(N,N-диэтилкарбамоил)этил, 3-(N,N-диметилкарбамоил)пропил и 4-(N,N-диметилкарбамоил)бутил;

для галоген-(С2-С6)алкокси: 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси, 3-хлорпропокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси и 2,2,2-трифторэтокси;

для гидрокси-(С2-С6)алкокси: 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2-гидрокси-1-метилэтокси, 2-гидрокси-2-пропокси и 4-гидроксибутокси;

для (C1-С6)алкокси-(C2-C6)алкокси: 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 2-метокси-1-метоксиэтокси и 4-этоксибутокси;

для циано-(C1-С6)алкокси: цианометокси, 2-цианоэтокси и 3-цианопропокси;

для карбокси-(C1-С6)алкокси: карбоксиметокси, 1-карбоксиэтокси, 2-карбоксиэтокси и 3-карбоксипропокси;

для (C1-С6)алкоксикарбонил-(C1-С6)алкокси: метоксикарбонилметокси, этоксикарбонилметокси, трет-бутоксикарбонилметокси, 2-метоксикарбонилэтокси и 3-этоксикарбонилпропокси;

для карбамоил-(C1-С6)алкокси: карбамоилметокси и 2-карбамоилэтокси;

для N-(C1-С6)алкилкарбамоил-(C1-С6)алкокси: N-метилкарбамоилметокси, 2-(