Производное пиридина и фармацевтическая композиция на его основе

Производное пиридина и фармацевтическая композиция на его основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным фенилпиридинкарбонилпиперазина, полезным в качестве лечебного средства, в частности в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы типа 4 (PDE4).

Уровень техники

Астма, которую до последнего времени рассматривали как обратимую обструкцию дыхательных путей, в настоящее время понимается как болезнь, характеризующаяся гиперчувствительностью дыхательных путей и обструкцией дыхательных путей, происходящей из-за хронического воспаления дыхательных путей с участием некоторых клеток зоны воспаления. Число больных неуклонно возрастает, и предсказывается его дальнейший рост.

Для лечения астмы в настоящее время применяют, главным образом, ингаляционные стероидные лекарственные средства как противовоспалительные средства, β-стимуляторы, такие как прокатерол, и производные ксантина, такие как аминофиллин и теофиллин, как бронходилитаторы.

Ингаляционные стероидные лекарственные средства обладают противовоспалительным действием широкого спектра и весьма полезны в качестве лекарственных средств для лечения астмы, но отмечается необходимость в указаниях по подходящему способу ингаляции и наличие больных астмой, невосприимчивых к стероидам (ASTHMA, 13-1, 69-73 (2000); Internal Medicine, 81, 485-490 (1998)).

Бронходилитаторы смягчают сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей за счет повышения концентрации внутриклеточного циклического аденозин-3',5'-монофосфата (сАМР) через активацию внутриклеточного продуцирующего сАМР фермента аденилатциклазы или ингибирование гидролизующего сАМР фермента фосфодиэстеразы (PDE) в гладкой мускулатуре дыхательных путей (Internal Medicine, 69, 207-214 (1992)). Известно, что повышенная концентрация внутриклеточного сАМР вызывает подавление сокращения гладкой мускулатуры дыхательных путей (Clin. Exp. Allergy, 22, 337-344 (1992); Drugs of the Future, 17, 799-807 (1992)), что эффективно для улучшения состояния при астме.

Однако известно, что производные ксантина производят системное побочное действие, такое как гипотензия, и кардиотоническое действие (J. Cyclic Nucleotide and Protein Phosphorylation Res., 10, 551-564 (1985); J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 741-747 (1991)), а β-стимуляторы склонны вызывать десенсибилизацию и, когда повышают дозировку, производить побочное действие, такое как дрожание пальцев и учащенное сердцебиение.

С другой стороны, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD) является респираторным заболеванием, которое относится к аномальной воспалительной реакции и характеризуется необратимым ограничением проходимости дыхательных путей, и в настоящее время является четвертой причиной смертей в мире (Executive summary. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) (2000)). В настоящее время, как и в случае астмы, в качестве фармакотерапии в случае COPD используют, как правило, β-стимуляторы, антихолинергические лекарственные средства и производные ксантина, такие как аминофиллин и теофиллин, как бронходилитаторы. Кроме того, также используют ингаляционные стероидные лекарственные средства, так как внимание привлекает тот факт, что наличие хронического воспаления в дыхательных путях является частью обструктивного расстройства также и при COPD, но сообщается, что непрерывное лечение ингаляционным стероидом не улучшает длительного снижения FEV1 у больных COPD (N. Engl. J. Med., 340, 1948-53 (1999); Lancet, 353, 1819-23 (1999); BMJ, 320, 1297-303 (2000); N. Engl. J. Med., 343, 1902-9 (2000)). Таким образом, существует высокая потребность в противовоспалительном лекарственном средстве, способном улучшать состояние при COPD.

Показано, что PDE подразделяется на по меньшей мере семь семейств от PDE1 до PDE7, и каждое из них имеет разное распространение и функцию (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 63, 1-38 (1999)). В частности, PDE4 не действует на циклический гуанозин-3',5'-монофосфат (cGMP), но специфически из числа нуклеотидов гидролизует сАМР, и ее присутствие обнаруживают как в гладкой мускулатуре дыхательных путей, так и в инфильтрирующих клетках.

