Комбинации альфа-2-дельта-лиганда с селективным ингибитором циклооксигеназы-2

Комбинации альфа-2-дельта-лиганда с селективным ингибитором циклооксигеназы-2

Реферат

Данное изобретение имеет отношение к комбинациям, которые содержат селективный ингибитор СОХ-2 и альфа-2-дельта-лиганд или их фармацевтически приемлемые соли. Комбинации используют для лечения заболеваний, таких как воспаление и боль.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ.

Более 23 миллионов американцев имеют некоторые формы артрита. Среди различных форм артрита остеоартрит (ОА) является наиболее широко распространенным, им болеет 21 миллион американцев. Характеризуясь дегенерацией суставного хряща и прилегающей кости, ОА представляет собой хроническое нарушение, которое может вызывать боль и тугоподвижность. Ревматоидный артрит (РА), которым болеет более 2,1 миллиона американцев, является аутоиммунным заболеванием, которое поражает суставную выстилку, хрящ и кости.

Аспирин и обычные нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС), такие как ибупрофен, диклофенак и напроксен, являются основными средствами, используемыми при лечении боли, связанной с ОА и РА. Указанные средства ингибируют высвобождение простагландинов в результате блокирования опосредованного циклооксигеназой превращения липидов клеточных мембран из арахидоновой кислоты.

В настоящее время известны две формы СОХ, конститутивная изоформа, обычно называемая циклооксигеназа-1 (СОХ-1), и индуцибельная изоформа, называемая циклооксигеназа-2 (СОХ-2), экспрессия последней стимулируется в участках воспаления. Оказалось, что СОХ-1 выполняет физиологическую роль и является ответственной за желудочно-кишечную и почечную защиту. С другой стороны, оказалось, что СОХ-2 осуществляет патологическую роль и, как полагают, является преобладающей изоформой, присутствующей при воспалительных состояниях. Терапевтическое применение общепринятых ингибиторов СОХ, которые обычно не являются селективными ингибиторами как СОХ-1, так и СОХ-2, ограничено вследствие связанных с лекарственным средством побочных эффектов, включая опасные для жизни изъязвление и нефротоксичность. Соединения, которые избирательно ингибируют СОХ-2, оказывают противовоспалительное действие без вредных побочных эффектов, связанных с ингибированием COX-1.

Вальдекоксиб является специфическим ингибитором СОХ-2, который был одобрен в 2001 году Департаментом Соединенных Штатов по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), для лечения признаков и симптомов остеоартрита (ООА) и ревматоидного артрита (РА) у взрослых и лечения боли, ассоциированной с менструальными спазмами. Таблетки вальдекоксиба продают под торговым названием Bextra® (бекстра). Комбинированный анализ различных клинических исследований вальдекоксиба показал, что вальдекоксиб хорошо переносился при полном профиле безопасности верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (язвы, прободения, непроходимости и кровоточивость ЖКТ), значительно лучше, чем исследованные общепринятые НСПВС, такие как ибупрофен, диклофенак и напроксен.

Также установлено, что альфа-2-дельта-лиганды, включающие в себя габапентин, прегабалин и гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она, являются эффективными при лечении воспаления или боли. В частности, в описании ниже показывают, что альфа-2-дельта-лиганд подходит для ингибирования поражения хряща в суставе и, таким образом, оказывается эффективным при лечении лежащей в основе заболевания прогрессии при остеоартрите. Габапентин ранее был одобрен FDA и в настоящее время продается под торговым названием Neurontin® для лечения эпилепсии и клинически для лечения невропатической боли. Прегабалин и гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она также проходят клинические испытания относительно лечения судорог и обезболивания соответственно.

Описанное в данной заявке открытие, что комбинация альфа-2-дельта-лиганда или его фармацевтически приемлемой соли с вальдекоксибом подходят для лечения поражения хряща, остеоартрита, воспаления и боли у млекопитающего, ранее не было установлено. Все, что требуется для лечения поражения хряща, остеоартрита, воспаления или боли у млекопитающего, согласно изобретению, при необходимости лечения, представляет собой введение млекопитающему терапевтически эффективного количества комбинации, комбинации, которая содержит альфа-2-дельта-лиганд и вальдекоксиб или альфа-2-дельта-лиганд и другой избирательный ингибитор СОХ-2, или независимо выбранные их фармацевтически приемлемые соли.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение предоставляет комбинацию, содержащую селективный ингибитор СОХ-2 или его фармацевтически приемлемую соль и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте изобретения представляют комбинацию, содержащую рофекоксиб или его фармацевтически приемлемую соль и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически приемлемую соль.

