Способ получения бензолсульфонилов

Способ получения бензолсульфонилов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу получения ароматических сульфонилхлоридов и изоксазолилбензолсульфонамидов. Настоящий способ, в частности, относится к способу получения вальдекоксиба, парекоксиба, парекоксиба натрия и 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонилхлорида.

Замещенные изоксазолильные соединения, полезные при лечении воспалений, описаны в патенте США № 5633272. Способы получения бензолсульфонамидов замещенных изоксазол-4-ильных соединений описаны в патенте США № 5859257. Способы получения пролекарств ингибиторов COX-2 описаны в патенте США № 5932598. В Ullmann's Encyclopedia of Industrial chemistry, 5^th Edition, Vol. A3 на странице 513 описывается получение ароматических сульфонилхлоридов с использованием избытка хлорсульфоновой кислоты. В Ullmann's Encyclopedia также описывается получение ароматических сульфонамидов из ароматических сульфонилхлоридов.

При реакции хлорсульфонирования вторичные реакции, такие как образование сульфона и полихлорсульфонирование, могут быть сведены к минимуму путем использования больших избытков хлорсульфоновой кислоты, путем разбавления растворителем или путем добавления веществ, ингибирующих образование сульфона, как описано в патенте США № 5136043. Добавление дополнительных хлорирующих агентов, таких как тионилхлорид (EP 115328), усложняет способ за счет включения в него дополнительных операций и усложнения манипуляций с отходами, в то же время не решает проблем с реакционной способностью, связанных с нерастворимостью реагентов. Использование хлорированных растворителей, таких как тетрахлорид углерода, хлороформ или метиленхлорид, хотя и решает частично некоторые проблемы, связанные с растворимостью, усложняет данный процесс за счет образования двухфазной реакционной массы, создает обслуживающему персоналу проблемы, связанные с летучестью и токсичностью этих растворителей, и дополнительно вводит эти хлорированные растворители в потоки отходов. В заявке на патент Японии номер JP06-145227 описывается взаимодействие полиэтилена высокой плотности (HDPE) с сульфурилхлоридом в трифторуксусной кислоте в присутствии AIBN (генератора радикалов) с получением хлорсульфонированного полиэтилена, который используется при производстве резины.

Предстоящая работа в области синтеза ароматических сульфонамидов и применения соединений изоксазолилбензолсульфонамида при лечении воспалений указывает на сохраняющуюся необходимость в экономичных, практичных и приемлемых для окружающей среды способах получения этих соединений.

Настоящее изобретение обеспечивает новый способ получения ароматических соединений сульфонилгалогенидов, в целом, и соответствующих соединений изоксазолилбензолсульфонамида, соединений N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида и натриевых солей N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида. Среди нескольких воплощений настоящего изобретения может быть отмечено создание способа для получения ароматических соединений сульфонилгалогенидов; обеспечение способа для получения соединений [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида, соединений N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида и натриевых солей N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида. В одном из воплощений настоящее изобретение предусматривает способ получения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1:

где способ включает взаимодействие соединения-предшественника, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы 2 и формулы 3:

с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с получением галогенсульфонированного продукта; и взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида (вальдекоксиба) структурной формулы 1.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида (парекоксиба) структурной формулы 1a.

где способ включает взаимодействие соединения-предшественника, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы 2 и формулы 3, с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с получением галогенсульфонированного продукта; взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида; и взаимодействие сульфонамида с пропионирующим агентом с получением соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1a.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения натриевой соли N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида (парекоксиб натрия) структурной формулы 1b

