Новые производные фенилаланина

Новые производные фенилаланина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Данное изобретение относится к новым производным фенилаланина и применению производных фенилаланина в качестве лекарственных средств. Данное изобретение относится также к соединениям, применимым в качестве терапевтических агентов или профилактических агентов для воспалительных заболеваний, в патологии которых участвует α4-интегрин-зависимый процесс адгезии. Сообщалось, что α4-интегрины задействованы в ревматоидном артрите, воспалительных заболеваниях пищеварительного тракта, системной красной волчанке, множественном склерозе, синдроме Шегрена, астме, псориазе, аллергии, диабете, сердечно-сосудистых заболеваниях, склерозе артерий, рестенозе, пролиферации опухолей, метастазировании опухолей и отторжении трансплантата. Соединения данного изобретения, обладающие антагонистическим действием на α4-интегрины, являются пригодными в качестве терапевтическиих агентов или профилактических агентов для вышеописанных заболеваний.

В реакциях воспаления обычно считается, что, когда микроорганизм проникает в ткань или когда ткань повреждена, лейкоциты играют важную роль для устранения микроорганизма или для репарации поврежденной ткани. Вполне понятно также, что в таких случаях лейкоциты, обычно циркулирующие в крови, должны проходить через стенку сосуда и заново направляться к поврежденной ткани. Было выяснено, что инфильтрация лейкоцитов из кровеносного сосуда в ткань осуществляется молекулами интегринов, которые являются группой гетеродимерных белков, экспрессирующихся на лейкоцитах. Молекулы интегринов классифицируются в по меньшей мере 8 субсемейств (субсемейства β1-β8), в зависимости от их β-цепей. Известными типичными субсемействами являются субсемейства β1 и β3, участвующие в адгезии клеточных ингредиентов к внеклеточному матриксу, такому как коллаген и фибронектин; субсемейство β2, участвующее в межклеточной (клетка-клетка) адгезии в иммунной системе; и субсемейство β7, которое в основном участвует в инфильтрации лейкоцитов в ткани слизистой оболочки (Shimizu et al., Adv. Immunol. 72: 325-380, 1999). Что касается вышеописанных α4-интегринов, известны два типа их молекул. Они являются молекулой VLA-4 (очень позднего антигена-4), принадлежащей к субсемейству β1 и содержащей цепь α4 β1, и молекулой LPAM-1 (молекулой-1 адгезии Пейеровых бляшек HEV (групповых лимфатических фолликулов) лимфоцитов)), принадлежащей к субсемейству β7 и содержащей цепь α4 β7. Обычно большинство лейкоцитов, циркулирующих в крови, имеют только низкую адгезионную аффинность в отношении клеток васкулярного эндотелия, и они не могут выходить из кровеносного сосуда. Однако, лимфоциты, содержащие в основном Т-клетки и В-клетки, способны выходить из кровеносного сосуда с использованием так называемого «хоминг»-феномена, где они перемещаются из крови в лимфоидную ткань через стенку лимфатического сосуда и затем они возвращаются в кровь через лимфатический сосуд в физиологических условиях. Известно, что молекулы LPAM-1 участвуют в хоминге лимфоцитов в лимфоидную ткань кишечного тракта, такую как Пейерова бляшка (Butcher et al., Adv. Immunol. 72: 209-253, 1999). С другой стороны, когда происходит воспаление, васкулярные эндотелиальные клетки сосудов активируются цитокином и хемокином, высвобождаемыми из воспаленной ткани, индуцируется экспрессия группы антигенов поверхности клетки (молекул адгезии), участвующих в адгезии (прикреплении) лейкоцитов к клеткам васкулярного эндотелия, и огромное количество лейкоцитов инфильтрируются из кровеносного сосуда в направлении воспаленной ткани через эти молекулы адгезии.