В следующем аспекте изобретения представляют комбинацию, содержащую целекоксиб или его фармацевтически приемлемую соль и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически приемлемую соль.

В еще одном аспекте изобретения представляют комбинацию, содержащую парекоксиб или его фармацевтически приемлемую соль и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте изобретения представляют комбинацию, содержащую вальдекоксиб или его фармацевтически приемлемую соль и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном аспекте изобретения представляют фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию вальдекоксиба и альфа-2-дельта-лиганда или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

В другом аспекте изобретения представляют способ лечения поражения хряща у млекопитающего, в случае необходимости такого лечения включающий в себя введение млекопитающему терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей вальдекоксиб и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически приемлемую соль.

В следующем аспекте изобретения предусматривают способ лечения воспаления у млекопитающего, включающий в себя введение млекопитающему терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей вальдекоксиб и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически приемлемую соль, при необходимости такого лечения.

В еще одном аспекте изобретения представляют способ лечения остеоартрита у млекопитающего, включающий в себя введение млекопитающему терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей вальдекоксиб и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически приемлемую соль, в случае необходимости такого лечения.

В еще одном аспекте изобретения представляют способ лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, включающий в себя введение млекопитающему терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей вальдекоксиб и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически приемлемую соль, при необходимости такого лечения.

В следующем аспекте изобретения представляют способ лечения псориатическоого артрита у млекопитающего, включающий в себя введение млекопитающему терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей вальдекоксиб и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически приемлемую соль, в случае необходимости такого лечения.

В еще одном аспекте изобретения представляют способ лечения боли у млекопитающего, включающий в себя введение млекопитающему терапевтически эффективного количества комбинации, содержащей вальдекоксиб и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически приемлемую соль, в случае необходимости такого лечения.

Другие аспекты изобретения включают в себя следующее.

1. Комбинацию, содержащую вальдекоксиб и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически приемлемую соль, который не является соединением, формул

в которых R¹ и R² каждый независимо выбирают из Н, алкила с прямой или разветвленной цепью из 1-6 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила или бензила, в которых R¹ и R² каждый одновременно не могут бить водородом, кроме соединения формулы (XVIIa).

2. Комбинацию, содержащую вальдекоксиб или его фармацевтически приемлемую соль и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически приемлемую соль, причем альфа-2-дельта-лиганд является соединением формулы I

или его фармацевтически приемлемой солью,

в которой R₁ представляет собой водород или низший алкил с прямой или разветвленной цепью, а n является целым числом от 4 до 6.

3. Комбинацию согласно аспекту 2, в которой альфа-2-дельта-лиганд является габапентином.

4. Комбинацию, содержащую вальдекоксиб или его фармацевтически приемлемую соль и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически приемлемую соль, причем альфа-2-дельта-лиганд является соединением формулы II

или его фармацевтически приемлемой солью, в которой

R₁ представляет собой незамещенный алкил с прямой или разветвленной цепью из 1-6 атомов углерода, незамещенный фенил или незамещенный циклоалкил из 3-6 атомов углерода;

R₂ представляет собой водород или метил и

R₃ представляет собой водород, метил или карбоксил.

5. Комбинаций согласно аспекту 4, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой прегабалин.

6. Комбинацию согласно аспекту 4, в которой альфа-2-дельта-лиганд является соединением, называемым R-(3)-(аминометил)-5-метилгексановая кислота, или его фармацевтически приемлемой солью.

7. Комбинацию согласно аспекту 4, в которой альфа-2-дельта-лиганд является соединением, называемым 3-(1-аминоэтил)-5-метилгептановая кислота или 3-(1-аминоэтил)-5-метилгексановая кислота, или его фармацевтически приемлемой солью.

8. Комбинацию, содержащую вальдекоксиб или его фармацевтически приемлемую соль и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически приемлемую соль, в которой альфа-2-дельта-лиганд является соединением формулы

или его фармацевтически приемлемой солью, в которой

n является целым числом от 0 до 2;

m представляет собой целое число от 0 до 3;

R представляет собой сульфонамид,

амид,

фосфоновую кислоту,

гетероцикл,

сульфоновую кислоту или

гидроксамовую кислоту;

R₁-R₁₄ каждый независимо выбирают из водорода или алкила с прямой или разветвленной цепью из 1-6 углеродов, незамещенного или замещенного бензила или фенила, заместителей для которых выбирают из галогена, алкила, алкокси, гидрокси, карбокси, карбоалкокси, трифторметила и нитро;

А' является мостиковым кольцом, выбранным из

и

в которых является точкой присоединения;

Z₁-Z₄ каждый независимо выбирают из водорода и метила;

о означает целое число от 1 до 4 и

р означает целое число от 0 до 2 при условии, что в формуле I R не является -SO₃Н, если m равно 2, а n равно 1.

