Замещенные пиразолы

Замещенные пиразолы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к ряду замещенных пиразолов, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и промежуточным соединениям, используемым при их производстве, и к способам их применения.

Катепсин S (EC 3.4.22.27) представляет цистеинпротеазу семейства папаинов, найденную в основном в лизосомах. (Bromme, D.; McGrath, M.E. High Level Expression and Crystallization of Recombinant Human Cathepsin S. Protein Science 1996, 5, 789-791).

Роль катепсина S в иммунной реакции заранее предопределена его локализацией в тканях: катепсин S найден в основном в лимфатических тканях, лимфатических узлах, селезенке, лимфоцитах В и макрофагах (Kirschke, H. Chapter 211. Cathepsin S. In Handbook of Proteolytic Enzymes. Barrett, A.J.; Rawlings, N.D.; Woessner, J.F., Eds. San Diego: Academic Press, 1998, pp.621-624). На животных моделях показано, что ингибиторы катепсина S модулируют присутствие антигена и являются эффективными на животных моделях астмы. (Riese, R.J.; Mitchell, R.N.; Villadangos, J.A.; Shi, G.-P.; Palmer, J.T.; Karp, E.R.; De Sanctis, G.T.; Ploegh H.L.; Chapman, H.A. Cathepsin S Activity Regulates Antigen Presentation and Immunity. J. Clin. Invest. 1998, 101, 2351-2363 и Shi, G.-P.; Villadangos, J.A.; Dranoff, G.; Small, С.; Gu, L.; Haley, K.J.; Riese, R.; Ploegh, H.L.; Chapman, H.A. Cathepsin S Required for Normal MHC Class II Peptide Loading and Germinal Center Development Immunity 1999, 10, 197-206).

Мыши, у которых ген, кодирующий катепсин S, отсутствует, являются менее восприимчивыми к артриту, вызванному коллагеном, и их иммунные системы имеют ослабленную способность к реагированию на антигены (Nakagawa, T.Y.; Brissette, W.H.; Lira, P.D.; Griffiths, R.J.; Petrushova, N.; Stock, J.; McNeish, J.D.; Eastman, S.E.; Howard, E.D.; Clarke, S.R.M.; Rosloniec, E.F.; Elliott, E.A.; Rudensky, A.Y. Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentation and Diminished Collagen-Induced Arthritis in Cathepsin S Null Mice, Immunity 1999, 10, 207-217).

Представленные в указанных документах данные показывают, что соединения, которые ингибируют протеолитическую активность, должны найти применение при лечении хронических аутоиммунных болезней, включающих, но без ограничения, волчанку, ревматоидный артрит и астму; и они имеют потенциальную полезность при модулировании иммунной реакции на трасплантацию тканей.

Ряд ингибиторов катепсина S представлен в литературе. Наиболее важные патенты перечислены ниже.

Некоторые дипептидилнитрилы в качестве ингибиторов катепсина S заявлены Novartis в: WO-99/24460 Altmann et al.

Дипептидилвинилсульфоны в качестве ингибиторов цистеинпротеазы (включая катепсин S) заявлены Arris (в настоящее время Axys) в патенте США №5976858 Palmer, et. al.

Некоторые пептидилсульфонамиды в качестве ингибиторов цистеинпротеазы (включая катепсин S) заявлены Arris/Axys в патенте США №5776718 (правопреемник Arris, в настоящее время Axys) и в патенте США №6030946 Klaus, et. al. (правопреемник Axys).

Соединения, до некоторой степени подобные соединениям настоящего изобретения, описаны в следующих ссылках.

Winters, et. al. (Winters, G.; Sala, A.; Barone, D.; Baldoli, E.J. Med. Chem. 1985, 28, 934-940; Singh, P.; Sharma, R.C. Quant. Struct. - Act. Relat. 1990, 9, 29-32; Winters, G.; Sala, A.; Barone, D. в патенте США №4500525 (1985)) описали бициклические пиразолы показанного ниже типа. R никогда не содержит гетероциклическое кольцо и ингибирующая активность указанным молекулам в отношении протеазы не приписывается; они описаны в качестве модуляторов α1-адренергического рецептора.