В качестве антигенов поверхности клеток на васкулярных эндотелиальных клетках, участвующих в адгезии лейкоцитов, были известны Е-селектин (молекула адгезии, в основном участвующая в адгезии нейтрофилов), ICAM-1 и VCAM-1, в основном участвующие в адгезии лимфоцитов, и MAdCAM-1, в основном участвующая в адгезии лимфоцитов в лимфоидной ткани кишечного тракта в виде Пейеровой бляшки (Shimuzu et al., Adv. Immunol. 72: 325-380, 1999). Сообщалось, что в этих молекулах адгезии VCAM-1 действует в качестве лиганда как VLA-4, так и LPAM-1, и что MAdCAM-1 действует в качестве лиганда LPAM-1. В качестве лиганда как VLA-4, так и LPAM-1, известен также фибронектин, который является типом внеклеточного матрикса (Shimuzu et al., Adv. Immunol. 72: 325-380, 1999). Субсемейство β1-интегринов, к которому принадлежит VLA-4, содержит по меньшей мере 6 интегринов (VLA-1 - VLA-6), использующих внеклеточные матриксы, такие как фибронектин, коллаген и ламинин, в качестве лигандов. Многие интегрины, использующие внеклеточные матриксы в качестве лигандов, такие как VLA-5, субсемейство β3 и субсемейство β5, узнают последовательность аргинин-глицин-аспарагиновая кислота (RGD) в фибронектине, витронектине, тенасцине и остеопонтине. С другой стороны, во взаимодействии VLA-4 и фибронектина не участвует последовательность RGD, но участвует сегмент пептида CS-1, содержащий последовательность лейцин-аспарагиновая кислота-валин (LDV), в качестве центральной последовательности (Pulido et al., J. Biol. Chem. 266: 10241-10245, 1991). Clements et al. обнаружили последовательность, сходную с LDV, в аминокислотных последовательностях VCAM-1 и MAdCAM-1. Было установлено, что вариант, полученный частичной модификацией CS-1-подобной последовательности молекул VCAM-1 и MAdCAM-1, не может взаимодействовать с VLA-4 или LPAM-1 (Clements et al., J. Cell Sci. 107: 2127-2135, 1994, Vonderheide et al., J. Cell. Biol. 125: 215-222, 1994, Renz et al., J. Cell. Biol. 125: 1395-1406, 1994 и Kilger et al., Int. Immunol. 9: 219-226, 1997). Таким образом, было обнаружено, что CS-1-подобная последовательность является важной для взаимодействия VLA-4/LPAM-1 и VCAM-1/MAdCAM-1.

Сообщалось также, что циклический пептид, имеющий CS-1-подобную структуру, является антагонистическим как в отношении взаимодействия VLA-4, так и LPAM-1 с VCAM-1, MAdCAM-1 или пептидом CS-1 (Vanderslice et al., J. Immunol. 158: 1710-1718, 1997). Описанные выше факты указывают на то, что все взаимодействия α4-интегрина и VCAM-1, MAdCAM-1 или фибронектина могут быть блокированы использованием подходящего антагониста α4-интегрина (термин «антагонист α4-интегрина» в данном описании обозначает вещество, антагонистическое в отношении α4 β1- или α4 β7-интегрина).

Известно также, что экспрессия VCAM-1 в васкулярных эндотелиальных клетках вызывается воспалительными факторами, такими как LPS, TNF-α или IL-1, и что, когда имеет место воспаление, инфильтрация лейкоцитов из кровеносного сосуда в ткань проводится посредством механизма адгезии VLA-4/VCAM-1 (Elices, Cell 60: 577-584, 1990, Osborn et al., Cell 59: 1203-1211, 1989 и Issekutz et al., J. Eex. Med. 183: 2175-2184, 1996). Поскольку VLA-4 экспрессируется на поверхности активированных лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, тучных клеток и нейтрофилов, механизм адгезии VLA-4/VCAM-1 играет важную роль для инфильтрации этих клеток в воспаленную ткань. Сообщалось, что VLA-4 экспрессируется на различных клетках саркомы, таких как клетки меланомы, и было также выяснено, что механизм адгезии VLA-4/VCAM-1 участвует в метастазировании этих опухолей. Исследование экспрессии VCAM-1 в различных патологических тканях сделало очевидным, что механизм адгезии VLA-4/VCAM-1 участвует в различных патологических стадиях. А именно, сообщалось, что, кроме активированных васкулярных эндотелиальных клеток, экспрессия VCAM-1 увеличивается в воспаленных тканях пациентов с аутоиммунными заболеваниями, например, в ревматоидной синовиальной мембране (van Dinther-Janssen, J. Immunol. 147: 4207-4210, 1991 и Morales-Ducret et al., J. Immunol. 149: 1424-1431, 1992), легких и эпителии дыхательных путей при астме (ten Hacken et al., Clin. Exp.Allergy 12: 1518-1525, 1998), и аллергическими заболеваниями (Randolph et al., J. Clin. Invest. 104: 1021-1029, 1999), у пациентов с системной красной волчанкой (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 92: 3008-3016, 1993), синдромом Шегрена (Edwards et al., Ann. Rheum. Dis. 52: 806-811, 1993), множественным склерозом (Steffen et al., Am. J. Pathol. 145: 189-201, 1994) и псориазом (Groves et al., J. Am. Acad. Dermatol. 29: 67-72, 1993), атеросклеротическими бляшками (O^,Brien et al., J. Clin. Invest. 92:945-951, 1993); в кишечных тканях пациентов с воспалительными заболеваниями пищеварительного тракта, такими как болезнь Крона и язвенный колит (Koizumi et al., Gastroenterol. 103: 840-847, 1992 и Nakamura et al., Lab. Invest. 69: 77-85, 1993), в воспаленной ткани островков Лангерганса у пациентов с диабетом (Martin et al., J. Autoimmunol. 9: 637-643, 1996) и имплантатах при отторжении трансплантата сердца или почки (Herskowitz et al., Am. J. Pathol. 145: 1082-1094, 1994 и Hill et al., Kidney Int. 47: 1383-1391, 1995). Механизм адгезии VLA-4/VCAM-1 участвует в этих разнообразных заболеваниях.