Также сообщается, что ингибиторы PDE4 показывают ингибирующее действие в отношении инфильтрации эозинофилов под действием антигенов и факторов активации тромбоцитов у морских свинок (Eur. J. Pharmacol., 255, 253-256 (1994)) и ингибируют выделение вредных белков (МВР, ЕСР) из эозинофилов (Br. J. Pharmacol., 115, 39-47 (1995)). Также сообщается, что они оказывают ингибирующее действие на сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей сократительными веществами (гистамином, метахолином, LTD4) (Br. J. Pharmacol., 113, 1423-1431 (1994)), ингибируют продуцирование IL-4-цитокина, о котором известно, что он играет активную роль при астме (J. Invest. Dermatol., 100, 681-684 (1993)), оказывают ингибирующее действие на ускорение проницаемости сосудов в дыхательных путях (Fundam. Clin. Pharmacol., 6, 247-249 (1992)) и оказывают ингибирующее действие в отношении гиперчувствительности дыхательных путей (Eur. J. Pharmacol., 275, 75-82 (1995)). Таким образом, ожидается, что ингибитор PDE4 будет средством для лечения астмы.

Кроме того, сообщается, что игибиторы PDE4 оказывают ингибирующее действие на инфильтрацию нейтрофилов, которые, как полагают, вовлекаются в воспаление дыхательных путей при COPD (Pulm. Pharmacol. Ther., 2001, Mar; 14(2):157-164). Кроме того, игибиторы PDE4 способны улучшать респираторную функцию у пациентов с COPD (Clin. Exp. Allergy, 1999, Jun; 29 Suppl. 2:99-109). Таким образом, также ожидается, что ингибитор PDE4 будет лекарственным средством для лечения COPD.

В качестве соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении PDE4, в WO 94/12461 описывается соединение

(где каждый из А, Y и В обозначает связь или подобное, Z обозначает пиридиновый цикл или подобный цикл, который может быть замещен R³, R³ обозначает CONR⁴R⁵ или подобную группу, и R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляет (1) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный гетероцикл, который может быть замещен одной или двумя группами, выбранными из числа С_1-4-алкила, CO₂R⁷, CONH₂, CON(CH₃)₂, оксо, ОН, NH₂ и N(CH₃)₂, (2) насыщенный или ненасыщенный шестичленный гетероцикл с одним гетероатомом как дополнительным атомом цикла, выбранным из числа O, S, NH, NCH₃, NCOCH₃ или NCH₂Ph, или (3) хинолиновый цикл, который может быть замещен фтором или подобной группой). Однако в публикации в широкую формулу изобретения включена часть производных фенилпиридинкарбонилпиперазина, но конкретное соединение в ней не описывается. Даже в отношении производных фенилпиридинкарбоксамида в публикации описывается только 5-фенилпиридин-3-карбоксамид формулы

Описание изобретения

Авторы изобретения провели широкие исследования соединений с перорально доступной удовлетворительной ингибирующей активностью в отношении PDE4. В результате обнаружено, что новое производное пиридин-2-карбонилпиперазина, содержащее фенильную группу в положении 6, обладает сильной ингибирующей активностью в отношении PDE4, и, таким образом осуществили изобретение.

А именно, изобретение относится к новому производному фенилпиридинкарбонилпиперазина, представленному приведенной далее общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и лечебному средству, содержащему указанные соединения в качестве активного ингредиента.

(где каждый символ имеет следующие значения:

R¹ и R²: одинаковые или отличаются друг от друга и представляют собой Н, галоген, низший алкил, О-(низший алкил), О-(низший алкил, замещенный галогеном(ами)), NH₂, NH-(низший алкил), N(низший алкил)₂, NHCO-(низший алкил), О-(низший алкилен)-NH-(низший алкил), О-(низший алкилен)-N(низший алкил)₂, О-(низший алкилен)-CO₂R⁰, О-(низший алкилен)-(углеводородный цикл) или О-(низший алкилен)-гетероцикл, или R¹ и R² объединяются с образованием -О-(низший алкилен)-О-,

R⁰: Н, низший алкил или СН₂-(необязательно замещенный фенил),

R³ и R⁴: одинаковые или отличаются друг от друга и представляют собой Н, необязательно замещенный низший алкил, галоген, CO₂R⁰, CONH₂, CON(R⁰)-(необязательно замещенный низший алкил), необязательно замещенный углеводородный цикл, необязательно замещенный гетероцикл, СО-(необязательно замещенный низший алкил), СО-(необязательно замещенный углеводородный цикл), СО-(необязательно замещенный гетероцикл) или CN, или R³ и R⁴ объединяются с образованием низшего алкилена или оксо,