Shutske et. al. заявили представленные ниже бициклические пиразолы. Пиридиновое кольцо в их системе является ароматическим (патент США №5264576, (1993) Shutske, G.M.; Kapples, K.J.; Tomer, J.D.)). Хотя в ссылке указывается, что R является связью с гетероциклом, в формуле изобретения только указывается, что R=водород. В ссылке отмечается, что соединения служат в качестве ингибиторов повторного захвата серотонина.

Соединение 2-[4-[4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил]пиримидин известно из ЕР-382637, в котором описаны пиримидины, имеющие анксиолитические свойства. Соединение и аналоги дополнительно описаны в ЕР-502786 в качестве сердечно-сосудистых средств и средств для лечения центральной нервной системы. Лекарственные средства, содержащие указанные соединения, раскрыты в ЕР-655248 и предназначены для использования при лечении нарушений желудочной секреции и в качестве противоязвенных средств. В WO-9721439 описаны лекарственные препараты, содержащие указанные соединения, предназначенные для лечения навязчиво-компульсивных состояний, приступов апноэ во сне, половых дисфункций, рвоты и укачивания.

Из WO 9853940 и Са 122: 314528 известны соединения 5-метил-3-фенил-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1H-индазол и 5-бром-3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1H-индазол, в особенности их гидрохлоридные соли, где данные и подобные соединения описаны в качестве ингибиторов киназы в первой из двух указанных ссылок и в качестве средств, обладающих сродством к рецепторам бензодиазепина, - в последней ссылке.

Настоящее изобретение касается соединений, которые могут быть представлены формулой (I):

где

R¹ представляет водород, азидо, галоген, С_1-5-алкокси, гидрокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R⁷R⁸N, C_2-8-ацил, R⁹OC=О, R¹⁰R¹¹NC=О или R¹⁰R¹¹NSO₂; или R¹ взят вместе с W, который описан ниже;

R² представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, С_1-5-галогеналкил, циано или R⁴⁸R⁴⁹N;

альтернативно, R¹ и R² могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет водород или С_1-5-алкил;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет водород, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкилтио, галоген или 4-7-членный карбоциклил или гетероциклил;

альтернативно R⁵ и R⁶ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть ненасыщенным или ароматическим и может быть необязательно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, амино, нитро, R⁴⁰, R⁴⁰O-, R⁴⁰S-, R⁴⁰O(C_1-5-алкилена)-, R⁴⁰O(C=O)-, R⁴⁰(C=O)-, R⁴⁰(C=S)-, R⁴⁰(C=O)O-, R⁴⁰O(C=O)(C=O)-, R⁴⁰SO₂, NHR⁶²(C=NH)-, NHR⁶²SO₂- и NHR⁶²(C=O)-;

R⁴⁰ представляет Н, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил, С_1-5-гетероциклил, (С_1-5-гетероциклил)С_1-5-алкилен, амино или моно- или ди(С_1-5-алкил)амино или R⁵⁸OR⁵⁹-, где R⁵⁸ представляет Н, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил, С_1-5-гетероциклил или (С_1-5-гетероциклил)С_1-6-алкилен и R⁵⁹ представляет С_1-5-алкилен, фенилен или двухвалентный С_1-5-гетероциклил; и

R⁶² может быть Н, в дополнение к значениям для R⁴⁰;

R⁷ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R²⁷OC=O, R²⁸R²⁹NC=O, R²⁷SO, R²⁷SO₂ или R²⁸R²⁹NSO₂;

R⁸ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно R⁷ и R⁸ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R⁹ представляет С_1-5-алкил, фенил, нафтил или С_1-5-гетероциклил;

R²¹ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R³⁰OC=O, R³¹R³²NC=O, R³⁰SO, R³⁰SO₂ или R³¹R³²NSO₂;