Имеются многочисленные сообщения, показывающие, что введение in vivo антитела против VLA-4 или VCAM-1 было эффективным в улучшении заболеваний на моделях животных с воспалительными заболеваниями. Конкретно, Yednock et al. и Baron et al. сообщили, что введение in vivo антитела против α4-интегринов было эффективным в снижении коэффициента заболеваемости или подавлении энцефаломиелита в экспериментальных моделях аутоиммунного энцефаломиелита, т.е. моделях множественного склероза (Yednock et al., Nature 356: 63-66, 1992 и Baron et al., J. Exp.Med. 177: 57-68, 1993). Zeidler et al. сообщили, что введение in vivo антитела против α4-интегрина было эффективным в снижении коэффициента заболеваемости мышиным коллагеновым артритом (моделях ревматоидного артрита) (Zeidler et al., Autoimmunity 21: 245-252, 1995). Терапевтическое действие антитела против α4-интегрина на моделях астмы сообщалось Abraham et al. и Sagara et al. (Abraham et al., J. Clin. Invest. 93: 776-787, 1994 и Sagara et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 112: 287-294, 1997). Действие антитела против α4-интегрина в моделях воспалительного заболевания пищеварительного тракта сообщалось Podolsky et al. (Podolsky et al., J. Clin. Invest. 92: 372-380, 1993). Действие антитела против α4-интегрина и антитела против VCAM-1 в моделях инсулинзависимого диабета сообщалось Baron et al. (Baron et al., J. Clin. Invest. 93: 1700-1708, 1994). В моделях павианов было показано, что рестеноз кровеносного сосуда после ангиопластики, проводимой вследствие артериосклероза, мог ингибироваться введением антитела против α4-интегрина (Lumsden et al., J. Vasc. Surg. 26: 87-93, 1997). Сообщалось также, что антитело против α4-интегрина или VCAM-1 является эффективным в ингибировании отторжения имплантата или ингибировании метастазирования рака (Isobe et al., J. Immunol. 153: 5810-5818, 1994 и Okahara et al., Cancer Res. 54: 3233-3236, 1994).

Как описано выше, в противоположность VCAM-1, MAdCAM-1, который является лигандом LPAM-1, конститутивно экспрессируется на высокоэндотелиальных венулах (HEV) в кишечной слизистой оболочке, мезентериальных лимфатических узлах, Пейеровой бляшке и селезенке, и он участвует в хоминге лимфоцитов слизистой оболочки. Известно также, что механизм адгезии LPAM-1/MAdCAM-1 не только играет физиологическую роль в хоминге лимфоцитов, но также участвует в некоторых патологических процессах. Briskin et al. сообщили об увеличении экспрессии MAdCAM-1 в воспаленных участках кишечного тракта пациентов с воспалительнымм заболеваниями пищеварительного тракта, такими как болезнь Крона и язвенный колит (Briskin et al., Am. J. Pathol. 151: 97-110, 1997). Hanninen et al. сообщили, что индукция экспрессии наблюдается в воспаленной ткани островка Лангерганса мыши NOD, которая является моделью инсулинзависимого диабета (Hanninen et al., J. Immunol. 160: 6018-6025, 1998). Тот факт, что механизм адгезии LPAM-1/MAdCAM-1 участвует в прогрессировании заболеваний, явствует из того, что состояние мышей-моделей с воспалительным заболеванием пищеварительного тракта (Picarella et al., J. Immunol. 158: 2099-2106, 1997) и вышеописанных мышей-моделей NOD улучшались при введении in vivo антитела против MAdCAM-1 или антитела против β7-интегрина (Hanninen et al., J. Immunol. 160: 6018-6025, 1998 и Yang et al., Diabetes 46: 1542-1547, 1997).