R⁵: Н, низший алкил, CO₂R⁰, CONH₂, CON(R⁰)-(низший алкил), необязательно замещенный углеводородный цикл, необязательно замещенный гетероцикл, (низший алкилен)-(необязательно замещенный углеводородный цикл), (низший алкилен)-(необязательно замещенный гетероцикл), (низший алкенилен)-(необязательно замещенный углеводородный цикл), (низший алкенилен)-(необязательно замещенный гетероцикл), (низший алкилен)-R⁵¹, (низший алкилен)-CO₂R⁰, СО-(низший алкил), СО-(необязательно замещенный углеводородный цикл), СО-(необязательно замещенный гетероцикл), СО-(низший алкилен)-(необязательно замещенный углеводородный цикл), СО-(низший алкилен)-(необязательно замещенный гетероцикл), СО-О-(низший алкилен)-(необязательно замещенный углеводородный цикл), СО-О-(низший алкилен)-(необязательно замещенный гетероцикл), CON(R⁰)(R⁵⁶), C(R⁵³)(R⁵⁴)-R⁵⁵ или (низший алкилен)-C(R⁵³)(R⁵⁴)-R⁵⁵,

R⁵¹: СО-(низший алкил), СО-(необязательно замещенный углеводородный цикл), СО-(необязательно замещенный гетероцикл), СО-(низший алкилен)-(необязательно замещенный углеводородный цикл), СО-(низший алкилен)-(необязательно замещенный гетероцикл), CN, OH, О-(низший алкил), О-(необязательно замещенный углеводородный цикл), О-(необязательно замещенный гетероцикл), О-(низший алкилен)-(необязательно замещенный углеводородный цикл), О-(низший алкилен)-(необязательно замещенный гетероцикл), S-(низший алкил), S-(необязательно замещенный углеводородный цикл), S-(необязательно замещенный гетероцикл), S-(низший алкилен)-(необязательно замещенный углеводородный цикл), S-(низший алкилен)-(необязательно замещенный гетероцикл), NH(R⁰), N(R⁰)₂, N(R⁰)-(необязательно замещенный углеводородный цикл), N(R⁰)-(необязательно замещенный гетероцикл), N(R⁰)-(низший алкилен)-(необязательно замещенный углеводородный цикл), N(R⁰)-(низший алкилен)-(необязательно замещенный гетероцикл), N(R⁰)СО-(низший алкил), N(R⁰)СО-(необязательно замещенный углеводородный цикл), N(R⁰)СО-(необязательно замещенный гетероцикл), N(R⁰)СО-(низший алкилен)-(необязательно замещенный углеводородный цикл), N(R⁰)СО-(низший алкилен)-(необязательно замещенный гетероцикл), N(R⁰)СО-О-(низший алкил), N(R⁰)СО-О-(низший алкилен)-(необязательно замещенный углеводородный цикл) или N(R⁰)СО-О-(низший алкилен)-(необязательно замещенный гетероцикл),

R⁵³, R⁵⁴ и R⁵⁵: одинаковые или отличаются друг от друга, и представляют собой Н, низший алкил, CO₂R⁰, CON(R⁰)(R⁵⁶), R⁵¹ или R⁵⁶,

R⁵⁶: необязательно замещенный углеводородный цикл, необязательно замещенный гетероцикл, (низший алкилен)-(необязательно замещенный углеводородный цикл), (низший алкилен)-(необязательно замещенный гетероцикл), (низший алкилен)-R⁵¹ или (низший алкилен)-CO₂R⁰,

n: 0 или 1,

при условии, что (1) когда R⁵ представляет собой группу, связанную с СО, или Н, n равен 0, и (2) когда каждый из R³ и R⁴ представляет собой Н, R⁵ представляет группу, иную, чем метил, ацетил или бензил;

то же самое будет верным и далее).

Изобретение также относится к лечебному средству, в частности ингибитору PDE4, содержащему производное фенилпиридинкарбонилпиперазина или его соль.

Далее изобретение описывается подробно.

Термины "алкил", "алкилен" и "алкенилен", используемые в данном описании, обозначают, каждый, линейную или разветвленную углеводородную цепь. "Низший алкил" представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода, предпочтительно алкильную группу с 1-4 атомами углерода, предпочтительнее метил или этил. "Низший алкилен" обозначает двухвалентную группу, образованную путем удаления одного атома водорода из вышеуказанного "низшего алкила", и представляет собой предпочтительно алкилен с 1-4 атомами углерода, предпочтительнее метилен, этилен или пропилен. "Низший алкенилен" обозначает группу с одной или несколькими двойными связями в любом положении в "низшем алкилене" с двумя или большим числом атомов углерода и предпочтительно представляет собой алкенилен с 2-4 атомами углерода.