9. Комбинацию по аспекту 8, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой соединение формулы III

или его фармацевтически приемлемую соль, в которой

m представляет собой целое число от 0 до 2;

р представляет собой целое число от 0 до 3 и

R представляет собой сульфонамид,

амид,

фосфоновую кислоту,

гетероцикл,

сульфоновую кислоту или

гидроксамовую кислоту.

10. Комбинацию по аспекту 8, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой соединение формулы III

или его фармацевтически приемлемую соль, в которой

m представляет собой целое число от 0 до.2;

р представляет собой целое число 2 и

R является или

11. Комбинацию по аспекту 8, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой соединение, называемое 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-он, или его фармацевтически приемлемую соль.

12. Комбинацию по аспекту 8, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой соединение, называемое гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она.

13. Комбинацию по аспекту 8, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой соединение, называемое 3-(1-аминометилциклогептилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-он, или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Комбинацию по аспекту 8, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой соединение, называемое гидрохлорид 3-(1-аминометилциклогептилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она.

15. Комбинацию по аспекту 8, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой соединение, называемое С-[1-(1Н-тетразол-5-илметил)циклопентил]метиламин, или его фармацевтически приемлемую соль.

16. Комбинацию по аспекту 8, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой соединение, называемое С-[1-(1Н-тетразол--5-илметил)циклогептил]метиламин.

17. Комбинацию по аспекту. 8, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой соединение формул III, IIIC, IIIF, IIIG или IIIH или его фармацевтически приемлемую соль, в которых R представляет собой сульфонамид, выбранный из -NHSO₂R¹⁵ или -SO₂NHR¹⁵, в которых R¹⁵ представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью или трифторметил.

18. Комбинацию по аспекту 8, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой соединение формул III, IIIC, IIIF, IIIG или IIIH или его фармацевтически приемлемую соль, называемое N-[2-(1-аминометилциклогексил)этил]метансульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль.

19. Комбинацию по аспекту 8, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой соединение формул III, IIIC, IIIF, IIIG или IIIH или его фармацевтически приемлемую соль, в которых R представляет собой фосфоновую кислоту, -РО₃Н₂.

20. Комбинацию по аспекту 8, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой соединение формул III, IIIC, IIIF, IIIG или IIIH или его фармацевтически приемлемую соль и выбран из (1-аминометилциклогексилметил)фосфоновой кислоты и (2-аминометил-4-метилпентил)фосфоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.

21. Комбинацию по аспекту 8, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой соединение формул III, IIIC, IIIF, IIIG или IIIH или его фармацевтически приемлемую соль, в которых R представляет собой гетероцикл, выбранный из

, , ,

и

22. Комбинацию по аспекту 8, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой соединение формул III, IIIC, IIIF, IIIG или IIIH или его фармацевтически приемлемую соль и выбран из С-[1-(1Н-тетразол-5-илметил)циклогексил]метиламина и 4-метил-2-(1Н-тетразол-5-илметил)пентиламина или их фармацевтически приемлемых солей.

23. Комбинацию по аспекту 8, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой соединение формул III, IIIC, IIIF, IIIG или IIIH или его фармацевтически приемлемую соль и выбран из

(1-Аминометилциклогексилметил)фосфоновой кислоты;

(1R-транс)-(1-Аминометил-3-метилциклогексилметил)фосфоновой кислоты;

(транс)-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентилметил)фосфоновой кислоты;

(1R-транс)-(1-Аминометил-3-метилциклопентилметил)фосфоновой кислоты;

(1S-цис)-(1-Аминометил-3-метилциклопентилметил)фосфоновой кислоты;

(1S-транс)-(1-Аминометил-3-метилциклопентилметил)фосфоновой кислоты;

(1R-цис)-(1-Аминометил-3-метилциклопентилметил)фосфоновой кислоты;

(1α,3α,4α)-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентилметил)фосфоновой кислоты;