Вышеописанные факты указывают на возможность того, что применение блокирования механизма адгезии VLA-4/VCAM-1, LPAM-1/VCAM-1 или LPAM-1/MAdCAM-1 подходящим антагонистом является эффективным в лечении описанных выше хронических воспалительных заболеваний. Применение антитела против VLA-4 в качестве антагониста VLA-4 описано в WO 93/13798, WO 93/15764, WO 94/16094 и WO 95/19790. Пептидные соединения, такие как антагонисты VLA-4, описаны в WO 94/15958, WO 95/15973, WO 96/00581 и WO 96/06108. Аминокислотные производные, применимые в качестве антагонистов VLA-4, описаны в WO 99/10312, WO 99/10313, WO 99/36393, WO 99/37618 и WO 99/43642. Однако, ни одно из них практически не применяется для терапевтического лечения в настоящее время вследствие отсутствия пероральной биодоступности и иммуногенных свойств при использовании их в течение продолжительного периода времени.

Описание изобретения

Целью данного изобретения являются новые соединения, имеющие антагонистическое действие против α4-интегрина.

Другой целью данного изобретения являются новые соединения, имеющие антагонистическое действие против α4-интегрина, которые могут вводиться перорально.

Еще одной целью данного изобретения являются антагонисты α4-интегрина.

Следующей целью данного изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей такие новые соединения.

Дополнительной целью данного изобретения является обеспечение терапевтических агентов или профилактических агентов для заболеваний, в патологии которых участвует α4-интегрин-зависимый процесс адгезии, таких как воспалительные заболевания, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания пищеварительного тракта, системная красная волчанка, множественный склероз, синдром Шегрена, астма, псориаз, аллергия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, склероз артерий, рестеноз, пролиферация опухолей, метастазирование опухолей и отторжение трансплантата.

С целью решения вышеописанных задач авторы данного изобретения синтезировали различные производные фенилаланина и испытали их антагонистическую активность против α4-интегрина, и обнаружили, что указанные новые производные фенилаланина имеют превосходную α4-интегрин-антагонистическую активность. Данное изобретение было выполнено на основе этого открытия.

Таким образом, данное изобретение обеспечивает производные фенилаланина следующей общей формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли:

где А представляет одну из следующих общих формул (2), (3), (3-1) или (3-2):

где Arm представляет циклическую алкильную группу или ароматическое кольцо, содержащее 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота,

линия, состоящая из сплошной линии и пунктирной линии в формуле (3-2), представляет ординарную связь или двойную связь,

U, V и Х представляют С(=О), S(=O)₂, C(-R5)(-R6), C(=C(R5)(R6)), C(=S), S(=O), P(=O)(-OH) или Р(-Н)(=О),

W представляет С(-R7) или атом азота,

R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу; низшую алкильную группу; замещенную низшую алкильную группу; низшую алкенильную группу; замещенную низшую алкенильную группу; низшую алкинильную группу; замещенную низшую алкинильную группу; циклоалкильную группу, которая может содержать гетероатом (гетроатомы) в кольце; арильную группу, гетероарильную группу; низшую алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой (циклоалкильными группами), которая может содержать гетероатом (гетероатомы) в кольце; низшую алкильную группу, замещенную арильной группой (арильными группами); низшую алкильную группу, замещенную гетероарильной группой (гетероарильными группами); низшую алкоксильную группу; низшую алкилтиогруппу; низшую алкоксильную группу и низшую алкилтиогруппу, замещенные циклоалкильной группой (циклоалкильными группами), которая может содержать гетероатом (гетероатомы) в кольце; низшую алкоксильную группу и низшую алкилтиогруппу, замещенные арильной группой (арильными группами); низшую алкоксильную группу и низшую алкилтиогруппу, замещенные гетероарильной группой (гетероарильными группами), циклоалкилоксигруппу, которая может содержать гетероатом (гетероатомы) в кольце, арилоксигруппу, гетероарилоксигруппу; низшую гидроксиалкильную группу; низшую гидроксиалкенильную группу; низшую гидроксиалкоксильную группу; низшую галогеналкильную группу; низшую галогеналкоксильную группу, низшую галогеналкилтиогруппу; низшую галогеналкенильную группу; нитрогруппу; цианогруппу; замещенную или незамещенную аминогруппу; карбоксильную группу; низшую алкилоксикарбонильную группу, замещенную или незамещенную карбамоильную группу; низшую алканоильную группу; ароильную группу; низшую алкилсульфонильную группу; замещенную или незамещенную сульфамоильную группу или группу аммония,