"Галоген" представляет F, Cl, Br или I. "Низший алкил, замещенный галогеном(ами)" обозначает, например, низший алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, и представляет собой предпочтительно С_1-6-алкил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, предпочтительнее фторметил, дифторметил, трифторметил или трифторэтил.

Термин "углеводородный цикл" обозначает одноядерный-трехъядерный углеводородный цикл с 3-14 атомами углерода и включает циклоалкил, циклоалкенил и ароматический углеводород, мостиковый циклоалкил и спироцикл. Также такие циклы могут конденсироваться друг с другом с образованием инданила, тетрагидронафтила или подобной группы.

"Циклоалкил" представляет собой предпочтительно циклоалкил с 3-8 атомами углерода, предпочтительнее циклопропил, циклопентил или циклогексил. "Циклоалкенил" представляет собой предпочтительно циклоалкенил с 5-8 атомами углерода, предпочтительнее циклогексенил. Термин "ароматический углеводород" обозначает ароматическую углеводородную группу с 6-14 атомами углерода и представляет собой предпочтительно фенил или нафтил, предпочтительнее фенил. "Мостиковый циклоалкил" представляет собой предпочтительно норборнил или адамантил.

"Гетероцикл" представляет собой насыщенный или ненасыщенный одноядерный-трехъядерный трех-восьмичленный, предпочтительно пяти-семичленный, гетероцикл, содержащий в качестве атома(ов) цикла от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из числа атомов О, S и N, которые могут конденсироваться друг с другом или циклоалкилом или бензольным циклом с образованием двухъядерного или трехъядерного гетероцикла. Атом цикла - S или N - может быть окислен с образованием оксида или диоксида. К такому гетероциклу относятся насыщенный гетероцикл, ароматический гетероцикл и его частично насыщенный вариант, и в насыщенном гетероцикле и частично насыщенном гетероцикле любой(ые) атом(ы) углерода может(могут) быть замещен(ы) оксогруппой. Кроме того, гетероцикл может содержать мостиковую связь или может образовывать спироцикл, включающий ацетальный цикл, образованный из оксогруппы, такой как 1,3-диоксолан. Гетероцикл представляет собой предпочтительно пяти-семичленный насыщенный или ненасыщенный одноядерный гетероцикл и предпочтительнее представляет собой пирролидин, пиридин, пиперидин, морфолин, тиофен, тиазол, имидазол, тетразол, пиразин или пиперазин.

Термин "необязательно замещенный" означает "незамещенный" или "имеющий 1-5 заместителей, которые могут быть одинаковыми или отличаются один от другого".

Заместитель в "необязательно замещенном низшем алкиле" представляет собой предпочтительно углеводородный цикл, гетероцикл, CO₂R⁰ или группу, описанную в определении R⁵¹.

Заместитель в "необязательно замещенном углеводородном цикле" или в "необязательно замещенном гетероцикле" представляет собой предпочтительно группу, выбранную из описанной далее группы G.

Группа G: группы, представленные (i) -Х-(С_1-6-алкилен)-А, (ii) -(С_1-6-алкилен)-А или (iii) -В.

Х представляет собой О, S, SO, SO₂, NH, N(С_1-6-алкил), SO₂NH, SO₂N(С_1-6-алкил), NHSO₂, N(С_1-6-алкил)SO₂, CO, СО₂, О-СО, CONH, CON(С_1-6-алкил), NHCO, N(С_1-6-алкил)СО или NHCONH,

А представляет собой -СН, -ОН, -СО₂Н, -СО₂-(С_1-6-алкил), -NO₂, -SO₃H, -NH₂, -CONH₂, -SO₂NH₂, С_1-6-алкил, замещенный галогеном(ами), -NH-(С_1-6-алкилен)-О-(С_1-6-алкил), -N(С_1-6-алкил)-((С_1-6-алкилен)-О-(С_1-6-алкил)), -N(-(С_1-6-алкилен)-О-(С_1-6-алкил))₂, -(углеводородный цикл), -гетероцикл, -Х-(С_1-6-алкил), -Х-(С_1-6-алкил), замещенный галогеном(ами), -Х-(углеводородный цикл), -Х-гетероцикл, -Х-(С_1-6-алкилен)-CN, -Х-(С_1-6-алкилен)-ОН, -Х-(С_1-6-алкилен)-СО₂Н, -Х-(С_1-6-алкилен)-СО₂-(С_1-6-алкил), -Х-(С_1-6-алкилен)-NO₂, -Х-(С_1-6-алкилен)-SO₃H, -Х-(С_1-6-алкилен)-NH₂, -Х-(С_1-6-алкилен)-CONH₂, -Х-(С_1-6-алкилен)-SO₂NH₂, -Х-(С_1-6-алкилен)-(углеводородный цикл) или -Х-(С_1-6-алкилен)-гетероцикл,

В представляет собой -С_1-6-алкил-, -галоген, С_1-6-алкил, замещенный галогеном(ами), или группу, описанную в определении А.