где способ включает взаимодействие соединения-предшественника, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы 2 и формулы 3, с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с получением галогенсульфонированного продукта; взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида; взаимодействие сульфонамида с пропионирующим агентом с получением N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида; и взаимодействие пропанамида с натриевым основанием с получением натриевой соли N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1b.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]сульфонамида структурной формулы 1, где способ включает образование производного дифенилэтаноноксима путем взаимодействия 1,2-дифенилэтанона с источником гидроксиламина; взаимодействие указанного производного оксима с сильным основанием и ацетилирующим агентом с образованием производного дифенилизоксазолина; взаимодействие производного дифенилизоксазолина с трифторуксусной кислотой и галогенсульфоновой кислотой с образованием галогенсульфонированного продукта; и взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида формулы 1a, где способ включает образование производного дифенилэтаноноксима путем взаимодействия 1,2-дифенилэтанона с источником гидроксиламина; взаимодействие указанного производного оксима с сильным основанием и ацетилирующим агентом с образованием производного дифенилизоксазолина; взаимодействие производного дифенилизоксазолина с трифторуксусной кислотой и галогенсульфоновой кислотой с образованием галогенсульфонированного продукта; взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1; и взаимодействие соединения сульфонамида с пропионирующим агентом с получением соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1a.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения натриевой соли N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1b, включающий образование производного дифенилэтаноноксима путем взаимодействия 1,2-дифенилэтанона с источником гидроксиламина; взаимодействие указанного производного оксима с сильным основанием и ацетилирующим агентом с образованием производного дифенилизоксазолина; взаимодействие производного дифенилизоксазолина с трифторуксусной кислотой и галогенсульфоновой кислотой с образованием галогенсульфонированного продукта; взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида 1; взаимодействие сульфонамида с пропионирующим агентом с получением соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1a; и взаимодействие соединения пропанамида с натриевым основанием с получением натриевой соли N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1b.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения бензолсульфонилгалогенида структурной формулы 4:

где X представляет собой атом галогена и R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, алкокси, алкиламино, алкилтио, ацила; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, каждый, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, алкокси, алкиламино, алкилтио, ацила, галогена, галогеналкиларила, алкоксиарила, галогеналкила и алкоксигалогеналкила; где способ включает взаимодействие замещенного фенильного соединения структурной формулы 5:

с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с образованием соединения бензолсульфонилгалогенида.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения 5-фенилизоксазол-4-ил-бензолсульфонилгалогенида, включающий взаимодействие соединения 4,5-дифенилизоксазола с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с образованием в результате соединения 5-фенилизоксазол-4-ил-бензолсульфонилгалогенида структурной формулы 6:

Дополнительные рамки применимости настоящего изобретения станут ясны из подробного описания, приведенного ниже. Однако необходимо понять, что следующее далее подробное описание и примеры, хотя и показывают предпочтительные воплощения настоящего изобретения, приводятся только в качестве иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в пределах объема настоящего изобретения будут ясны специалисту в данной области из этого подробного описания.

Фиг.1демонстрирует способ, которым может быть получен 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид структурной формулы 1.

Фиг.2 демонстрирует способ, которым соединения структурной формулы 1a и 1b могут быть получены из соединения структурной формулы 1.

Следующее далее подробное описание приводится для помощи специалистам в данной области при осуществлении настоящего изобретения. Даже в этом случае, настоящее подробное описание не должно рассматриваться в качестве ограничения настоящего изобретения, поскольку модификации и вариации воплощений, обсуждаемых здесь, могут быть проделаны специалистом в данной области без отклонения от объема содержания настоящего изобретения.

Содержание каждой из ссылок, цитируемых здесь, включая содержание ссылок, цитируемых в этих первичных ссылках, включено в данное описание в качестве ссылок во всей их полноте.

a. Определения

Следующие далее определения приведены для понимания подробного описания настоящего изобретения:

«Алкил», «алкенил» и «алкинил», если не указано иного, представляют собой, каждый, углеводородные группы с прямой цепью или разветвленной цепью, содержащие от одного до примерно двадцати атомов углерода для алкила или от двух до примерно двадцати атомов углерода для алкенила и алкинила в настоящем изобретении, и в связи с этим обозначают, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил и этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил и этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил, соответственно, и их изомеры.

«Циклоалкил» представляет собой одно- или многокольцевой карбоцикл, где каждое кольцо содержит от трех до десяти атомов углерода и где любое кольцо может содержать одну или несколько двойных или тройных связей. Примеры включают такие радикалы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклоалкенил и циклогептил.

«Арил» обозначает полностью ненасыщенный одно- или многокольцевой карбоцикл, включая, но не ограничиваясь ими, замещенный или незамещенный фенил, нафтил или антраценил.

«Гетероциклил» обозначает насыщенный или ненасыщенный одно- или многокольцевой карбоцикл, где один или несколько атомов углерода могут быть замещены N, S, P или O. Он включает, например, следующие структуры:

где Z, Z¹, Z² или Z³ представляет собой C, S, P, O или N, при условии, что один из Z, Z¹, Z²или Z³ является иным, чем углерод, но не является O или S, когда присоединен к другому атому Z двойной связью или когда присоединен к другому атому O или S. Кроме того, необязательные заместители, как понятно, присоединены к Z, Z¹, Z²или Z³ только тогда, когда каждый из них представляет собой C. Точка присоединения молекулы, представляющей интерес, может находиться на гетероатоме или где-либо еще в пределах кольца.

