Способ получения тетразамещенных производных имидазола и их новые кристаллические структуры

Способ получения тетразамещенных производных имидазола и их новые кристаллические структуры

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу получения тетразамещенных производных имидазола общей формулы (I)

где R¹, R², R³ и R⁴ определены ниже в описании изобретения.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения соединения формулы (II)

и новым кристаллическим структурам соединения формулы (II).

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу получения тетразамещенных производных имидазола, представленных формулой (I)

где R¹, R², R³ и R⁴ определены ниже в описании изобретения.

В наномолярных концентрациях соединения формулы (I) ингибируют активность p38 in vitro. Дополнительно, в наномолярных концентрациях соединения ингибируют секрецию фактора некроза опухоли α (TNF-α) и IL-β in vitro. В экспериментах на животных показано как ингибирование индуцированной липополисахаридами секреции TNF-α, так и ингибирование ревматоидного артрита. Соединения формулы (I) могут применяться при лечении ряда связанных с цитокинами расстройств, включая ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, септический шок, остеопороз, остеоартрит, невропатическую боль, репликацию ВИЧ, связанное с ВИЧ слабоумие, вирусный миокардит, инсулин-зависимый сахарный диабет, инсулин-независимый диабет, заболевание периодонта, рестеноз, гнездную алопецию, T-клеточное истощение при ВИЧ-инфекции или СПИДе, псориаз, острый панкреатит, отторжение аллотрансплантата, аллергическое воспаление легких, атеросклероз, рассеянный склероз, кахексию, болезнь Альцгеймера, удар, болезнь Крона, ишемию, застойную сердечную недостаточность, фиброз легких, гепатит, глиобластому, синдром Гийена-Барре и системную красную волчанку (патент США № 5965583, выданный 12 октября 1999 года).

Настоящее изобретение относится к эффективному способу получения соединений формулы (I). В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (II)

Соединение формулы (II) является перорально активным ингибитором p38-киназы. Ингибиторы p38-киназы применяются при супрессии секреции TNF-α моноцитами и, предположительно, могут супрессировать передачу сигнала, инициируемую этим медиатором провоспаления. Поэтому ингибиторы p38-киназы могут применяться как при лечении ряда воспалительных и аутоиммунных расстройств, таких как ревматоидный артрит, сепсис, воспалительное заболевание кишечника, острый респираторный дистресс-синдром, так и при лечении кахексии и резорбции костей (остеопороз и остеоартрит).

Настоящее изобретение дополнительно относится к новым кристаллическим структурам соединения формулы (II), более конкретно к форме A и форме B.

Способ синтеза соединений пиридилимидазола раскрыт в патенте США № 5670527, выданном 23 сентября 1997 года (Adams J.L. et al., правопреемник SmithKline Beecham Corp.), и РСТ заявке WO 96/21452, опубликованной 18 июля 1996 года (Adams, J.L. et al., SmithKline Beecham Corporation).

В патенте США № 5965583 (выдан 12 октября 1999 года), включенном в описание в качестве ссылки, раскрыт способ получения соединений формулы (I). Этот способ включает хроматографическое разделение промежуточных продуктов, что делает его неподходящим для широкомасштабного производства.

Поэтому существует потребность в способе, совместимом с требованиями широкомасштабного производства и который обеспечивает приемлемые уровни чистоты и выхода продукта.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)

где

R¹ выбирают из группы, состоящей из фенила, замещенного фенила (где заместители выбирают из C₁-C₅алкила, галогена или трифторметила) и гетероарила, где гетероарил содержит 5-6 атомов в кольце;

R² выбирают из группы, состоящей из фенила, замещенного фенила (где заместители выбирают из C₁-C₅алкила, галогена или трифторметила) и гетероарила, где гетероарил содержит 5-6 атомов в кольце и необязательно замещен C₁-C₄алкилом;

R³ выбирают из группы, состоящей из водорода, арилС₁-C₅алкила, замещенного арилС₁-C₅алкила (где заместители арила независимо выбирают из одного или более C₁-C₅алкила, C₁-C₅алкокси, галогена, амино, C₁-C₅алкиламино или ди(C₁-C₅алкил)амино), фталимидоС₁-C₅алкила, сукцинимидоС₁-C₅алкила, C₁-C₅алкилкарбонилС₁-C₅алкила, арилоксикарбонилС₁-C₅алкила и гетероарилС₁-C₅алкила, где