Углеводородный цикл и гетероцикл в описанных выше А и В могут содержать от 1 до 5 заместителей, выбранных из числа С_1-6-алкила, галогена, С_1-6-алкила, замещенного галогеном(ами), CN, ОН, О-С_1-6-алкила, NH₂, -NH-С_1-6-алкила, -N(С_1-6-алкил)₂, S-С_1-6-алкила, SO-С_1-6-алкила, SO₂-С_1-6-алкила, SO₂NH₂, SO₂NH-С_1-6-алкила, SO₂N(С_1-6-алкил)₂, NHSO₂-С_1-6-алкила, СО₂Н, СО₂-С_1-6-алкила, CONH₂, CONH-С_1-6-алкила, CON(С_1-6-алкил)₂ и NHCO-С_1-6-алкила.

Заместитель в "необязательно замещенном фениле" представляет собой предпочтительно группу, представленную выше в группе G, предпочтительнее - С_1-6-алкил, О-С_1-6-алкил или галоген.

Предпочтительными соединениями изобретения являются следующие соединения:

соединения, где R¹ представляет собой О-С_1-6-алкил, предпочтительнее О-С_1-4-алкил, особенно предпочтительно О-метил; соединения, где R² представляет собой галоген, О-С_1-6-алкил или О-С_1-6-алкилен-(углеводородный цикл), предпочтительнее галоген, О-С_1-4-алкил или О-СН₂-С_3-8-циклоалкил, особенно предпочтительно О-метил; соединения, где R³ и R⁴ представляют собой, каждый, Н, С_1-6-алкил или оксо, предпочтительнее Н или метил, особенно предпочтительно Н. Особенно предпочтительны соединения, где каждый из R¹ и R² представляет собой О-метил, каждый из R³ и R⁴ представляет собой Н, и n равен 0. Кроме того, предпочтительными являются соединения, где R⁵ представляет собой необязательно замещенный углеводородный цикл или необязательно замещенный гетероцикл, предпочтительнее необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный пиридил, фенил или пиридил с одной или двумя группами, предпочтительно одной группой, выбранными из вышеуказанной группы G.

Особенно предпочтительными соединениями изобретения являются следующие соединения:

1-[6-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-карбонил]-4-(4-метоксифенил)пиперазин, 1-(4-{4-[6-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)пиридин-2-карбонил]пиперазин-1-ил}фенил)этанон, 1-(6-бром-2-пиридил)-4-[6-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-карбонил]пиперазин, 4'-{4-[6-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-карбонил]пиперазин-1-ил}ацетанилид, 3-диэтиламино-4'-{4-[6-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-карбонил]пиперазин-1-ил}пропананилид, 4-(4-{4-[6-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-карбонил]пиперазин-1-ил}фенил)морфолин, 1-[2-(4-{4-[6-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-карбонил]пиперазин-1-ил}фенокси)этил]пиперидин-4-ол, 4-{2-[(6-{4-[6-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-карбонил]пиперазин-1-ил}-3-пиридил)окси]этил}морфолин, транс-5-(4-{4-[6-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-карбонил]-2,5-диметилпиперазин-1-ил}фенил)пентановая кислота и 1-[6-(3,4-диметоксифенил)пиридин-2-карбонил]-4-{4-[(1-оксидо-4-пиридил)метокси]фенил}пиперазин.

В зависимости от вида заместителей соединения изобретения могут существовать в форме геометрических изомеров и таутомеров, и их чистые формы или смеси входят в объем изобретения.

Также соединения изобретения в некоторых случаях могут иметь асимметричные атомы углерода, и для таких атомов могут существовать формы (R) и (S) оптических изомеров. Изобретение включает все смеси и отдельные формы таких оптических изомеров.

Кроме того, к соединениям изобретения также относятся фармакологически приемлемые пролекарства. Фармакологически приемлемые пролекарства представляют собой соединения, содержащие группы, которые путем сольволиза или в условиях физиологических процессов могут превращаться в некоторые группы, такие как NH₂, OH и CO₂H, с образованием соединений по изобретению. Примерами групп, образующих пролекарства, являются группы, описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), и в "Iyakuhin no Kaihatsu (Pharmaceutical Research and Development)" (Hirokawa Publishing Co., 1990), Vol.7, Drug Design 163-198.