R²² представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно R²¹ и R²² могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R²³, R²⁶, R²⁷, R³⁰, R³³, R⁴⁴ и R⁵⁰ представляет С_1-5-алкил, фенил, нафтил или С_1-5-гетероциклил;

R²⁴ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R³³OC=O, R³⁴R³⁵NC=O, R³³SO, R³³SO₂ или R³⁴R³⁵NSO₂;

R²⁵ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно, R²⁴ и R²⁵ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет водород, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил или С_1-5-гетероциклил;

альтернативно R¹⁰ и R¹¹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R²⁸, R²⁹, R³¹, R³², R³⁴, R³⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁵¹ и R⁵² независимо представляет водород, С_1-5-алкил, фенил или С_1-5-гетероциклил;

альтернативно, независимо R²⁸ и R²⁹, R³¹ и R³², R³⁴ и R³⁵, R⁴⁶ и R⁴⁷ или R⁵¹ и R⁵² могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

n равно 1 или 2;

G представляет С_3-6-алкендиил или С_3-6-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, С_1-5-алкилом, С_1-5-алкокси, оксо, гидроксимино, СО₂R⁶⁰, R⁶⁰R⁶¹NCO₂, (L)-C_1-4-алкиленом, (L)-C_1-5-алкокси, N₃ или [(L)-C_1-5-алкилен]амино;

каждый из R⁶⁰ и R⁶¹ независимо представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-6-алкенил, фенил, бензил, фенетил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно R⁶⁰ и R⁶¹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

L представляет амино, моно- или ди-С_1-5-алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, где доступные азоты кольца могут быть необязательно замещены С_1-5-алкилом, бензилом, С_2-5-ацилом, С_1-5-алкилсульфонилом или С_1-5-алкилоксикарбонилом;

X представляет азот или R¹²C;

Y представляет азот или R¹³C;

Z представляет азот или R¹⁴C;

R¹² представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R²¹R²²N, C_2-8-ацил, С_1-5-галогеналкил, С_1-5-гетероциклил, (С_1-5-гетероциклил)С_1-5-алкилен, R²³OC=O, R²³O(C=O)NH-, R²³SO, R²²NHCO-, R²²NH(C=O)NH-, R²³(C_1-4-алкилен)-NHCO-, R²³SO₂ или R²³SO₂NH-;

R¹³ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R⁴²R⁴³N, C_2-8-ацил, С_1-5-галогеналкил, С_1-5-гетероциклил, (С_1-5-гетероциклил)С_1-5-алкилен, R⁴⁴OC=O, R⁴⁴O(C=O)NH-, R⁴⁴SO, R⁴³NHCO-, R⁴³NH(C=O)NH-, R⁴⁴(C_1-4-алкилен)NHCO-, R⁴⁴SO₂ или R⁴⁴SO₂NH-;

R¹⁴ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R²⁴R²⁵N, C_2-8-ацил, С_1-5-галогеналкил, С_1-5-гетероциклил, (С_1-5-гетероциклил)С_1-5-алкилен, R²⁶OC=O, R²⁶O(C=O)NH-, R²⁶SO, R²⁵NHCO-, R²⁵NH(C=O)NH-, R²⁶(C_1-4-алкилен)NHCO-, R²⁶SO₂ или R²⁶SO₂NH-;

альтернативно, R¹² и R¹³ или R¹² и R² или R¹³ и R¹⁴ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-6-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть ненасыщенным или ароматическим;

Ar представляет моноциклическое или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкила, С_2-5-алкенила, циано, азидо, нитро, R¹⁵R¹⁶N, R¹⁷SO₂, R¹⁷S, R¹⁷SO, R¹⁷OC=O, R¹⁵R¹⁶NC=O, C_1-5-галогеналкила, С_1-5-галогеналкокси, С_1-5-галогеналкилтио и С_1-5-алкилтио;

R¹⁵ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R⁵³OC=O, R⁵⁴R⁵⁵NC=O, R⁵³S, R⁵³SO, R⁵³SO₂ или R⁵⁴R⁵⁵NSO₂;