гетероарил содержит 5-6 атомов в кольце;

R⁴ представляет

где

p является целым числом от 0 до 9;

X выбирают из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, винила, замещенного винила (где один или более заместителей выбирают из фтора или хлора), этинила, замещенного этинила (где заместитель выбирают из фтора или хлора), C₁-C₅алкила, замещенного C₁-C₅алкила (где заместители алкила выбирают из одной или более C₁-C₅алкокси, тригалогеналкила, фталамидо или амино), C₃-C₇циклоалкила, C₁-C₅алкокси, замещенного C₁-C₅алкокси (где заместители алкила выбирают из фталимидо или амино), фталимидоокси, фенокси, замещенного фенокси (где заместители фенила выбирают из C₁-C₅алкила, фтора, хлора или C₁-C₅алкокси), фенила, замещенного фенила (где заместители фенила выбирают из C₁-C₅алкила, фтора, хлора или C₁-C₅алкокси), арилС₁-C₅-алкила, замещенного арилС₁-C₅алкила (где заместители арила выбирают из C₁-C₅алкила, фтора, хлора или C₁-C₅алкокси), арилгидроксиС₁-C₅алкиламино, C₁-C₅алкиламино, ди(C₁-C₅алкил)амино, нитрила, оксима, бензилоксиимино, C₁-C₅алкилоксиамино, фталимидо, сукцинимидо, C₁-C₅алкилкарбонилокси, фенилкарбонилокси, замещенного фенилкарбонилокси (где заместители фенила выбирают из C₁-C₅алкила, фтора, хлора или C₁-C₅алкокси), фенилС₁-C₅алкилкарбонилокси (где заместители фенила выбирают из C₁-C₅алкила, фтора, хлора или C₁-C₅алкокси), аминокарбонилокси, C₁-C₅алкиламинокарбонилокси, ди(C₁-C₅алкил)аминокарбонилокси, C₁-C₅алкоксикарбонилокси, замещенного C₁-C₅алкоксикарбонилокси (где заместители алкила выбирают из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и гексила), феноксикарбонилокси, замещенного феноксикарбонилокси (где заместители фенила выбирают из C₁-C₅алкила, фтора, хлора или C₁-C₅алкокси), C₁-C₅алкилтио, замещенного C₁-C₅алкилтио (где заместители алкила выбирают из гидрокси и фталимидо), C₁-C₅алкилсульфонила, фенилсульфонила и замещенного фенилсульфонила (где заместители фенила выбирают из фтора, хлора, C₁-C₅алкокси или трифторметила);

или его фармацевтически приемлемых солей; включающему

взаимодействие альдегида формулы (III) с получением соответствующего соединения формулы (IV), где L¹ и L² независимо выбирают из группы, состоящей из C₁-C₄алкила и C₁-C₄аралкила, или L¹ вместе с L² выбирают из группы, состоящей из -CH₂-CH₂- (необязательно замещенной 1-4 C₁-C₃алкилами) и -CH₂-CH₂-CH₂- (необязательно замещенной 1-6 C₁-C₃алкилами);

осуществление в отдельном реакционном сосуде взаимодействия альдегида формулы (V) с солью щелочного металла бис(триметилсилил)амида с получением соответствующего триметилсилилзамещенного имина формулы (VI);

взаимодействие соединения формулы (IV) с алкиллитием с получением соответствующего промежуточного продукта лития формулы (VII);

взаимодействие промежуточного продукта лития формулы (VII) с триметилсилилзамещенным имином формулы (VI) с получением соответствующего соединения формулы (VIII);

осуществление в отдельном реакционном сосуде взаимодействия замещенного амина формулы (IX) с N,N'-карбонилдиимидазолом с получением соответствующего соединения формулы (X);

взаимодействие соединения формулы (VIII) с соединением формулы (X) с получением соответствующего соединения формулы (XI);

циклизацию соединения формулы (XI) в кислотных условиях при pH менее примерно 7 с получением соответствующего соединения формулы (XII);

взаимодействие соединения формулы (XII) с POBr₃, PBr₅, или со смесью PBr₃ и Br₂, с получением соответствующего соединения формулы (XIII);

замещение брома в соединении формулы (XIII) взаимодействием с соединением формулы (XIV) с получением соответствующего соединения формулы (I).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (II).