R5 и R6 могут быть связаны вместе с образованием кольца, которое может содержать один или два атома кислорода, азота или серы,

В представляет гидроксильную группу, низшую алкоксильную группу или гидроксиламиногруппу,

С представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, низшую алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой (циклоалкильными группами), которая может содержать гетероатом (гетероатомы) в кольце; низшую алкильную группу, замещенную арильной группой (арильными группами) или низшую алкильную группу, замещенную гетероарильной группой (гетероарильными группами),

D представляет низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, циклоалкильную группу, которая может содержать гетероатом (гетероатомы) в кольце, арильную группу, гетероарильную группу, низшую алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой (циклоалкильными группами), которая может содержать гетероатом (гетероатомы) в кольце; низшую алкильную группу, замещенную арильной группой (арильными группами), низшую алкильную группу, замещенную гетероарильной группой (гетероарильными группами), низшую алкоксильную группу, замещенную циклоалкильной группой (циклоалкильными группами), которая может содержать гетероатом (гетероатомы) в кольце; низшую алкоксильную группу, замещенную арильной группой (арильными группами), низшую алкоксильную группу, замещенную гетероарильной группой (гетероарильными группами), циклоалкилоксигруппу, которая может содержать гетероатом (гетероатомы) в кольце, арилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую гидроксиалкенильную группу, низшую гидроксиалкоксильную группу, низшую галогеналкильную группу, низшую галогеналкоксильную группу, низшую галогеналкенильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, замещенную или незамещенную аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкилоксикарбонильную группу, замещенную или незамещенную карбамоильную группу, низшую алканоильную группу, ароильную группу, низшую алкилтиогруппу, низшую алкилсульфонильную группу или замещеную или незамещенную сульфамоильную группу,

С и D могут быть связаны вместе с образованием кольца, которое может содержать один или два атома кислорода, азота или серы,

Т представляет межатомную связь, С(=О), C(=S), S(=O), S(=O)₂, N(H)-C(=O) или N(H)-C(=S),

J и J' могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу или нитрогруппу,

при условии, что производные фенилаланина общей формулы (1) не включают в себя соединений, имеющих следующие формулы (А-1) или (А-2), когда А представляет формулу (3-2).

Данное изобретение обеспечивает антагонисты α4-интегрина, содержащие вышеописанное производное фенилаланина или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Данное изобретение обеспечивает также фармацевтическую композицию, содержащую вышеописанное производное фенилаланина или его фармацевтически приемлемую соль.

Данное изобретение обеспечивает также терапевтический агент или профилактический агент, содержащий производное фенилаланина или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для заболеваний, в патологии которых участвует α4-интегрин-зависимый процесс адгезии, таких как воспалительные заболевания, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания пищеварительного тракта, системная красная волчанка, множественный склероз, синдром Шегрена, астма, псориаз, аллергия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, склероз артерий, рестеноз, пролиферация опухолей, метастазирование опухолей и отторжение трансплантата.