Термин «алкокси» обозначает радикал, содержащий алкильный радикал, который связан с атомом кислорода, такой как метоксирадикал. Более предпочтительные алкоксирадикалы представляют собой низшие алкоксирадикалы, имеющие от одного до десяти атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и трет-бутокси.

Термин «алкиламино» обозначает радикал, содержащий алкильный радикал, который связан с атомом азота, такой как N-метиламинорадикал. Более предпочтительные радикалы представляют собой низшие алкиламинорадикалы, имеющие от одного до десяти атомов углерода. Примеры таких радикалов включают N-метиламино, N,N-диметиламино, N-этиламино, N,N-диэтиламино, N,N-дипропиламино, N-бутиламино и N-метил-N-этиламино.

Термин «алкилтио» обозначает радикал, содержащий алкильный радикал, который связан с атомом серы, такой как метилтиорадикал. Более предпочтительные алкилтиорадикалы представляют собой низшие алкилтиорадикалы, имеющие от одного до десяти атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метилтио, этилтио, пропилтио и бутилтио.

Термин «ацил» обозначает радикал, содержащий алкильный или арильный радикал, который связан с карбоксигруппой, такой как карбоксиметильный радикал. Более предпочтительные ацильные радикалы представляют собой карбоксинизшие алкильные радикалы, имеющие от одного до десяти атомов углерода, и карбоксифенильные радикалы. Примеры таких радикалов включают карбоксиметил, карбоксиэтил и карбоксипропил.

Термин «галоген» обозначает группу фтора, хлора, брома или йода.

Термин «галогеналкил» обозначает алкил, замещенный одним или несколькими галогенами. Примеры таких радикалов включают хлорметил, дифторметил, трифторметил, пентафторэтил, дихлорметил и трихлорметил.

Когда они используются в сочетании, например, «галогеналкиларил», «алкоксиарил» или «алкоксигалогеналкил», индивидуальные термины, перечисленные выше, имеют значение, указанное выше.

В данном описании, Me обозначает метил; Et обозначает этил; Pr обозначает пропил; i-Pr или Prⁱ, каждый, обозначает изопропил; Bu обозначает бутил; t-Bu или Bu^t, каждый, обозначает трет-бутил.

Слабая кислота представляет собой кислоту такой силы, чтобы получить протонированный гидроксиламин в количестве, достаточном для взаимодействия с соединением дифенилэтанона, с получением производного соединения дифенилэтаноноксима.

Сильное основание представляет собой основание, которое при взаимодействии с производным соединением оксима дает достаточное количество дианионных частиц для дальнейшего взаимодействия с ацетилирующим агентом.

Депротонирующее основание представляет собой основание, которое взаимодействует с солью гидроксиламина с получением гидроксиламина в количестве, достаточном для дальнейшего взаимодействия с соединением дифенилэтанона, с получением производного соединения дифенилэтаноноксима.

Пропионирующий агент обозначает агент, который при взаимодействии с соединением бензолсульфонамида структурной формулы 1 дает соединение сульфонилпропанамида. Пропионирующий агент может включать активный сложный эфир, такой как пропиониловый ангидрид, пропиониловый смешанный ангидрид, пропиониловый тиоэфир, пропионилкарбонаты или тому подобное. Пропионирующий агент также включает пропионилгалогенид, предпочтительно, пропионилхлорид, активные амиды, такие как N-пропионилимидазол, N-алкил-N-алкоксипропионамиды и тому подобное. Многочисленные активные пропионирующие агенты описаны в M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis 14-61 (second revised edition, Springer Verlag 1993).

Ацилирующий агент представляет собой агент, который при взаимодействии с производнымоксимом 1,2-дифенилэтанона в присутствии сильного основания дает соединение изоксазолила или соединение изоксазола структурной формулы 2 и/или 3. Ацилирующие агенты могут включать уксусный ангидрид, предпочтительно, диуксусный ангидрид. Ацилирующий агент может также включать ацилгалогенид, предпочтительно, ацетилхлорид. Ацилирующий агент может также включать C_l-примерно C₆ алкилацетат, выбранный из группы, состоящей из метилацетата, этилацетата, пропилацетата и бутилацетата, и более предпочтительно, этилацетат.