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к промежуточным соединением формулы (XI) и формулы (XII) и способу их получения. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения промежуточного соединения формулы (XIII).

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к новым кристаллическим структурам соединения формулы (II), где кристаллические формы, обозначаемые здесь как форма A и форма B, могут быть охарактеризованы по их соответствующим порошковым рентгенограммам.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемый здесь термин «алкил», применяемый самостоятельно или как часть замещающей группы, включает неразветвленные, разветвленные или циклические алкильные группы. Например, алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.

Если не указано иначе, используемый здесь термин «алкокси» обозначает группу формулы -О-(алкил), например метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и тому подобное.

Если не указано иначе, используемый здесь термин «арил» относится к незамещенным моно- и конденсированным ароматическим кольцам, таким как фенил, нафтил и тому подобное.

Если не указано иначе, используемый здесь термин «гетероарил» обозначает любую пяти- или шестичленную моноциклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую, по крайней мере, один гетероатом, выбираемый из серы, кислорода и азота. В случае пятичленных колец гетероарил будет содержать один атом серы, кислорода или азота и, в дополнение, может содержать до трех дополнительных атомов азота. В случае шестичленных колец гетероарил может содержать до трех атомов азота. Примеры таких гетероарилов включают, но не ограничиваются, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-3-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, пиридазинил, триазинил, тиазолил, оксазолил, пиразолил и тому подобное.

Если не указано иначе, используемый здесь термин «аралкил» обозначает любую C₁-C₅алкильную группу, замещенную арильной группой, такой как фенил, нафтил и тому подобное. Например, бензил, фенилэтил и тому подобное.

Если не указано иначе, используемый здесь термин «галоген» обозначает хлор, бром, фтор и йод.

Используемый здесь термин «щелочной металл» относится к катиону металла группы I, такому как катион лития, натрия, калия и цезия.

Что касается заместителей, термин «независимо» означает, что в том случае, когда возможно наличие более чем одного из таких заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга.

По любому из способов по настоящему изобретению, может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционно-способные группы в любой из участвующих молекул. Это может быть достигнуто путем применения традиционных защитных групп, таких как описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W.Greene & P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии с применением способов, известных в данной области техники.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), что наиболее полно описывается схемой 1

Схема 1

Как изложено выше в схеме 1, альдегид формулы (III), известное соединение или соединение, полученное в соответствии с известной методикой, взаимодействует со спиртом, диолом или триалкоксиметаном, предпочтительно триметоксиметаном, предпочтительно в присутствии метанола, в растворителе, для которого возможно азеотропное удаление воды, таком как бензол, толуол, ксилол и тому подобное, в присутствии кислоты, такой как серная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное, предпочтительно серной кислоты, при температуре флегмы с получением соответствующего соединения формулы (IV) (Sheldrake P.W., Synth Commun. (1993) 23(14), 1967-71).

В отдельном реакционном сосуде осуществляют взаимодействие альдегида формулы (V), известного соединения или соединения, полученного в соответствии с известной методикой, с солью щелочного металла бис(триметилсилил)амида, предпочтительно литийбис(триметилсилил)амидом, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир (MTBE) и тому подобное, предпочтительно ТГФ, при температуре в диапазоне от приблизительно -20°C до приблизительно комнатной температуры, предпочтительно при температуре приблизительно 0°C, с получением соответствующего триметилсилил(TMS)-замещенного имина формулы (VI) (Ojima I. et al., Tetrahedron (1996), 52, 209-224).

Осуществляют взаимодействие соединения формулы (IV) с алкиллитием, таким как метиллитий, этиллитий, н-бутиллитий, и тому подобное, предпочтительно н-бутиллитием, при температуре, которая предотвращает разрушение промежуточного продукта лития формулы (VII), предпочтительно при температуре меньше, чем или равной примерно -20°C, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир (MTBE), и тому подобное, предпочтительно ТГФ, с получением соответствующего промежуточного продукта лития формулы (VII).

Осуществляют взаимодействие промежуточного продукта лития формулы (VII) с TMS-замещенным имином формулы (VI) в присутствии органического растворителя, такого как тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир (MTBE), и тому подобное, предпочтительно ТГФ, предпочтительно давая возможность реакционной смеси нагреться до примерно комнатной температуры, с получением соответствующего соединения формулы (VIII).