(1α,3β,4β)-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентилметил)фосфоновой кислоты;

(R)-(1-Аминометил-3,3-диметилциклопентилметил)фосфоновой кислоты;

(S)-(1-Аминометил-3,3-диметилциклопентилметил)фосфоновой кислоты;

(1-Аминометил-3,3-диметилциклобутилметил)фосфоновой кислоты;

2-(1-Аминометилциклогексил)-N-гидроксиацетамида;

(1S-транс)-2-(1-Аминометил-3-метилциклогексил)-N-гидроксиацетамида;

(транс)-2-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентил)-N-гидроксиацетамида;

(1S-цис)-2-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)-N-гидроксиацетамида;

(1R-транс)-2-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)-N-гидроксиацетамида;

(1R-цис)-2-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)-N-гидроксиацетамида;

(1S-транс)-2-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)-N-гидроксиацетамида;

(1α,3β,4α)-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентил)-N-гидроксиацетамида;

(1α,3β,4β)-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентил)-N-гидроксиацетамида;

(S)-2-(1-Аминометил-3,3-диметилциклопентил)-N-гидроксиацетамида;

(R)-2-(1-Аминометил-3,3-диметилциклопентил)-N-гидроксиацетамида;

2-(1-Аминометил-3,3-диметилциклобутил)-N-гидроксиацетамида;

N-[2-(1-Аминометилциклогексил)этил]метансульфонамида;

(1S-цис)-N-[2-(1-Аминометил-3-метилциклогексил)этил]метансульфонамида;

(транс)-N-[2-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентил)этил]метансульфонамида;

(1S-цис)-N-[2-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)этил]метансульфонамида;

(1R-транс)-N-[2-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)этил]метансульфонамида;

(1R-цис)-N-[2-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)этил]метансульфонамида;

(1S-цис)-N-[2-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)этил]метансульфонамида;

(1α,3α,4α)-N-[2-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентил)этил]метансульфонамида;

(1α,3β,4β)-N-[2-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентил)этил]метансульфонамида;

(S)-N-[2-(1-Аминометил-3,3-диметилциклопентил)этил]метансульфонамида;

(R)-N-[2-(1-Аминометил-3,3-диметилциклопентил)этил]метансульфонамида;

N-[2-(1-Аминометил-3,3-диметилциклобутил)этил]метансульфонамида;

(1S-цис)-3-(1-Аминометил-3-метилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она;

(транс)-3-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она;

(1S-цис)-3-(1-Аминометил-3-метилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она;

(1R-транс)-3-(1-Аминометил-3-метилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она;

(1R-цис)-3-(1-Аминометил-3-метилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она;

(1S-транс)-3-(1-Аминометил-3-метилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она;

(1α,3α,4α)-3-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она;

(1α,3β,4β)-3-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она;

(S)-3-(1-Аминометил-3,3-диметилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она;

(R)-3-(1-Аминометил-3,3-диметилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она;

3-(1-Аминометил-3,3-диметилциклобутилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она;

3-(1-Аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-тиона;

(1S-цис)-3-(1-Аминометил-3-метилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-тиона;

(1R-транс)-3-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-тиона;

(1S-цис)-3-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-тиона;

(1R-транс)-3-(1-Аминометил-3-метилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-тиона;

(1R-цис)-3-(1-Аминометил-3-метилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-тиона;

(1S-транс)-3-(1-Аминометил-3-метилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-тиона;

(1α,3α,4α)-3-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-тиона;

(1α,3β,4β)-3-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-тиона;

(S)-3-(1-Аминометил-3,3-диметилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-тиона;

(R)-3-(1-Аминометил-3,3-диметилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-тиона;

3-(1-Аминометил-3,3-диметилциклобутилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-тиона;

С-[1-(1Н-Тетразол-5-илметил)циклогексил}метиламина;

(1S-цис)-С-[3-Метил-1-(1-Н-тетразол-5-илметил)циклогексил]метиламина;

(1R-транс)-С-[3,4-Диметил-1-(1Н-тетразол-5-илметил)циклопентил]метиламина;

(1S-цис)-С-[3-Метил-1-(1Н-тетразол-5-илметил)циклопентил]метиламина;

(1R-транс)-С-[3-Метил-1-(1Н-тетразол-5-илметил)циклопентил]метиламина;

(1R-цис)-С-[3-Метил-1-(1Н-тетразол-5-илметил)циклопентил]метиламина;