Наилучший способ проведения изобретения

Термин "низшая", например, в низшей алкильной группе, в данном описании обозначает, что эта группа имеет 1-6 атомов углерода и предпочтительно 1-4 атома углерода. Алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы в алкильных группах, алкенильных группах, алкинильных группах, алкоксильных группах, алкилтиогруппах, алканоильных группах, алкиламиногруппах и т.п. могут быть либо неразветвленными (линейными), либо разветвленными. Примерами этих алкильных групп являются метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, вторичная бутильная группа, третичная бутильная группа, пентильная группа и гексильная группа. Предпочтительно, алкильные группы имеют 1-6 атомов углерода и более предпочтительно эти группы имеют 1-4 атома углерода. Алкенильными группами являются, например, винильная группа, пропенильная группа, бутенильная группа и пентенильная группа. Предпочтительно, алкенильные группы имеют 2-6 атомов углерода и более предпочтительно эти группы имеют 2-4 атома углерода. Алкинильные группы включают в себя этинильную группу, пропинильную группу и бутинильную группу. Предпочтительно, алкинильные группы имеют 2-8 атомов углерода и более предпочтительно эти группы имеют 2-4 атома углерода. Циклоалкильные группы обозначают замещенные или незамещенные циклоалкильные группы, такие как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, норборнильная группа, адамантильная группа и циклогексенильная группа. Предпочтительно, циклоалкильные группы имеют 3-8 атомов углерода и более предпочтительно эти группы имеют 3-5 атомов углерода. Алкоксильные группы включают в себя метоксильную группу, этоксильную группу, пропилоксигруппу, изопропилоксигруппу и т.д. Предпочтительно, алкоксильные группы имеют 1-6 атомов углерода и более предпочтительно эти группы имеют 1-4 атома углерода. Гетероатомы включают в себя азот, кислород, серу и т.д. Атомами галогена являются фтор, хлор, бром и иод. Галогеналкильные группы включают в себя хлорметильную группу, трихлорметильную группу, трифторметильную группу, трифторэтильную группу, пентафторметильную группу и т.д. Галогеналкоксильные группы включают в себя трихлорметоксильную группу, трифторметоксильную группу и т.д. Гидроксиалкильные группы включают в себя гидроксиметильную группу, гидроксиэтильную группу и т.д. Циклоалкильные группы, которые могут содержать гетероатом (гетероатомы) в кольце, могут быть либо замещенными, либо незамещенными. Примеры их включают в себя циклопентильную группу, циклогексильную группу, пиперидильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, пирролидинильную группу, тетрагидрофуранильную группу и урацильную группу, которые являются 4-8-членной циклической группой, предпочтительно 5-7-членной циклической группой.

В данном описании арильные группы являются как замещенными, так и незамещенными арильными группами, такими как фенильная группа, 1-нафтильная группа и 2-нафтильная группа. Они являются предпочтительно фенильной группой и замещенной фенильной группой, а заместителями являются особенно предпочтительно атомы галогена, алкоксильные группы, алкильные группы, гидроксильная группа, галогеналкильные группы и галогеналкоксильные группы. Гетероарильными группами являются как замещенные, так и незамещенные гетероарильные группы, такие как пиридильная группа, пиразильная группа, пиримидинильная группа, пиразолильная группа, пирролильная группа, триазильная группа, фурильная группа, тиенильная группа, изоксазолильная группа, изотиазолильная группа, индолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа и бензимидазолильная группа. Предпочтительными гетероарильными группами являются пиридильная группа, пиразильная группа, пиримидинильная группа, фурильная группа, тиенильная группа и замещенные пиридильная, фурильная и тиенильная группы. Особенно предпочтительными заместителями являются атомы галогена, алкоксильные группы, алкильные группы, гидроксильная группа, галогеналкильные группы и галогеналкоксильные группы. Низшие алкильные группы, замещенные арильной группой (арильными группами), включают в себя, например, замещенные или незамещенные бензильные группы и замещенные или незамещенные фенетильные группы. Особенно предпочтительными заместителями являются атомы галогена, алкоксильные группы, алкильные группы, гидроксильная группа, галогеналкильные группы и галогеналкоксильные группы. Низшие алкильные группы, замещенные гетероарильной группой (гетероарильными группами), включают в себя, например, пиридилметильную группу, и особенно предпочтительными заместителями являются атомы галогена, алкоксильные группы, алкильные группы, гидроксильная группа, галогеналкильные группы и галогеналкоксильные группы. Алканоильные группы включают в себя, например, формильные группы, ацетильные группы, пропаноильную группу, бутаноильную группу и пивалоильную группу. Ароильные группы включают в себя, например, замещенную или незамещенную бензоильную группу и пиридилкарбонильную группу, и их заместителями особенно предпочтительно являются атомы галогена, алкоксильные группы, алкильные группы, гидроксильная группа, галогеналкильные группы и галогеналкоксильные группы. Галогеналканоильные группы включают в себя, например, трихлорацетильную группу и трифторацетильную группу. Алкилсульфонильные группы включают в себя, например, метансульфонильную группу, этансульфонильную группу и т.д. Арилсульфонильные группы включают в себя, например, бензолсульфонильную группу и п-толуолсульфонильную группу. Гетероарилсульфонильные группы включают в себя, например, пиридилсульфонильную группу. Галогеналкилсульфонильные группы включают в себя, например, трифторметансульфонильную группу. Алкилоксикарбонильные группы включают в себя, например, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу и трет-бутоксикарбонильную группу. Арилзамещенные алкоксикарбонильные группы включают в себя, например, бензилоксикарбонильную группу и 9-флуоренилметоксикарбонильную группу. Замещенные карбамоильные группы включают в себя, например, метилкарбамоильную группу, фенилкарбамоильную группу и замещенную фенилкарбамоильную группу, и их заместителями особенно предпочтительно являются атомы галогена, алкоксильные группы, алкильные группы, гидроксильная группа, галогеналкильные группы и галогеналкоксильные группы. Замещенные тиокарбамоильные группы включают в себя, например, метилтиокарбамоильную группу, фенилтиокарбамоильную группу и замещенную фенилтиокарбамоильную группу, и их заместителями особенно предпочтительно являются атомы галогена, алкоксильные группы, алкильные группы, гидроксильная группа, галогеналкильные группы и галогеналкоксильные группы. Замещенные аминогруппы в данном описании обозначают монозамещенные или дизамещенные аминогруппы, и их заместители включают в себя низшие алкильные группы, низшие алкильные группы, замещенные арильной группой, низшие алкильные группы, замещенные гетероарильной группой, низшие алканоильные группы, ароильные группы, низшие галогеналканоильные группы, низшие алкилсульфонильные группы, арилсульфонильные группы, гетероарилсульфонильные группы, галогеналкилсульфонильные группы, низшие алкилоксикарбонильные группы, арилзамещенные низшие алкилоксикарбонильные группы, замещенные или незамещенные карбамоильные группы и замещенные или незамещенные тиокарбамоильные группы. Группы аммония включают в себя, например, триалкиламмониевые группы.