В отдельном реакционном сосуде осуществляют взаимодействие замещенного амина формулы (IX), известного соединения или соединения, полученного в соответствии с известной методикой, с N,N'-карбонилдиимидазолом, известным соединением, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир (MTBE), толуол, дихлорметан (DCM), и тому подобное, предпочтительно ТГФ, предпочтительно при комнатной температуре, с получением соответствующего соединения формулы (X).

Осуществляют взаимодействие соединения формулы (VIII) с соединением формулы (X), в органическом растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), и тому подобное, предпочтительно в толуоле, при температуре в диапазоне примерно 50-150°C, предпочтительно для толуола, при примерно температуре флегмы, с получением соответствующего соединения формулы (XI).

Соединение формулы (XI) циклизуют в кислоте, такой как муравьиная кислота, водная соляная кислота, и тому подобное, предпочтительно в водной соляной кислоте, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно 80-150°C, более предпочтительно при температуре в диапазоне примерно 95-100°C, с получением соответствующего соединения формулы (XII).

Осуществляют взаимодействие соединения формулы (XII) с оксибромидом фосфора (POBr₃) или пентабромидом фосфора (PBr₅), предпочтительно с POBr₃, в количестве, равном, по крайней мере, приблизительно 5 эквивалентам, в инертном органическом растворителе, точка кипения которого превышает или равна приблизительно 110°C, таком как тетраметиленсульфон, ксилол, толуол, и тому подобное, предпочтительно в тетраметиленсульфоне, предпочтительно в количестве, равном приблизительно 2 массовым эквивалентам, при температуре, большей или равной приблизительно 110°C, предпочтительно при температуре приблизительно 130°C, с получением соответствующего соединения формулы (XIII).

Альтернативно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (XII) со смесью PBr₃ и Br₂ (дающей in situ PBr₅), где отношение PBr₃ к Br₂ находится в диапазоне от приблизительно 1:2 до приблизительно 2:1, предпочтительно отношение PBr₃ к Br₂ равно приблизительно 1:1; где количество PBr₅, получаемое в смеси PBr₃ и Br₂, находится в диапазоне примерно 3-3,5 эквивалентов, в растворителе, таком как POCl₃, или в инертном органическом растворителе, точка кипения которого превышает или равна приблизительно 110°C, таком как тетраметиленсульфон (сульфолан), ксилол, толуол, и тому подобное, предпочтительно в POCl₃, при температуре в диапазоне примерно 10-45°C, предпочтительно при температуре в диапазоне примерно 20-35°C, с получением соответствующего соединения формулы (XIII).

В соединении формулы (XIII) бром замещают взаимодействием с соединением формулы (XIV), известным соединением или соединением, полученным в соответствии с известной методикой, в присутствии катализатора на основе палладия (II), такого как диацетоксибис(трифенилфосфин)палладий (Pd(OAc)₂(Ph₃P)₂), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (PdCl₂(Ph₃P)₂), и тому подобное, или в присутствии катализатора, такого как ацетат палладия (Pd(OAc)₂) или хлорид палладия (PdCl₂) в присутствии трифенилфосфина, предпочтительно катализатором является диацетоксибис(трифенилфосфин)палладий, предпочтительно в присутствии со-катализатора, такого как йодид меди (I) (CuI), порошковое железо, и тому подобное, предпочтительно CuI, в присутствии органического амина, такого как диизопропиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), триэтиламин (TEA), пиперидин, и тому подобное, или неорганического основания, такого как K₂CO₃, Cs₂CO₃, и тому подобное, предпочтительно органического амина, более предпочтительно диизопропиламина, необязательно в инертном органическом растворителе, таком как ТГФ, трет-бутилметиловый эфир (MTBE), диэтиловый эфир, DMF, ацетонитрил, и тому подобное, с нагреванием до температуры в диапазоне примерно 60-100°C, предпочтительно до температуры приблизительно 75°C, с получением соответствующего соединения формулы (I).

Альтернативно, соединение формулы (XI) может быть получено в соответствии со способом, отраженным на схеме 2

Схема 2

где L¹, L², R¹, R² и R³ имеют значения, определенные выше.

Более конкретно, осуществляют взаимодействие соединения формулы (VIII) с соединением формулы (XV) в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (DMF), толуол, и тому подобное, предпочтительно в ТГФ, предпочтительно при комнатной температуре, с получением соответствующего соединения формулы (XI).