Соединения изобретения могут образовывать аддитивные соли кислот или, в зависимости от вида заместителей, соли с основаниями. Такие соли являются фармацевтически приемлемыми солями, и их характерными примерами являются аддитивные соли кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, и органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота, соли с неорганическими основаниями, такие как натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые и соли алюминия, и с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин и орнитин и соли аммония.

Кроме того, изобретение также относится к различным гидратам, сольватам и полиморфным веществам соединения (I) изобретения и его солей.

Способ получения

Соединения изобретения и их фармацевтически приемлемые соли можно получить, используя различные известные способы синтеза, с использованием особенностей, основанных на их собственной структуре или виде заместителей. В таком случае, в зависимости от вида функциональной группы, иногда эффективной с точки зрения метода получения, является защита функциональной группы подходящей защитной группой или замена такой группы на группу, которую можно легко превратить в функциональную группу, в исходном веществе или на промежуточной стадии. В качестве таких функциональных групп можно назвать, например, группы, описанные в "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Ed.)", edited by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, которые можно, необязательно, использовать в условиях взаимодействия. При таком способе после введения защитной группы и последующего осуществления взаимодействия получить нужное соединение можно, удаляя защитную группу или превращая группу в нужную группу, как этого требуют обстоятельства. Кроме того, как и с вышеуказанной защитной группой, путем введения определенной группы или осуществляя взаимодействие с использованием полученного соединения изобретения в исходном веществе или на промежуточной стадии, можно получить пролекарства соединений изобретения. Взаимодействие можно осуществить с применением способа, известного специалистам в данной области техники, такого как обычная этерификация, амидирование или дегидратация.

Первый способ получения

Данный способ получения представляет собой способ получения соединения (Ia) изобретения из карбоновой кислоты (II) путем амидирования.

Реакцию проводят, конденсируя соединение (II) с пиперазином (III) в присутствии агента конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIPC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (WSC) или 1,1'-карбонил-бис-1Н-имидазол (CDI), и, необязательно, еще с такой добавкой как N-гидроксисукцинимид (HONSu) или 1-гидроксибензотриазол (HOBt). Альтернативно, активный эфир соединения (II) можно сразу выделить с помощью вышеуказанной добавки и затем сконденсировать с пиперазином (III). Примерами растворителя являются ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан и диметоксиэтан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; N,N-диметилформамид (ДМФА), N-метил-2-пирролидон (NMP), пиридин и подобные растворители. Указанные растворители можно использовать по одному или в виде смеси двух или большего их числа.

Второй способ получения

Соединения изобретения, в которых в группе R⁵ в общей формуле (I) имеются разные заместители, или соединения, где R¹ или R² представляет собой группу, иную чем алкоксигруппа, можно легко синтезировать с помощью реакций, хорошо известных специалистам в данной области техники, или их модификаций с использованием в качестве исходных веществ соединений изобретения. В частности, с использованием в качестве исходного вещества соединения, полученного вышеописанным первым способом получения, где R⁵ представляет собой Н, можно легко осуществить превращение R⁵, подвергая соединение различным взаимодействиям. Например, можно использовать взаимодействия, описанные далее.

(1) Алкилирование методом нуклеофильного замещения

Алкилирования по О-, S- или N- можно достичь взаимодействием соединения, содержащего ОН, SH или первичную-третичную аминогруппу, с алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид, например, алкилхлорид, или органическим сульфонатом. С другой стороны, алкилирования также можно достичь, осуществляя реакцию Мицунобу. Реакцию осуществляют в органическом растворителе, инертном по отношению к реакции, например в ароматических углеводородах, простых эфирах, спиртах (метаноле, этаноле и т.п.), ДМФА, NMP, диметилсульфоксиде (ДМСО) или подобном растворителе, в условиях от охлаждения до нагревания с использованием соединений в эквивалентных количествах или избытка одного из них. Иногда для успешного протекания реакции выгодно осуществлять реакцию в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития, метоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия.

(2) Восстановительное алкилирование

Алкилирования можно достичь взаимодействием соединения, содержащего первичную или вторичную аминогруппу, с карбонилсодержащим соединением, таким как кетон или альдегид. При взаимодействии можно использовать обычный способ восстановительного алкилирования, и можно указать на способы, описанные, например, в "JIKKEN KAGAKU KOZA (4th Ed.)", edited by The Chemical Society of Japan, vol.22 (1992) (Maruzen), и подобные.