R¹⁶ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно, R¹⁵ и R¹⁶ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R¹⁷ и R⁵³ представляет С_1-5-алкил, фенил или С_1-5-гетероциклил;

каждый из R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо представляет водород, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил, бензил или С_1-5-гетероциклил;

альтернативно, R⁵⁴ и R⁵⁵ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

W представляет SO₂, С=О, CHR²⁰ или ковалентную связь; или W и R¹, взятые вместе с 6-членным кольцом, к которому они присоединены, образуют одну из следующих двух формул:

где Х_а является О, S или N; и Х_b является О, S или SO₂;

R²⁰ представляет водород, С_1-5-алкил, фенил, бензил, нафтил или С_1-5-гетероциклил;

R⁴² представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R⁴⁵OC=O, R⁴⁶R⁴⁷NC=O, R⁴⁵SO, R⁴⁵SO₂ или R⁴⁶R⁴⁷NSO₂;

R⁴³ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно, R⁴² и R⁴³ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R⁴⁴ представляет С_1-5-алкил, С_2-5алкенил, фенил, нафтил или С_1-5-гетероциклил;

R⁴⁸ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R⁵⁰OC=O, R⁵¹R⁵²NC=O, R⁵⁰SO, R⁵⁰SO₂ или R⁵¹R⁵²NSO₂;

R⁴⁹ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно R⁴⁸ и R⁴⁹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; и

где каждая из вышеуказанных гидрокарбильных или гетерокарбильных групп, если не указано иным образом и в добавление к установленным заместителям, необязательно и независимо замещена 1-3 заместителями, выбранными из метила, галогенметила, гидроксиметила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, С_1-5-алкила, С_1-5-алкокси, -СООН, С_2-6-ацила, [ди(С_1-4-алкил)амино]C_2-5-алкилена, [ди(С_1-4-алкил)амино]C_2-5-алкил-NHCO- и С_1-5-галогеналкокси;

или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов, включающих их стереоизомерную форму.

Представленные соединения являются ингибиторами протеолитической активности человеческого катепсина S, обладающими высоким сродством. Для использования в медицине может быть желательным получение фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I).

Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметь один стереогенный атом и могут существовать в виде двух энантиомеров. Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметь два или более стереогенных атома и могут, кроме того, существовать в виде диастереомеров. Специалистам в данной области понятно, что все указанные стереоизомеры и их смеси в любом соотношении входят в объем настоящего изобретения.

Другой аспект настоящего изобретения предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Дополнительный вариант изобретения представляет способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание указанного соединения, описанного выше, с подходящим фармацевтически приемлемым носителем.

Изобретение также рассматривает фармацевтические композиции, содержащие более чем одно соединение формулы (I), и композиции, содержащие соединение формулы (I) и другое фармацевтически активное средство.

Изобретение относится также к способу лечения, в случае необходимости, расстройств или состояний субъекта, опосредованных ферментом катепсином S, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, указанных выше. Если вводят более одного активного ингредиента, терапевтически эффективное количество может быть объединенным эффективным количеством. Описанные в данном изобретении соединения ингибируют протеазную активность человеческого катепсина S, - фермента, включенного в иммунную реакцию. В предпочтительных вариантах ингибирование катепсина S является селективным. Соединения и композиции, согласно изобретению, как таковые, являются пригодными для профилактики, ингибирования или лечения аутоиммунных болезней, таких как волчанка, ревматоидный артрит и астма, и для профилактики, ингибирования или лечения отторжения тканей трансплантанта.

Дополнительные отличительные особенности и преимущества изобретения будут очевидны из нижеприведенного подробного описания, включающего примеры и приложенную формулу изобретения.

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к соединениям пиразола формулы (I), способам их получения, содержащим их композициям и способам их применения, предназначенным для лечения болезней и состояний, включающих таковые, опосредованные катепсином S.

А. Термины

Ниже определены следующие термины и их употребление в описании.