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения способ применяется для получения соединения формулы (II). Предпочтительно соединение формулы (II) дополнительно очищают при помощи известных способов, таких как перекристаллизация из органического растворителя, такого как толуол, метанол, ацетон, ацетонитрил, и тому подобное, или из смеси органических растворителей, такой как этилацетат/гексан, ТГФ/толуол, этилацетат/толуол, и тому подобное.

Настоящее изобретение дополнительно относится к новым кристаллическим структурам соединения формулы (II). Кристаллические структуры соединения формулы (II) могут быть получены путем перекристаллизации соединения формулы (II) из подходящего органического растворителя, такого как ацетон, ацетонитрил, смесь ТГФ/толуол, и тому подобное.

Как описано выше, перекристаллизация соединения формулы (II) будет приводить к образованию одной из двух новых кристаллических форм, обозначаемых здесь как форма A и форма B. Форму B получают путем перекристаллизации из ацетона или смеси ТГФ:толуол, более предпочтительно из смеси ТГФ:толуол (1:2). Форму A получают путем перекристаллизации из ацетонитрила.

Новые кристаллические формы соединения формулы (II) могут быть охарактеризованы по их соответствующим порошковым рентгенограммам с применением порошкового дифрактометра Siemens D5000T-T, используя CuK_α-излучение и следующие системные условия:

a) CuK_α-излучение, 35 мА, 40 кВ;

b) оптика

- 1 мм щель, зеркала Гобеля, 0,6 мм щель, и вертикальные солярные (soller) щели между трубкой и образцом,

- LiF монохроматор между образцом и детектором;

c) сканирование от 5 до 35°2Θ при величине шага 0,02 со скоростью 1°2Θ/мин;

d) платформа TTK-450 с изменяемой температурой/влажностью и держатель.

Форма A соединения формулы (II) может быть охарактеризована по своей порошковой рентгенограмме, которая включает основные пики, перечисленные в табл.1.

Таблица 1Пики порошковой рентгенограммы для формы А
Угол 2Θ	Межплоскостное расстояние (Е)	Относительная интенсивность (%)
6,599	13,384	15,2
7,817	11,300	14,4
11,676	7,573	33,2
17,536	5,053	11,6
18,428	4,811	38,3
19,318	4,591	19,9
19,948	4,447	100,0
20,852	4,256	10,1
21,463	4,137	43,3
23,260	3,821	39,5
23,883	3,723	80,6
24,804	3,587	57,9
25,119	3,542	31,9
25,579	3,480	12,3
26,251	3,392	21,5
26,725	3,333	58,6
28,229	3,159	11,4
30,487	2,9296	23,0
31,614	2,8278	17,6

Форма В соединения формулы (II) может быть охарактеризована по своей порошковой рентгенограмме, которая включает основные пики, перечисленные в табл.2.

Таблица 2Пики порошковой рентгенограммы для формы В
Угол 2Θ	Межплоскостное расстояние (Е)	Относительная интенсивность (%)
7,206	12,257	100,0
8,961	9,861	14,2
10,617	8,326	24,8
12,438	7,110	14,0
15,500	5,712	33,7
16,458	5,382	13,3
17,360	5,104	17,2
17,879	4,957	37,6
18,343	4,833	19,2
18,665	4,750	31,8
19,126	4,637	16,1
19,943	4,448	21,9
20,491	4,331	30,8
21,469	4,135	52,9
21,891	4,057	59,8
22,371	3,971	58,7
22,778	3,901	12,0
23,159	3,837	51,0
23,870	3,725	20,8
24,526	3,627	15,5
24,704	3,601	25,9
25,113	3,543	14,7
26,368	3,377	11,0
27,674	3,221	10,5
28,088	3,174	18,3
28,896	3,087	21,3
29,291	3,047	19,4
30,201	2,9568	10,6
30,501	2,9284	13,3

Следующие примеры более детально описывают настоящее изобретение и предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, а никоим образом не для его ограничения.