(3) Амидирование, сульфонамидирование и этерификация

С использованием карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты можно получить соответствующее соединение, используя агент конденсации, указанный в вышеописанном первом способе получения, или способом с их реакционноспособными производными. В качестве реакционноспособных производных карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты можно использовать галоидоангидриды, ангидриды, активные эфиры или подобные соединения. Взаимодействие можно осуществить способами, описанными, например, в "JIKKEN KAGAKU KOZA (4th Ed.)", edited by The Chemical Society of Japan, vol.22 (1992) (Maruzen), и подобными способами.

(4) Гидролиз

Соединения изобретения, содержащие карбоксильную группу, можно получить гидролизом карбоксилатов. При взаимодействии можно использовать обычный способ гидролиза, и для удаления группы, защищающей карбоксильную группу, можно применить способы, описанные, например, в указанном выше издании "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Ed.)".

(5) Окисление

Оксид, например, N-оксид пиридина, можно получить окислением соединения, содержащего пиридино- или аминогруппу. В качестве окислителя можно использовать неорганический окислитель, такой как пероксид водорода, Oxone (торговое наименование, Aldrich) или перборат натрия, или органический окислитель, такой как перуксусная кислота, м-хлорпербензойная кислота или диметилдиоксиран. Взаимодействие осуществляют в растворителе, инертном по отношению к реакции, выбранном из числа галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, простых эфиров, ДМФА, уксусной кислоты и воды, или в отсутствие растворителя в условиях от охлаждения до нагревания. При взаимодействии окислитель можно использовать в эквивалентном количестве или в избытке относительно исходного соединения. Для успешного протекания реакции иногда выгодно осуществлять взаимодействие в присутствии неорганической кислоты (предпочтительно серной кислоты, азотной кислоты, хлористоводородной кислоты или бромистоводородной кислоты), органической кислоты (предпочтительно уксусной кислоты или трифторуксусной кислоты) или неорганического основания (предпочтительно гидроксида натрия, гидроксида калия или гидрокарбоната натрия). Альтернативно сульфинил- или сульфонилсодержащее соединение можно получить путем подобного окисления с использованием сульфанилсодержащего соединения.

(6) Каталитическое восстановление

Соединение изобретения, содержащее группу ОН, можно получить, подвергая дебензилированию соединение, содержащее О-бензильную группу. Например, можно использовать обычный способ каталитического восстановления, когда взаимодействие осуществляют в атмосфере водорода в присутствии катализатора палладия-на-угле, и для удаления группы, защищающей группу ОН, также можно применить способы, описанные, например, в указанном выше издании "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Ed.)". Кроме того, подобным способом каталитического восстановления алкенильную группу можно превратить в алкильную группу.

Синтез исходных веществ

(В приведенных формулах соответственно L представляет уходящую группу, Р¹ представляет группу, защищающую карбоксильную группу, и М представляет металл; те же обозначения применяются и далее).

Карбоновую кислоту (II) можно получить гидролизом соединения (VI). В качестве группы Р¹, защищающей карбоксильную группу, можно использовать одну из групп, указанных в упомянутом выше издании "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Ed.)", которую можно удалить способом, описанным в литературе, или обычным способом, таким как гидролиз.

Исходное соединение (VI) можно получить реакцией сочетания производного пиридина (IV) и металлароматического соединения (V) в присутствии катализатора. При взаимодействии можно использовать способы, описанные в Comprehensive Organic Synthesis, Volume 3, 481, 1991, и подобные способы. В качестве уходящей группы L можно назвать галоген, трифторметансульфонилокси или подобную группу, и в качестве металла М можно назвать гидроксибор, алкилбор, алкоксибор, галогенид магния, галогенид цинка, алкилолово, алкилмедь или подобное соединение. В качестве катализатора предпочтителен палладийсодержащий комплекс, такой как тетракистрифенилфосфинпалладий, ацетат палладия или никельсодержащий комплекс, такой как дихлорбис(трифенилфосфин)никель или бис(1,5-циклооктадиен)никель. Взаимодействие осуществляют в растворителе, инертном по отношению к реакции, выбранном из числа галогенированных углеводородов, простых эфиров, ароматических углеводородов, ДМФА и воды, или в отсутствие растворителя в условиях от охлаждения до нагревания. При взаимодействии соединение (IV) и металлароматическое соединение (V) можно использовать в эквивалентных количествах, или одно из них можно использовать в избытке, и для успешного развития реакции иногда выгодно осуществлять взаимодействие в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, гидроксид натрия, карбонат натрия, гидрид натрия, метоксид натрия или трет-бутоксид калия.