″Алкил″ включает необязательно замещенные углеводороды с прямой или разветвленной цепью и, по меньшей мере, с одним водородом, удаленным для образования радикальной группы. Алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил и т.д. Алкил включает циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

″Алкенил″ включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, по меньшей мере, с одной углерод-углеродной двойной связью (sp²). Алкенилы включают этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1-метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы, пентенилы, гекса-2,4-диенил и т.д. Углеводородные радикалы, имеющие как двойные, так и тройные связи, такие как 2-пентен-4-инил, объединены в данном описании в виде группы алкинилов. Алкенил включает циклоалкенил. В изобретение включены цис- и транс- или (Е)- и (Z)-формы.

″Алкинил″ включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью и, по меньшей мере, с одной углерод-углеродной тройной связью (sp). Алкинилы включают этинил, пропинилы, бутинилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, имеющие как двойные, так и тройные связи, такие как 2-пентен-4-инил, объединены в данном описании в виде группы алкинилов. Алкинил не включает циклоалкинил.

″Алкокси″ включает необязательно замещенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью и концевым кислородом, связывающим алкильную группу с остальной частью молекулы. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и т.д. ″Аминоалкил″, ″тиоалкил″ и ″сульфонилалкил″ аналогичны алкокси при замене концевого атома кислорода алкокси, например, соответственно NH (или NR), S и SO₂. Гетероалкил включает алкокси, аминоалкил, тиоалкил и т.д.

″Арил″ включает фенил, нафтил, бифенилил, тетрагидронафтил и т.д., любой из которых может быть необязательно замещен. Арил включает также арилалкильные группы, такие как бензил, фенетил и фенилпропил. Арил включает циклическую систему, содержащую необязательно замещенное 6-членное карбоциклическое ароматическое кольцо, причем система может быть бициклической, мостиковой и/или конденсированной. Система может включать циклические структуры, которые являются ароматическими или частично или полностью насыщенными. Примеры циклических систем включают инденил, пенталенил, 1-4-дигидронафтил, инданил, бензимидазолил, бензотиофенил, индолил, бензофуранил, изохинолинил и т.д.

″Гетероциклил″ включает необязательно замещенные ароматические и неароматические циклические структуры, имеющие в цикле атомы углерода и, по меньшей мере, один гетероатом (О, S, N) или гетероатомную группу (SO₂, CO, CONH, COO). Если не указано иным образом, гетероциклический радикал может иметь валентность, связывающую его с остальной частью молекулы, такой как 3-фурил или 2-имидазолил, через атом углерода или, такой как N-пиперидил или 1-пиразолил, через гетероатом. Моноциклический гетероциклил предпочтительно имеет циклические атомы в количестве между 4 и 7 или между 5 и 6; в цикле могут быть гетероатомы или гетероатомные группы в количестве между 1 и 5, и предпочтительно между 1 и 3. Гетероциклил может быть насыщенным, ненасыщенным, ароматическим (например, гетероарил), неароматическим или конденсированным.

Гетероциклил включает также конденсированные, например бициклические кольца, такие как те, которые необязательно конденсированы с необязательно замещенным карбоциклическим или гетероциклическим пяти- или шестичленным ароматическим кольцом. Так, например, ″гетероарил″ включает необязательно замещенное шестичленное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота, конденсированное с необязательно замещенным пяти- или шестичленным карбоциклическим или гетероциклическим ароматическим кольцом. Указанное гетероциклическое пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, конденсированное с указанным пяти- или шестичленным ароматическим кольцом, может содержать 1, 2 или 3 атома азота, когда оно является шестичленным кольцом, или 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота и серы, когда оно является пятичленным кольцом.

Примеры гетероциклилов включают тиазолил, фурил, пиранил, изобензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил и морфолинил. Так, например, предпочтительные гетероциклилы или гетероциклические радикалы включают морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридил, циклогексилимино, циклогептилимино и более предпочтительно пиперидил.