(1S-транс)-С-[3-Метил-1-(1Н-тетразол-5-илметил)циклопентил]метиламина;

(1α,3α,4α)-С-[3,4-Диметил-1-(1Н-тетразол-5-илметил)циклопентил]метиламина;

(1α,3β,4β)-С-[3,4-Диметил-1-(1Н-тетразол-5-илметил)циклопентил]метиламина;

(S)-С-[3,3-Диметил-1-(1Н-тетразол-5-илметил)циклопентил]метиламина;

(R)-С-[3,3-Диметил-1-(1Н-тетразол-5-илметил)циклопентил]метиламина;

С-[3,3-Диметил-1-(1Н-тетразол-5-илметил)циклобутил]метиламина;

N-[2-(1-Аминометилциклогексил)этил]-С,С,С-трифторметансульфонамида;

(1S-цис)-N-[2-(1-Аминометил-3-метилциклогексил)этил]-С,С,С-трифторметансульфонамида;

(транс)-N-[2-(-1-Аминометил-3,4-диметилциклопентил)этил]-С,С,С-трифторметансульфонамида;

(1R-цис)-N-[2-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)этил]-С,С,С-трифторметансульфонамида;

(1S-транс)-N-[2-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)этил]-С,С,С-трифторметансульфонамида;

(1S-цис)-N-[2-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)этил]-С,С,С-трифторметансульфонамида;

(1R-транс)-N-[2-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)этил]-С,С,С-трифторметансульфонамида;

(1α,3α,4α)-N-[2-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентил)этил]-С,С,С-трифторметансульфонамида;

(1α,3β,4β)-N-[2-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентил)этил]-С,С,С-трифторметансульфонамида;

(S)-N-[2-(1-Аминометил-3,3-диметилциклопентил)этил]-С,С,С-трифторметансульфонамида;

(R)-N-[2-(1-Аминометил-3,3-диметилциклопентил)этил]-С,С,С-трифторметансульфонамида;

N-[2-(1-Аминометил-3,3-диметилциклобутил)этил]-С,С,С-трифторметансульфонамида;

3-(1-Аминометилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]тиадиазол-5-она;

(1S-цис)-3-(1-Аминометил-3-метилциклогексилметил)-4Н-[1,2,4]тиадиазол-5-она;

(транс)-3-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]тиадиазол-5-она;

(1R-цис)-3-(1-Аминометил-3-метилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]тиадиазол-5-она;

(1S-транс)-3-(1-Аминометил-3-метилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]тиадиазол-5-она;

(1S-цис)-3-(1-Аминометил-3-метилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]тиадиазол-5-она;

(1R-транс)-3-(1-Аминометил-3-метилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]тиадиазол-5-она;

(1α,3α,4α)-3-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]тиадиазол-5-она;

(1α,3β,4β)-3-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]тиадиазол-5-она;

(S)-3-(1-Аминометил-3,3-диметилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]тиадиазол-5-она;

(R)-3-(1-Аминометил-3,3-диметилциклопентилметил)-4H-[1,2,4]тиадиазол-5-она;

3-(1-Аминометил-3,3-диметилциклобутилметил)-4Н-[1,2,4]тиадиазол-5-она;

С-[1-(2-Оксо-2,3-дигидро-2γ⁴-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-илметил)циклогексил]метиламина;

(1S-цис)-С-[3-метил-1-(2-Оксо-2,3-дигидро-2γ⁴-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-илметил)циклогексил]метиламина;

(транс)-С-[3,4-Диметил-1-(2-оксо-2,3-дигидро-2γ⁴-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-илметил)циклопентил]метиламина;

(1S-цис)-С-[3-Метил-1-(2-оксо-2,3-дигидро-2γ⁴-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-илметил)циклопентил]метиламина;

(1R-транс)-С-[3-Метил-1-(2-оксо-2,3-дигидро-2γ⁴-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-илметил)циклопентил]метиламина;

(1R-цис)-С-[3-Метил-1-(2-оксо-2,3-дигидро-2γ⁴-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-илметил)циклопентил]метиламина;

(1S-транс)-С-[3-Метил-1-(2-оксо-2,3-дигидро-2γ⁴-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-илметил)циклопентил]метиламина;

(1α,3α,4α)-С-[3,4-Диметил-1-(2-оксо-2,3-дигидро-2γ⁴-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-илметил)циклопентил]метиламина;

(1α,3β,4β)-С-[3,4-Диметил-1-(2-оксо-2,3-дигидро-2γ⁴-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-илметил)циклопентил]метиламина;