Поскольку производные фенилаланина общей формулы (I) данного изобретения включают в себя асимметричные атомы углерода, можно считать, что производные фенилаланина общей формулы (I) являются оптическими изомерами, и соединения, указанные в данном изобретении, включают в себя указанные оптические изомеры. Однако, предпочтительной является L-форма.

Что касается соединения, в котором существует диастереомер, этот диастереомер и смесь диастереомеров включены в указанные производные фенилаланина. Поскольку производные фенилаланина общей формулы (I) данного изобретения включают в себя способный мигрировать атом водорода, можно считать, что производные фенилаланина общей формулы (I) данного изобретения включают в себя разнообразные таутомерные формы, и соединения, указанные в данном изобретении, включают в себя указанные таутомерные формы. Далее, карбоксильные группы соединения данного изобретения могут быть замещены подходящими заместителями, которые превращаются в карбоксильную группу in vivo. Примером таких заместителей является низшая алкоксикарбонильная группа.

В вышеописанной общей формуле (1) предпочтительно, чтобы группы, указанные как А, имели общие формулы (2) и (3), Arm в общих формулах (2) и (3) предпочтительно обозначает ароматическое кольцо и, в частности, бензольное кольцо, и предпочтительным является замещенное бензольное кольцо. R1 в общей формуле (2) предпочтительно является атомом водорода, низшей алкильной группой и замещенной низшей алкильной группой. Ее заместителями являются предпочтительно фенильная группа, цианогруппа и карбоксильная группа. Предпочтительно, R2-R4 общих формул (2) и (3) представляют атом водорода, галоген, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую галогеналкильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу и группу аммония.

Группа, представленная В, является предпочтительно гидроксильной группой. Предпочтительной является также низшая алкоксигруппа.

Группа, представленная С, предпочтительно является низшей алкильной группой или атомом водорода, и атом водорода является более предпочтительным.

В качестве групп, представленных D, предпочтительными являются циклоалкильные группы, которые могут содержать гетероатом (гетароатомы) в кольце, арильные группы и гетероарильные группы. Циклоалкильные группы, которые могут содержать гетероатом (гетероатомы) в кольце, арильные группы и гетероарильные группы являются либо незамещенными, либо замещенными, и заместителями являются заместители, описанные выше со ссылкой на R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7. Среди них группы, представленные D, особенно предпочтительно являются замещенной или незамещенной циклогексильной группой или фенильной группой. Их заместители являются предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1 или 2 низшими алкильными группами или низшими алкоксильными группами или атомами галогена.

Группа, представленная J и J', предпочтительно является атомом водорода.

Группа, представленная Т, является предпочтительно С(=О).

Предпочтительно, U, V и Х обозначают С(=О) и C(=S), и особенно предпочтительной является C(=O). W обозначает предпочтительно С(-R7), и -R7 обозначает предпочтительно низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу и низшую алкилтиогруппу.