(В приведенных формулах соответственно Q представляет СН или N, Р² представляет Н или группу, защищающую аминогруппу, и Z представляет собой группу, выбранную из группы G, или подобную группу).

Исходное соединение (IX) можно синтезировать, подвергая арильное производное (VII) реакции сочетания или самой реакции замещения пиперазином, который может содержать защитную группу. Способ получения исходного вещества (VI) можно применить к реакции сочетания. К реакции сочетания можно применить способ получения исходного соединения (VI). Условия алкилирования посредством описанного выше нуклеофильного замещения (1) можно применить к самой реакции замещения. В качестве защитной группы Р² можно использовать защищающие аминогруппу группы, описанные в указанном выше издании "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Ed.)", и по окончании взаимодействия исходное соединение (IX) можно получить в свободном виде, удаляя защитную группу способом, описанным в литературе.

Продукт реакции, полученный каждым из описанных выше способов, выделяют и очищают в виде свободного соединения, соли или различных сольватов, таких как гидрат. Соль можно получить, осуществляя обычную обработку для получения соли.

Выделение и очистку осуществляют с использованием методов, обычно применяемых в химии, таких как экстракция, концентрирование, выпаривание, кристаллизация, фильтрация, перекристаллизация и различные типы хроматографии.

Различные изомеры можно выделить обычным способом, используя различие в физико-химических свойствах соответствующих изомеров. Например, оптические изомеры можно разделить общим способом оптического разделения, таким как фракционная кристаллизация или хроматография. Оптический изомер также можно получить исходя из соответствующего оптически активного исходного соединения.

Кроме того, изобретение также относится к новым промежуточным соединениям - производным карбоновых кислот, представленных общей формулой (IIa), которые полезны при получении производных фенилпиридинкарбонилпиперазина (I).

(В приведенной формуле

R^1a представляет галоген, низший алкил, О-(низший алкил), О-(низший алкил, замещенный галогеном(ами)), NH₂, NH-(низший алкил), N(низший алкил)₂, NHCO-(низший алкил), О-(низший алкилен)-NH-(низший алкил), О-(низший алкилен)-N(низший алкил)₂, О-(низший алкилен)-CO₂R⁰, О-(низший алкилен)-(углеводородный цикл) или О-(низший алкилен)-гетероцикл,

R^2a представляет Н или группу, указанную в определении R^1a,

или R^1a и R^2a объединяются с образованием -О-(низший алкилен)-О-,

при условии, что (1) когда R^2a представляет собой Н, R^1a представляет группу, иную чем метил, этил, ОМе, NH₂, NHMe или Cl, и (2) когда R^2a представляет собой метил, R^1a представляет соответственно группу, иную чем метил; то же самое будет верно и далее).

Карбоновая кислота (IIa) входит в определение карбоновой кислоты (II), описанной в качестве промежуточного соединения выше. Предпочтительными группами в случае R^1a и R^2a в соединении (IIa) являются те же группы, которые являются предпочтительными в случае R¹ и R² в соединении (I).

Промышленная применимость

Соединения (I) изобретения также обладают превосходной ингибирующей активностью в отношении PDE4 и, следовательно, полезны в качестве средств для предупреждения и/или лечения респираторных заболеваний (например, бронхиальной астмы (включая атопическую астму), COPD, хронического бронхита, болезней легких и респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS)), которые протекают с участием PDE4. В частности, можно ожидать, что такие соединения являются средством для предупреждения и/или лечения бронхиальной астмы и COPD.

Кроме того, соединения изобретения также полезны в качестве средств для предупреждения и/или лечения других заболеваний, о которых известно, что они протекают с участием PDE4, таких, как заболевания, связанные с цитокинами (IL-1, IL-4, IL-6 и TNF (фактор некроза опухолей)) или подобными факторами (например, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, сепсис, септический шок, эндотоксиновый бактериально-токсический шок, грамотрицательный бактериальный сепсис, токсический шок, нефрит, гепатит, инфекция (бактериальная и вирусная) и недостаточность кровообращения (сердечная недостаточность, артериосклероз, инфаркт миокарда, удар) или подобные заболевания).

Пригодность соединений (I) изобретения подтверждают испытаниями, описанными далее.

Пример испытаний 1

Ингибирующая активность в отношении PDE4

1) Раствор, содержащий PDE4, очищают