(S)-С-[3,3-Диметил-1-(2-оксо-2,3-дигидро-2γ⁴-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-илметил)циклопентил]метиламина;

(R)-С-[3,3-Диметил-1-(2-оксо-2,3-дигидро-2γ⁴-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-илметил)циклопентил]метиламина;

С-[3,3-Диметил-1-(2-оксо-2,3-дигидро-2γ⁴-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-илметил)циклобутил]метиламина;

(1-Аминометилциклогексил)метансульфонамида;

(1R-транс)-(1-Аминометил-3-метилциклогексил)метансульфонамида;

(транс)-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентил)метансульфонамида;

(1S-транс)-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)метансульфонамида;

(1R-цис)-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)метансульфонамида;

(1R-транс)-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)метансульфонамида;

(1S-цис)-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)метансульфонамида;

(1α,3β,4β)-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентил)метансульфонамида;

(1α,3α,4α)-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентил)метансульфонамида;

(R)-(1-Аминометил-3,3-диметилциклопентил)метансульфонамида;

(S)-(1-Аминометил-3,3-диметилциклопентил)метансульфонамида;

(1-Аминометил-3,3-диметилциклобутил)метансульфонамида;

(1-Аминометилциклогексил)метансульфоновой кислоты;

(1R-транс)-(1-Аминометил-3-метилциклогексил)метансульфоновой кислоты;

(транс)-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентил)метансульфоновой кислоты;

(1S-транс)-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)метансульфоновой кислоты;

(1S-цис)-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)метансульфоновой кислоты;

(1R-транс)-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)метансульфоновой кислоты;

(1R-цис)-(1-Аминометил-3-метилциклопентил)метансульфоновой кислоты;

(1α,3β,4β)-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентил)метансульфоновой кислоты;

(1α,3α,4α)-(1-Аминометил-3,4-диметилциклопентил)метансульфоновой кислоты;

(R)-(1-Аминометил-3,3-диметилциклопентил)метансульфоновой кислоты;

(S)-(1-Аминометил-3,3-диметилциклопентил)метансульфоновой кислоты;

(1-Аминометил-3,3-диметилциклобутил)метансульфоновой кислоты;

(1-Аминометилциклопентилметил)фосфоновой кислоты;

2-(1-Аминометилциклопентил)-N-гидроксиацетамида;

N-[2-(1-Аминометилциклопентил)этил]метансульфонамида;

3-(1-Аминометилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она;

3-(1-Аминометилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-тиона;

С-[1-(1Н-Тетразол-5-илметил)циклопентил]метиламина;

N-[2-(1-Аминометилциклопентил)этил]-С,С,С-трифторметансульфонамида;

3-(1-Аминометилциклопентилметил)-4Н-[1,2,4]тиадиазол-5-она;

С-[1-(2-Оксо-2,3-дигидро-2γ⁴-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-илметил)циклопентил]метиламина;

(1-Аминометилциклопентил)метансульфонамида;

(1-Аминометилциклопентил)метансульфоновой кислоты;

(9-Аминометилбицикло[3.3.1]нон-9-илметил)фосфоновой кислоты;

2-(9-Аминометилбицикло[3.3.1]нон-9-ил)-N-гидроксиацетамида;

N-[2-(9-Аминометилбицикло[3.3.1]нон-9-илэтил)метансульфонамида;

3-(9-Аминометилбицикло[3.3.1]нон-9-илметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она;

3-(9-Аминометилбицикло[3.3.1]нон-9-илметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-тиона;

С-[9-(1Н-Тетразол-5-илметил)бицикло[3.3.1]нон-9-ил]метиламина;

N-[2-(9-Аминометилбицикло[3.3.1]нон-9-ил)этил]-C,C,C-трифторметансульфонамида;

3-(9-Аминометилбицикло[3.3.1]нон-9-илметил)-4Н-[1,2,4]тиадиазол-5-она;

C-[9-(2-Оксо-2,3-дигидро-2γ⁴-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-илметил)бицикло[3.3.1]нон-9-ил]метиламина;

(9-Аминометилбицикло[3.3.1]нон-9-ил]метансульфонамида;

(9-Аминометилбицикло[3.3.1]нон-9-ил]метансульфоновой кислоты;

(2-Аминометиладамантан-2-илметил)фосфоновой кислоты;

2-(2-Аминометиладамантан-2-ил)-N-гидроксиацетамида;