В общей формуле (1) данного изобретения А предпочтительно представляет одну из групп, указанных в виде общей формулы (2) или (3), и R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет группы, указанные ниже:

атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, замещенную низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу, замещенную низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, замещенную низшую алкинильную группу, циклоалкильную группу, которая может содержать гетероатом (гетроатомы) в кольце, арильную группу, гетероарильную группу, низшую алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой (циклоалкильными группами), которая может содержать гетероатом (гетероатомы) в кольце; низшую алкильную группу, замещенную арильной группой (арильными группами), низшую алкильную группу, замещенную гетероарильной группой (гетероарильными группами), низшую алкоксильную группу, низшую алкилтиогруппу, низшую алкоксильную группу и низшую алкилтиогруппу, замещенные циклоалкильной группой (циклоалкильными группами), которая может содержать гетероатом (гетероатомы) в кольце; низшую алкоксильную группу и низшую алкилтиогруппу, замещенные арильной группой (арильными группами), низшую алкоксильную группу и низшую алкилтиогруппу, замещенные гетероарильной группой (гетероарильными группами), циклоалкилоксигруппу, которая может содержать гетероатом (гетероатомы) в кольце, арилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, низшую гидроксиалкильную группу, низшую гидроксиалкенильную группу, низшую гидроксиалкоксильную группу, низшую галогеналкильную группу, низшую галогеналкоксильную группу, низшую галогеналкилтиогруппу, низшую галогеналкенильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, замещенную или незамещенную аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкилоксикарбонильную группу, замещенную или незамещенную карбамоильную группу, низшую алканоильную группу, ароильную группу, низшую алкилсульфонильную группу или замещенную или незамещенную сульфамоильную группу,

R5 и R6 могут быть связаны вместе с образованием кольца, которое может содержать один или два атома кислорода, азота или серы.

Предпочтительно, в общей формуле (1) данного изобретения В представляет гидроксильную группу или низшую алкоксильную группу,

С представляет атом водорода или низшую алкильную группу,

J и J' представляют водородную группу, и

в общих формулах (2) и (3) V и Х представляют любую из групп С=(О), S(=O)₂ или С(-R5)(-R6),

U представляет любую из групп С=(О), S(=O)₂, С(-R5)(-R6), С(=С(R5)(R6)), С(=S), S(=O), P(=O)(-OH) или P(-H)(=O).

Далее, предпочтительно, в общей формуле (1) В представляет гидроксильную группу или низшую алкоксильную группу,

С представляет атом водорода или низшую алкильную группу, J и J' представляют водородную группу, и

в общих формулах (2) и (3) Arm представляет бензольное кольцо или ароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота.

Далее, предпочтительно, в общей формуле (1) В представляет гидроксильную группу или низшую алкоксильную группу,

С представляет атом водорода или низшую алкильную группу,

J и J' представляют водородную группу, и

в общих формулах (2) и (3) Arm представляет бензольное кольцо или ароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота,

V и Х представляют любую из групп С=(О), S(=O)₂ или С(-R5)(-R6),

U представляет любую из групп С=(О), S(=O)₂, С(-R5)(-R6), С(=С(R5)(R6)), С(=S), S(=O), P(=O)(-OH) или P(-H)(=O).

Предпочтительно, в общей формуле (1), С представляет атом водорода и Т представляет С(=О).

Предпочтительно также, в общей формуле (1), А представляет следующую формулу (3-3):

где Arm, U и R1-R4 имеют значения, описанные выше.

В общей формуле (3-3) Arm предпочтительно является ароматическим кольцом и особенно предпочтительно бензольным кольцом или замещенным бензольным кольцом. R1 в общей формуле (3-3) предпочтительно является атомом водорода, низшей алкильной группой или низшей алкильной группой, замещенной фенильной группой, цианогруппой или карбоксильной группой. R1-R4 в общей формуле (3-3) обозначают предпочтительно атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкоксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, незамещенную аминогруппу или аминогруппу, замещенную низшей алкильной группой (низшими алкильными группами).

В общей формуле (1) А предпочтительно представляет следующие формулы (3-4) или (3-5):

где Arm и R1-R4 имеют значения, описанные выше, и линия, состоящая из сплошной линии и пунктирной линии в формуле (3-5), представляет ординарную связь или двойную связь.

В общей формуле (1) D предпочтительно представляет следующие формулы (4-1), (4-2), (4-3) или (4-4):

где R13 представляет атом галогена или метильную группу, R8 представляет атом галогена, метильную группу, трифторметильную группу, метоксигруппу или атом водорода, R9 представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, которая может содержать гетероатом (гетероатомы) в кольце,