ПРИМЕР 1

4-(Диметоксиметил)пиридин

К раствору 4-пиридинкарбоксальдегида (100,00 г, 0,93 моль) и триметилортоформиата (159,20 г, 1,50 моль) в метаноле (180 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли концентрированную серную кислоту (41 мл, 0,45 моль). Полученную белую суспензию нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 24 ч. Реакционный раствор становился прозрачным спустя 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь медленно вливали в 25 мас.% раствор метоксида натрия (360 мл) в метаноле (300 мл). Смесь концентрировали в вакууме до состояния густого светло-коричневого масла. К этому неочищенному маслу добавляли трет-бутилметиловый эфир (500 мл), затем медленно добавляли воду (40 мл) (для превращения неорганических веществ в фильтрируемые твердые вещества). После фильтрации через слой целита фильтрат концентрировали с получением светло-коричневого масла. Неочищенное масло перегоняли в вакууме с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла. Выход: 88,91 г (62,4%). Т.кип. 69-71°C при 1 мм рт.ст.

ПРИМЕР 2

2,2-Диметокси-2-(4-пиридил)-1-(4-фторфенил)этанамин

Этап A

К перемешиваемому раствору 1M литийбис(триметилсилил)амида в ТГФ (300 мл, 0,30 моль) в атмосфере азота по каплям при 0^оC добавляли 4-фторбензальдегид (37,23 г, 0,30 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с получением раствора.

Этап B

Во втором сосуде 4-диметоксиметилпиридин (38,29 г, 0,25 моль) смешивали с ТГФ (200 мл) и охлаждали до -20°C. К раствору медленно по каплям добавляли 2,5M н-бутиллитий в гексане (120 мл, 0,30 моль) при поддержании температуры реакционного раствора на уровне между -15°С и -20°C. Полученную темно-коричневую реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 15 мин. К реакционной смеси медленно добавляли раствор из описанного выше этапа A. Температуру реакционного раствора поддерживали на уровне ниже -15°C. После добавления темно-коричневую реакционную смесь перемешивали и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили 2 н. водной HCl (500 мл) до значения pH, равного приблизительно 2, и разделяли полученные слои. Органический слой однократно экстрагировали 1 н. водной HCl (100 мл). Объединенные водные слои промывали этилацетатом (2x150 мл) и затем подщелачивали добавлением 50% водного раствора NaOH до значения pH, равного приблизительно 10. Подщелаченную смесь экстрагировали этилацетатом (400 мл, 2x100 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой (200 мл), солевым раствором (200 мл) и сушили Na₂SO₄. После концентрирования в вакууме неочищенный продукт получали в виде густого коричневого масла. Выход: 54,70 г (79%).

ПРИМЕР 3

N-(3-Фенилпропил)-1Н-имидазол-1-карбоксамид

К суспензии 1,1'-карбонилдиимидазола (33,0 г, 0,203 моль) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям добавляли 3-фенилпропиламин (25,00 г, 0,185 моль) в ТГФ (50 мл). Реакционная смесь становилась прозрачной во время добавления 3-фенилпропиламина. После окончания добавления прозрачный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем гасили водой (150 мл) и этилацетатом (200 мл). Слои разделяли и промывали органический слой водой (150 мл), солевым раствором (150 мл) и сушили Na₂SO₄. Растворители удаляли в вакууме с получением белого воскообразного твердого вещества. Выход: 47,50 г.

ПРИМЕР 4

N-(3-Фенилпропил)-N'-[(2,2-диметокси-2-(4-пиридил)-1-(4-фторфенил)этил)]мочевина

Раствор 2,2-диметокси-2-(4-пиридил)-1-(4-фторфенил)этанамина (51,12 г, 0,185 моль) и N-(3-фенилпропил)-1H-имидазол-1-карбоксамида (42,42 г, 0,185 моль) в толуоле (300 мл) в атмосфере азота перемешивали и нагревали до температуры флегмы в течение 3 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли темно-коричневый раствор этилацетатом (200 мл). Смесь промывали водой (2x200 мл), солевым раствором (200 мл) и сушили Na₂SO₄. Растворители удаляли в вакууме с получением коричневого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси растворителей этилацетата/гексана (1:1) с получением не совсем белого твердого вещества. Выход: 38,00 г (47%).