N-[2-(2-Аминометиладамантан-2-ил)этил]метансульфонамида;

3-(2-Аминометиладамантан-2-илметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-она;

3-(2-Аминометиладамантан-2-илметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-тиона;

С-[2-(1Н-Тетразол-5-илметил)адамантан-2-ил]метиламина;

N-[2-(2-Аминометиладамантан-2-ил)этил]-С,С,С-трифторметансульфонамида;

3-(2-Аминометиладамантан-2-илметил)-4Н-[1,2,4]тиадиазол-5-она;

С-[2-(2-Оксо-2,3-дигидро-2γ⁴-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-илметил)адамантан-2-ил]метиламина;

(2-Аминометиладамантан-2-ил)метансульфонамида;

(2-Аминометиладамантан-2-ил)метансульфоновой кислоты;

(1-Аминометилциклогептилметил)фосфоновой кислоты;

2-(1-Аминометилциклогептил)-N-гидроксиацетамида;

N-[2-(1-Аминометилциклогептил)этил]метансульфонамида;

3-(1-Аминометилциклогептилметил)-4Н-[1,2,4]оксадиазол-5-тиона;

N-[2-(1-Аминометилциклогептил)этил]-C,C,C-трифторметансульфонамида;

С-[1-(2-Оксо-2,3-дигидро-2]-4-[1,2,3,5]оксатиадиазол-4-илметил)циклогептил]метиламина;

(1-Аминометилциклогептил)метансульфонамида и

(1-Аминометилциклогептил)метансульфоновой кислоты или их фармацевтически приемлемой соли.

24. Комбинацию, содержащую вальдекоксиб или его фармацевтически приемлемую соль и альфа-2-дельта-лиганд или его фармацевтически приемлемую соль, в которой альфа-2-дельта-лиганд представляет собой соединение формулы IV

или его фармацевтически приемлемую соль, в которой

R¹ представляет собой водород, алкил с прямой или разветвленной цепью из 1-6 атомов углерода или фенил;

R² представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью из 1-8 атомов углерода, алкенил с прямой или разветвленной цепью из 2-8 атомов углерода, циклоалкил из 3-7 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода,

алкилциклоалкил, алкилалкокси,

алкил ОН,

алкилфенил,

алкилфенокси,

фенил или замещенный фенил и

R¹ алкил с прямой или разветвленной цепью из 1-6 атомов или фенил, если R² означает метил.

25. Композицию согласно аспекту 24, в которой альфа-2-дельта-лиганд является соединением формулы IV или его фармацевтически приемлемой солью, в которой R¹ является водородом, а R² представляет собой алкил.

26. Композицию согласно аспекту 24, в которой альфа-2-дельта-лиганд является соединением формулы IV или его фармацевтически приемлемой солью, в которой R¹ представляет собой метил, a R² означает алкил.

27. Композицию согласно аспекту 24, в которой альфа-2-дельта-лиганд является соединением формулы IV или его фармацевтически приемлемой солью, в которой R¹ представляет собой метил, а R² означает метил или этил.

28. Композицию согласно аспекту 24, в которой альфа-2-дельта-лиганд является. соединением формулы IV или его фармацевтически приемлемой солью, выбранным из

3-Аминометил-5-метилгептановой кислоты;

3-Аминометил-5-метилоктановой кислоты;

3-Аминометил-5-метилнонановой кислоты;

3-Аминометил-5-метилдекановой кислоты;

3-Аминометил-5-метилундекановой кислоты;

3-Аминометил-5-метилдодекановой кислоты;

3-Аминометил-5-метилтридекановой кислоты;

3-Аминометил-5-циклопропилгексановой кислоты;

3-Аминометил-5-циклобутилгексановой кислоты;

3-Аминометил-5-циклопентилгексановой кислоты;

3-Аминометил-5-циклогексилгексановой кислоты;

3-Аминометил-5-трифторметилгексановой кислоты;

3-Аминометил-5-фенилгексановой кислоты;

3-Аминометил-5-(2-хлорфенил)гексановой кислоты;

3-Аминометил-5-(3-хлорфенил)гексановой кислоты;

3-Аминометил-5-(4-хлорфенил)гексановой кислоты;

3-Аминометил-5-(2-метоксифенил)гексановой кислоты;

3-Аминометил-5-(3-метоксифенил)гексановой кислоты;

3-Аминометил-5-(4-метоксифенил)гексановой кислоты и

3-Аминометил-5-(фенилметил)гексановой кислоты, или

ее фармацевтически приемлемой соли.