Натриевое основание представляет собой основание, которое при взаимодействии с соединением бензолпропанамида структурной формулы 1a дает соединение натриевой соли сульфонилпропанамида. Натриевые основания могут включать гидроксид натрия, алкоксид натрия, такой как этоксид натрия или метоксид натрия. Натриевое основание может также представлять собой гидрид натрия или карбонат натрия.

Защитная группа представляет собой химический остаток, который служит для защиты функциональной химической группы молекулы, в то время, когда молекула подвергается химической реакции на другом участке в этой молекуле. Предпочтительно, после химической реакции защитная группа может быть удалена, чтобы сделать доступной исходную функциональную химическую группу. Гидроксил-защитная группа, например, может защищать гидроксильную группу. Защищенная гидроксиметильная группа содержит гидроксиметильную группу, в которой гидроксильная группа защищена защитной группой. Используемые защитные группы могут изменяться в широких пределах в химии. Многочисленные гидроксил-защитные группы описаны в Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts Protective Groups in Organic Chemistry 86-97 (Third Edition, John Wiley & Sons, 1999). Примером защищенной гидроксиметильной группы является дезактивированная бензилоксиметильная группа и тому подобное.

b. Особенности способа

В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается способ получения производных бензолсульфонила, в частности, 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонилхлорида структурной формулы 6, 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамида (вальдекоксиба) структурной формулы 1, N-[[4-(5-метил-4-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида (парекоксиба) структурной формулы 1a и натриевой соли N-[[4-(5-метил-4-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида (парекоксиба натрия) структурной формулы 1b. Схема способа получения вальдекоксиба, согласно настоящему изобретению, приведена на фиг.1. Схема способа получения парекоксиба и парекоксиба натрия из вальдекоксиба согласно настоящему изобретению приведена на фиг.2.

В одном из воплощений настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1, включающий взаимодействие соединения-предшественника, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы 2 и формулы 3, с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с получением галогенсульфонированного продукта и взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1. Галогенсульфоновая кислота, пригодная для использования в различных воплощениях настоящего изобретения, например, может быть любой удобной галогенсульфоновой кислотой. Предпочтительно, галогенсульфоновую кислоту выбирают из группы, состоящей из бромсульфоновой кислоты и хлорсульфоновой кислоты, и более предпочтительно, хлорсульфоновой кислоты. Источник аммония, пригодный для использования в различных воплощениях настоящего изобретения, например, может быть выбран из группы, состоящей из гидроксида аммония и безводного аммония. Более предпочтительный источник аммония включает гидроксид аммония. В другом предпочтительном воплощении, источник аммония включает безводный аммоний.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1a, включающий взаимодействие соединения-предшественника, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы 2 и формулы 3, с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с получением галогенсульфонированного продукта, взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1 и взаимодействие соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида с пропионирующим агентом с получением соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1a. Пропионирующий агент, пригодный для использования в различных воплощениях настоящего изобретения, например, может быть выбран из группы, состоящей из ангидрида пропионовой кислоты, пропионилгалогенида, пропионилового тиоэфира, пропионилкарбоната и N-пропионилимидазола. Предпочтительно, пропионирующий агент представляет собой ангидрид пропионовой кислоты, более предпочтительно, пропионовый ангидрид, еще более предпочтительно, пропионилгалогенид и еще более предпочтительно, пропионилхлорид.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения натриевой соли N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1b, включающий взаимодействие соединения-предшественника, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы 2 и формулы 3, с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с получением галогенсульфонированного продукта, взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1, взаимодействие соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1 с пропионирующим агентом с получением соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1a и затем взаимодействие соединения формулы 1a с натриевым основанием с получением натриевой соли N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1b. Натриевое основание, пригодное для использования в различных воплощениях настоящего изобретения, например, выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, алкоксида натрия, гидрида натрия и карбоната натрия. Предпочтительно, натриевое основание представляет собой метоксид натрия и более предпочтительно, натриевое основание представляет собой гидроксид натрия.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1,включающий взаимодействие соединения 1,2-дифенилэтанона с источником гидроксиламина с образованием производного соединения дифенилэтаноноксима, взаимодействие производного соединения оксима с сильным основанием и ацетилирующим агентом с получением производного дифенилизоксазолина, взаимодействие производного дифенилизоксазолина с трифторуксусной кислотой и галогенсульфоновой кислотой с образованием галогенсульфонированного продукта и взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1.Источником гидроксиламина, пригодным для использования в различных воплощениях настоящего изобретения, например, может быть водный раствор, содержащий гидроксиламин. Предпочтительно, источник гидроксиламина представляет собой водный раствор, содержащий гидроксиламин и слабую кислоту, где слабая кислота представляет собой карбоновую кислоту и, предпочтительно, алкилкарбоновую кислоту, а еще более предпочтительно, алкилкарбоновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из муравьиной кислоты, уксусной кислоты и пропионовой кислоты, и более предпочтительно, представляет собой уксусную кислоту. Наиболее предпочтительно, источник гидроксиламина представляет собой водный раствор гидроксиламина и уксусной кислоты.