ПРИМЕР 5

1,3-Дигидро-1-(3-фенилпропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2H-имидазолин-2-он

N-(3-Фенилпропил)-N'-[(2,2-диметокси-2-(4-пиридил)-1-(4-фторфенил)этил)]мочевину (38,0 г, 86,8 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (100 мл) с получением коричневого раствора. Раствор нагревали до 95-100°C и перемешивали в атмосфере азота в течение 24 ч. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры, удаляли муравьиную кислоту на роторном испарителе при пониженном давлении и разбавляли остаток этилацетатом (300 мл). Раствор подщелачивали 6 н. NaOH до значения pH, равного приблизительно 10. В органическом слое медленно образовывалось не совсем белое твердое вещество. Прозрачный водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (350 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Твердый продукт собирали путем фильтрации, промывали трет-бутилметиловым эфиром (100 мл) и сушили на воздухе в течение 1 ч. Твердый продукт сушили в вакуумной печи при комнатной температуре в течение 24 ч с получением продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Выход: 18,11 г (58%). Т.пл.: 198-199,5°C.

ПРИМЕР 6

Гидробромид 2-бром-1-(3-фенилпропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1H-имидазола

1,3-Дигидро-1-(3-фенилпропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2H-имидазолин-2-он (5,0 г, 13,4 ммоль) суспендировали в сульфолане (20,0 г) и обрабатывали POBr₃ (19,5 г, 68 ммоль). Смесь нагревали до 130°C и перемешивали в атмосфере азота в течение 3-3,5 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (100 мл) и дополнительно охлаждали до 0^оC. Реакционную смесь гасили медленным добавлением 10% раствора NaOH (120 мл) до значения pH, равного приблизительно 10. Слои разделяли и экстрагировали водный слой трет-бутилметиловым эфиром (30x2 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50x2 мл), солевым раствором (50 мл) и сушили Na₂SO₄. Растворитель удаляли в вакууме и растворяли остаток в смеси этилацетата (100 мл) и метанола (5 мл). Раствор обрабатывали 2,88M раствором HBr в этилацетате (9,3 мл, 26,8 ммоль). Полученную желтую суспензию нагревали на паровой бане. К суспензии добавляли метанол (5 мл), что приводило к образованию раствора, и перемешивали раствор в течение ночи при комнатной температуре (приблизительно 18 ч). Затем медленно добавляли этилацетат (50 мл) и перемешивали суспензию в течение дополнительного 1 ч. Осадок собирали путем фильтрации и промывали этилацетатом (50 мл). Твердое вещество сушили в вакуумной печи при комнатной температуре в течение 2 ч с получением продукта в виде желтоватого твердого вещества. Выход: 5,01 г (62%). Т.пл.: 214-216°C (изменение окраски при 205°C).

ПРИМЕР 7

4-(4-Фторфенил)-2-(4-гидрокси-1-бутинил)-1-(3-фенилпропил)-5- (4-пиридил)имидазол

К перемешиваемому раствору 4-(4-фторфенил)-2-йод-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридил)имидазола (1,42 г, 2,74 ммоль) и 3-бутин-1-ола (0,289 г, 4,1 ммоль) в диизопропиламине (10 мл) добавляли бис(ацетато)бис(трифенилфосфин)палладий (0,102 г, 0,14 ммоль), затем добавляли йодид меди (I) (0,052 г, 0,274 ммоль). Смесь перемешивали при 75°C в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенный этилацетатный экстракт промывали водой (2x30 мл), солевым раствором (30 мл) и сушили Na₂SO₄. После удаления растворителей получали неочищенный продукт в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали путем перекристаллизации из смеси этилацетата/гексана с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,88 г (75%). Т.пл.: 121-122°C.

ПРИМЕР 8

1,3-Дигидро-1-(3-фенилпропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2H-имидазол-2-он

N-(3-Фенилпропил)-N'-[(2,2-диметокси-2-(4-пиридил)-1-(4-фторфенил)этил)]мочевину (224 г, 0,45 моль) смешивали с 4 н. HCl (800 г) и нагревали с обратным холодильником в течение 4-5 ч (95-100°C). После окончания нагревания реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и доводили до значения pH 13 добавлением 8 н. раствора NaOH (480 г), что приводило к осаждению твердого продукта. В течение 30 мин контролировали значение pH суспензии на уровне pH≥13, добавляя при необходимости гидроксид натрия. Суспензию центрифугировали, водную фазу удаляли и декантировали. Твердое вещество повторно суспендировали в 2 н. растворе NaOH (1000 г), повторно центрифугировали и затем повторно суспендировали в воде (2х1000 г, значение pH водной фазы равно 7). Твердый продукт сушили при 45-50°C в вакууме (в течение приблизительно 4-5 суток) до конечного содержания воды <2% с получением продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Выход: 175 г.