29. Комбинацию согласно аспекту 24, у которой альфа-2-дельта-лиганд является соединением формулы IV или его фармацевтически приемлемой солью, выбранным из

(3R,4S)-3-Аминометил-4,5-диметилтексановой кислоты;

3-Аминометил-4,5-диметилгексановой кислоты;

(3R,4S)-3-Аминометил-4,5-диметилгексановой кислоты МР;

(3S,4S)-3-Аминометил-4,5-диметилгексановой кислоты;

(3R,4R)-3-Аминометил-4,5-диметилгексановой кислоты МР;

3-Аминометил-4-изопропилгексановой кислоты;

3-Аминометил-4-изопропилгептановой кислоты;

3-Аминометил-4-изопропилоктановой кислоты;

3-Аминометил-4-изопропилнонановой кислоты;

3-Аминометил-4-изопропилдекановой кислоты и

3-Аминометил-4-фенил-5-метилгексановой кислоты, или

их фармацевтически приемлемых солей.

30. Комбинацию согласно аспекту 24, у которой альфа-2-дельта-лиганд является соединением формулы IV или его фармацевтически приемлемой солью, выбранным из (3S,5R)-3-аминометил-5-метилгептановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

31. Комбинацию согласно аспекту 24, у которой альфа-2-дельта-лиганд является соединением формулы IV или его фармацевтически приемлемой солью, выбранным из

(3S,5R)-3-аминометил-5-метилоктановой кислоты или

ее фармацевтически приемлемой соли.

32. Комбинацию согласно аспекту 24, у которой альфа-2-дельта-лиганд является соединением формулы IV или его фармацевтически приемлемой солью, выбранным из (3S,5R)-3-аминометил-5-метилнонановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

33. Комбинацию согласно аспекту 24, у которой альфа-2-дельта-лиганд является соединением формулы IV или его фармацевтически приемлемой солью, выбранным из (3S,5R)-3-аминометил-5-метилдекановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

34. Комбинацию согласно аспекту 24, у которой альфа-2-дельта-лиганд является соединением формулы IV или его фармацевтически приемлемой солью, выбранным из (3S,5R)-3-аминометил-5-метилундекановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

35. Комбинацию согласно аспекту 24, у которой альфа-2-дельта-лиганд является соединением формулы IV или его фармацевтически приемлемой солью, выбранным из (3S,5R)-3-аминометил-5-метилдодекановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

36. Комбинацию согласно аспекту 24, у которой альфа-2-дельта-лиганд является соединением формулы IV или его фармацевтически приемлемой солью, выбранным из

(3S,5R)-3-Аминометил-5,9-диметилдекановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-5-метилгептановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-5,7-диметилоктановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-5,10-диметилундекановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-5,8-диметилнонановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-6-циклопропил-5-метилгексановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-6-циклобутил-5-метилгексановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-6-циклопентил-5-метилгексановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-6-циклогексил-5-метилгексановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-7-циклопропил-5-метилгептановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-7-циклобутил-5-метилгептановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-7-циклопентил-5-метилгептановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-7-циклогексил-5-метилгептановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-8-циклопропил-5-метилоктановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-8-циклобутил-5-метилоктановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-8-циклопентил-5-метилоктановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-8-циклогексил-5-метилоктановой кислоты;

(3S,5S)-3-Аминометил-6-фтор-5-метилгексановой кислоты;

(3S,5S)-3-Аминометил-7-фтор-5-метилгексановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-8-фтор-5-метилоктановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-9-фтор-5-метилнонановой кислоты;

(3S,5S)-3-Аминометил-7,7,7-трифтор-5-метилгептановой кислоты и

(3S,5R)-3-Аминометил-8,8,8-трифтор-5-метилоктановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

37. Композицию по аспекту 24, в которой альфа-2-дельта-лиганд является соединением формулы IV или его фармацевтически приемлемой солью, выбранным из

(3S,5S)-3-Аминометил-5-метоксигексановой кислоты;

(3S,5R)-3-Аминометил-8-гидрокси-5-метилоктановрй кислоты;

(3S,5S)-3-Аминометил-5-этоксигексановой кислоты;

(3S,5S)-3-Аминометил-5-пропоксигексановой кислоты;

(3S,5S)-3-Аминометил-5-изопропоксигексановой кислоты;

(3S,5S)-3-Амином