Примеры, иллюстрирующие гетероарил, включают тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил.

″Ацил″ относится к карбонильной группе, связанной или с атомом водорода (т.е. формильная группа), или с необязательно замещенной алкильной или алкенильной цепью, или гетероциклилом.

″Гало″ или ″галоген″ включает фтор, хлор, бром и иод и предпочтительно хлор или бром в качестве заместителя.

″Алкандиил″ или ″алкилен″ представляет необязательно замещенные двухвалентные алкановые радикалы с прямой или разветвленной цепью, такие как, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен.

″Алкендиил″, аналогично вышеуказанному, представляет необязательно замещенные двухвалентные алкеновые радикалы с прямой или разветвленной цепью, например, такие как пропенилен, бутенилен, пентенилен или гексенилен. В данных радикалах атом углерода, связывающий азот, предпочтительно не должен быть ненасыщенным.

″Ароил″ относится к карбонильной группе, связанной с необязательно замещенной арильной или гетероарильной группой, где арил и гетероарил имеют определения, указанные выше. В частности, бензоил представляет фенилкарбонил.

Как определено в данном описании, два радикала вместе с атомом(ами) азота, с которым(и) они связаны, могут образовывать необязательно замещенное 4-7-, 5-7- или 5-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Данные кольца могут быть такими, как определено выше в разделе ″Сущность изобретения″. Конкретные примеры таких колец представлены в следующем разделе.

″Фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды″ включают карбоксилатные соли (например, С_1-8-алкильные, циклоалкильные, арильные, гетероарильные или неароматические гетероциклические), аддитивные соли аминокислот, сложные эфиры и амиды, которые присутствуют при приемлемом/выгодном соотношении, являются фармакологически эффективными и подходящими для контакта с тканями больных, не вызывая чрезмерную токсичность, раздражение или аллергическую реакцию. Типичные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактиобионат и лаурилсульфонат. Они могут включать катионы щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий, кальций и магний, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, такие как тетраметиламмоний, метиламин, триметиламин и этиламин. Смотри, например: S.M.Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, который включен в данное описание в качестве ссылки. Типичные фармацевтически приемлемые амиды изобретения включают такие, которые являются производными аммиака, первичных С_1-6-алкиламинов и вторичных ди(С_1-6-алкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклические или гетероароматические кольцевые группы, содержащие, по меньшей мере, один атом азота и необязательно 1-2 дополнительных гетероатома. Предпочтительные амиды являются производными аммиака, С_1-3-алкилпервичных аминов и ди(С_1-2-алкил)аминов. Типичные фармацевтически приемлемые сложные эфиры согласно изобретению включают С_1-7-алкиловые, С_5-7-циклоалкиловые, фениловые и фенил(С_1-6)-алкиловые эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают метиловые эфиры.

Термин ″больной″ или ″субъект″ включает млекопитающих, таких как люди и животные (собаки, кошки, лошади, крысы, кролики, мыши, приматы), необходимых для наблюдения, эксперимента, лечения или профилактики в связи с релевантной болезнью или состоянием. Больной или субъект предпочтительно является человеком.

″Композиция″ включает продукт, содержащий установленные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получен непосредственно или косвенно из комбинаций установленных ингредиентов в определенных количествах.

″Терапевтически эффективное количество″ или ″эффективное количество″ означает количество активного соединения или лекарственного средства, которое вызывает биологическую или лекарственную реакцию в тканях животного или человека, которое(ый) обследуется исследователем, ветеринарным врачом, лечащим врачом или другим практикующим врачом, и способствует смягчению симптомов болезни или расстройства, подвергаемых лечению.