ПРИМЕР 9

4-(4-Фторфенил)-2-бром-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридил)имидазол

1,3-Дигидро-1-(3-фенилпропил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2H-имидазол-2-он (100 г, 0,26 моль) смешивали с POBr₃ (268,7 г, 0,93 моль) и сульфоланом (200 г) и нагревали реакционную смесь до температуры 120-125°C в течение 1-2 ч. После окончания нагревания реакционную смесь охлаждали до 40°C. В течение приблизительно 30 мин осторожно добавляли 2 н. раствор NaOH (53 г). Затем в более быстром режиме добавляли дополнительное количество 2 н. раствора NaOH (53 г). Затем реакционную смесь охлаждали до 15-20°C и добавляли 4 н. раствор NaOH (802 г) для доведения pH раствора до значения, равного 7-8. Водную фазу экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3х143 г) и объединяли органические фазы. К объединенной органической фазе добавляли трет-бутилметиловый эфир (107 г). Раствор промывали водой (2х150 г), что приводило к осаждению твердого осадка, который собирали путем фильтрации.

Гидробромид

Для кристаллизации гидробромида осуществляли замену растворителя трет-бутилметилового эфира на этилацетат.

Фазу трет-бутилметилового эфира концентрировали до 150 г (около половины объема), разбавляли этилацетатом (460 г) и снова концентрировали до 160 г. Полученное масло растворяли в этилацетате (460 г), вводили газообразный HBr (21 г, 0,26 моль) и нагревали раствор с обратным холодильником с получением отдельного желтого масляного слоя. К кипящей смеси (65°C) добавляли метанол (80 г) с получением твердого вещества. Раствор перемешивали и охлаждали до 20-25°C в течение приблизительно 4 ч. Смесь перемешивали в течение ночи и охлаждали до 5°C. Затем к раствору добавляли этилацетат (160 г). Полученный осадок фильтровали на вакуум-фильтре и промывали этилацетатом (10 г) с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества.

Выделение и кристаллизация свободного основания

Неочищенный продукт (63 г) растворяли в этилацетате (567 г) и смешивали с насыщенным раствором NaHCO₃ (126 г). Смесь перемешивали при 18-25 ^оC в течение приблизительно 2 ч до тех пор, пока не обнаруживалось дополнительное выделение газа. Значение pH водной фазы поддерживали на уровне 8-9 путем добавления в случае необходимости более насыщенного раствора NaHCO₃. Фазы разделяли и концентрировали органическую фазу до приблизительно 1/3 объема. Полученное масло растворяли в этилацетате (100 г) и концентрировали досуха. Масло суспендировали в ацетоне (95 г) и нагревали с обратным холодильником (56±2°C) в течение 1 ч. Смесь охлаждали в течение 3 ч до 36-30°C, выдерживали при этой температуре в течение 2 ч, охлаждали до -10°C и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч Полученное твердое вещество фильтровали в вакууме и промывали трет-бутилметиловым эфиром (10 г). Маточный раствор концентрировали, смешивали с ацетоном (41 г), нагревали с обратным холодильником и охлаждали в соответствии с описанной выше процедурой с получением второй порции продукта. Твердые продукты из обеих порций сушили в течение 1-2 ч при 40°С/50 мбар с получением продукта в виде желто-коричневого твердого вещества. Выход: 34 г (30-32%).

ПРИМЕР 10

4-(4-Фторфенил)-2-(4-гидрокси-1-бутинил)-1-(3-фенилпропил)-5- (4-пиридил)имидазол

4-(4-Фторфенил)-2-бром-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридил)имидазол (30,19 г) смешивали с диизопропиламином (100,56 г). К реакционной смеси по каплям с применением шприца добавляли 3-бутин-1-ол (5,304 г). Затем к реакционной смеси с целью промывки шприца добавляли диизопропиламин (1,810 г), а затем трифенилфосфин (1,805 г), Pd(OAc)₂ (0,722 г), порошок железа (0,384 г) и диизопропиламин (78,64 г). В колбе в течение короткого времени обеспечивали азотной подушкой, затем нагревали до 70°C и поддерживали при этой температуре в течение 3 ч.

Описанную выше процедуру повторяли