Источник гидроксиламина может также содержать соль гидроксиламина и депротонирующее основание. Соль гидроксиламина выбирают из группы, состоящей из гидрохлорида гидроксиламина, сульфата гидроксиламина и ацетата гидроксиламина. Соль гидроксиламина представляет собой, предпочтительно, гидрохлорид гидроксиламина. Депротонирующее основание выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия и ацетата натрия. Депротонирующее основание предпочтительно представляет собой ацетат натрия. Другой более предпочтительный источник гидроксиламина содержит гидрохлорид гидроксиламина и ацетат натрия.

Сильное основание, которое взаимодействует с производным соединением оксима, пригодное для использования в различных воплощениях настоящего изобретения, например, может быть предпочтительно выбрано из группы, состоящей из литийдиалкиламида, ариллития, арилалкиллития и алкиллития. Сильным основанием может быть литийдиалкиламид и предпочтительно, литийдиизопропиламид. Более предпочтительно, сильное основание представляет собой C₁-примерно C₁₀ алкиллитий и более предпочтительно, выбирается из группы, состоящей из бутиллития, гексиллития, гептиллития, октиллития, и еще более предпочтительно, бутиллития или гексиллития.

Ацетилирующий агент, пригодный для использования в различных воплощениях настоящего изобретения, например, может быть выбран из группы, состоящей из алкилацетата, уксусного ангидрида, N-алкил-N-алкоксиацетамида и ацетилгалогенида. Ацетилирующим агентом может быть уксусный ангидрид и предпочтительноявляется уксусный ангидрид и может быть ацетилгалогенид и предпочтительно, ацетилхлорид, а более предпочтительно, C_l-примерно C₆ алкилацетат, выбранный из группы, состоящей из метилацетата, этилацетата, пропилацетата и бутилацетата, а более предпочтительно, этилацетат.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1a, включающий взаимодействие соединения 1,2-дифенилэтанона с источником гидроксиламина с образованием производного дифенилэтаноноксима; взаимодействие производного соединения оксима с сильным основанием и ацетилирующим агентом с образованием производного дифенилизоксазолина; взаимодействие производного дифенилизоксазолина с трифторуксусной кислотой и галогенсульфоновой кислотой с образованием галогенсульфонированного продукта; взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1; и взаимодействие соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида с пропионирующим агентом с получением соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1a.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения натриевой соли N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1b, включающий образование производного соединения дифенилэтаноноксима путем взаимодействия соединения 1,2-дифенилэтанона с источником гидроксиламина, взаимодействие производного соединения оксима с сильным основанием и ацетилирующим агентом с образованием производного дифенилизоксазолина, взаимодействие производного дифенилизоксазолина с трифторуксусной кислотой и галогенсульфоновой кислотой с образованием галогенсульфонированного продукта, взаимодействие галогенсульфонированного продукта с источником аммония с получением соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида структурной формулы 1, взаимодействие соединения [изоксазол-4-ил]бензолсульфонамида с пропионирующим агентом с получением соединения N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1a и дальнейшее взаимодействие соединения формулы 1a с натриевым основанием с получением натриевой соли N-[[4-(3-фенилизоксазол-4-ил)фенил]сульфонил]пропанамида структурной формулы 1b.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения бензолсульфонилгалогенида структурной формулы 4:

где X представляет собой атом галогена и R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, алкокси, алкиламино, алкилтио, ацила; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, каждый, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, алкокси, алкиламино, алкилтио, ацила, галогена, галогеналкиларила, алкоксиарила, галогеналкила, защищенного гидроксиметила, арилалкоксиметила и алкоксигалогеналкила; где способ включает взаимодействие замещенного фенильного соединения структурной формулы 5:

с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с образованием в результате соединения бензолсульфонилгалогенида.

Более предпочтительное воплощение настоящего изобретения представляет собой способ, где R³ является гетероциклилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, алкокси, алкиламино, алкилтио, ацила, галогена, галогеналкиларила, алкоксиарила, галогеналкила, алкоксикарбонила, защищенного гидроксиметила, арилалкоксиметила и алкоксигалогеналкила; и R¹, R², R⁴ и R⁵ представляют собой водород. Еще более предпочтительным является способ, где R³ выбирают из группы, состоящей из изоксазолила и пиразолила, где R³ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероциклила, алкокси, алкиламино, алкилтио, ацила, галогена, галогеналкиларила, алкоксиарила, галогеналкила, алкоксикарбонила, защищенного гидроксиметила, арилалкоксиметила и алкоксигалогеналкила; и R¹, R², R⁴ и R⁵ представляют собой водород.

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения 5-фенилизоксазол-4-илбензолсульфонилгалогенида, где способ включает взаимодействие 4,5-дифенилизоксазола с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с получением в результате соединения 5-фенилизоксазол-4-илбензолсульфонилгалогенида структурной формулы 6:

В другом воплощении настоящее изобретение предусматривает способ получения 5-фенилизоксазол-4-ил-бензолсульфонилгалогенида, включающий взаимодействие соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы 2 и формулы 3, с галогенсульфоновой кислотой в присутствии трифторуксусной кислоты с образованием в результате соединения 5-фенилизоксазол-4-ил-бензолсульфонилгалогенида структурной формулы 6.

Как предусматривается в данном описании, трифторуксусная кислота представляет собой пригодный для использования растворитель, для галогенсульфонирования ароматических соединений, с получением соответствующих арилсульфонилгалогенидов. Использование трифторуксусной кислоты обеспечивает солюбилизацию множества твердых субстратов. Более высокая температура кипения трифторуксусной кислоты, по сравнению с метиленхлоридом, делает возможным проведение реакции галогенсульфонирования при более высоких температурах и позволяет сократить периоды продолжительности реакций. В дополнение к этому, трифторуксусная кислота может быть использована для предварительного растворения твердых ароматических субстратов, делая более легким и безопасным перенос субстрата из фильтрационного устройства в реактор галогенсульфонирования. Использование трифторуксусной кислоты также устраняет хлорированные углеводороды из выбросов в воздух и потоков водных отходов.

Реакцию галогенсульфонирования, при которой соединения 2, 3 и 5 взаимодействуют с образованием ароматических сульфонилхлоридов структурных формул 4 и 6, осуществляют в присутствии трифторуксусной кислоты.

Отношение используемой трифторуксусной кислоты и времени реакции может изменяться, как показано в таблице ниже.

Эквиваленты TFA	Температура°C	Время реакцииЧасы (час)	Времязавершения	Вальдекоксиб1
2,0	70	2	<30 мин	78
2,0	40	6	3,3 час	80
3,0	60	3	50 мин	76
4,0	70	2,5	1 час	87
4,0	40	4	4 час	77
1 Конечные значения мол.% для образцов из процесса, погашенного смесью ацетонитрила, воды и гидроксида аммония.

Предпочтительным является использование трифторуксусной кислоты в количестве, достаточном для обеспечения текучей реакционной массы. Для преобразования 2 и 3 в 6 количество трифторуксусной кислоты может изменяться от примерно 1,5 до примерно 4 массовых эквивалентов, по отношению к 2 и 3. В одном из предпочтительных воплощений массовый эквивалент трифторуксусной кислоты равен массе 2 и 3.

Реакция галогенсульфонирования может происходить в широких пределах температур и предпочтительно осуществляется в пределах от -20°C до 100°C, а более предпочтительно, примерно от 30°C до 70°C, еще более предпочтительно, примерно от 55°C до 65°C. Реакция хлорсульфонирования может происходить при атмосферном давлении или при повышенном давлении и предпочтительно проводится при температуре ниже температуры кипения трифторуксусной кислоты при атмосферном давлении. Хлорсульфонирование может происходить при более высоких температурах, при давлении в системе реактора, достаточном для предотвращения потерь, связанных с летучестью.

c.__Особенности способов получения

Исходные вещества для использования в способах получения по настоящему изобретению являются известными или могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области, или аналогично способам, описанным в данной области. Следующие далее примеры предназначены для иллюстрации многих воплощений настоящего изобретения и не предназначены для его ограничения.

Как правило, способы по настоящему изобретению могут быть осуществлены указанным далее образом. Получение в больших масштабах может быть осуществлено, например, путем пропорционального увеличения количеств ингредиентов.

Пример 1

Получение 4-(5-