В отношении различных радикалов, представленных в данном описании и формуле изобретения, целесообразно сделать три общих замечания. Первое замечание касается валентности. Что касается всех углеводородных радикалов, независимо от того являются они насыщенными, ненасыщенными или ароматическими и циклическими или нециклическими, с прямой или разветвленной цепью, и также аналогично всех гетероциклических радикалов, то каждый радикал включает замещенные радикалы указанного типа и одновалентные, двухвалентные и многовалентные радикалы, указанные в контексте формулы изобретения. Контекст будет указывать, что заместитель представляет алкилен или углеводородный радикал, по меньшей мере, с двумя удаленными атомами водорода (двухвалентный) или с большим числом удаленных атомов водорода (многовалентный). Примером двухвалентного радикала, связывающего две части молекулы, является G в формуле (I), который связывает два кольца.

Во-вторых, следует иметь в виду, что радикалы или структурные фрагменты, определенные в данном описании, включают замещенные радикалы или структурные фрагменты. Гидрокарбилы включают одновалентные радикалы, содержащие углерод и водород, такие как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил (или ароматические или ненасыщенные), а также соответствующие двухвалентные радикалы, такие как алкилен, алкенилен, фенилен и т.д. Гетерокарбилы включают одновалентные и двухвалентные радикалы, содержащие углерод, водород и, по меньшей мере, один гетероатом. Примеры одновалентных гетерокарбилов включают ацил, ацилокси, алкоксиацил, гетероциклил, гетероарил, ароил, бензоил, диалкиламино, гидроксиалкил и т.д. При использовании, например, термина ″алкил″ следует иметь в виду, что ″алкил″ включает замещенный алкил, имеющий один или несколько заместителей, например, 1-5, 1-3 или 2-4 заместителя. Заместители могут быть одинаковыми (дигидрокси, диметил), подобными (хлорфтор) или разными (хлорбензил- или аминометилзамещенный). Примеры замещенного алкила включают галогеналкил (такой как фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-бромэтил, перфторметил и 3-иодциклопентил), гидроксиалкил (такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, аминоалкил (такой как аминометил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил и 2-аминопропил), нитроалкил, алкилалкил и т.д. Ди(С_1-6-алкил)аминогруппа включает независимо выбранные алкильные группы, образующие, например, метилпропиламино и изопропилметиламино, кроме диалкиламиногрупп, имеющих две одинаковые алкильные группы, такие как диметиламино или диэтиламино.

В-третьих, имеются в виду только стабильные соединения. Так, например, когда имеется группа NR'R" и R может быть алкенильной группой, двойная связь имеет, по меньшей мере, один углерод, удаленный от азота, чтобы избежать образования енамина. Подобно, если пунктирная линия представляет необязательную sp² связь, то в случае ее отсутствия, включен(ы) соответствующий(е) атом(ы) водорода.

Предпочтительные заместители Ar включают метил, метокси, фторметил, дифторметил, перфторметил (трифторметил), 1-фторэтил, 2-фторэтил, этокси, фтор, хлор и бром и в особенности метил, бром, хлор, перфторметил, перфторметокси, метокси и фтор. Предпочтительными примерами заместителей Ar или Ar₁ являются 4-замещенный или 3,4-дизамещенный фенил.

Соединения изобретения дополнительно описаны в следующем разделе.

В. Соединения

Изобретение относится к соединениям формулы (I), которые описаны в разделе ″Сущность изобретения″.

Предпочтительные соединения включают такие соединения, где:

(а) R¹ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, гидрокси, С_1-5-алкил, циано, нитро, R⁷R⁸N, C_2-6-ацил или R¹⁰R¹¹NSO₂;

(b) R¹ представляет галоген, циано, нитро, R⁷R⁸N или R¹⁰R¹¹NSO₂;

(c) R² представляет водород;

(d) каждый из R³ и R⁴ независимо представляет водород илиС_1-3-алкил;

(e) один из R³ и R⁴ представляет водород;

(f) каждый из R³ и R⁴ представляет водород;

(g) один из R⁵ и R⁶ представляет водород и другой - 5-7-членный карбоциклил или гетероциклил, необязательно замещенный;

(h) R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют шестичленный гетероциклил;

(i) R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют пиридинил, пиримидинил или пиперазинил, необязательно N-замещенный такими группами, как R⁴⁰O(C=O)(C=O)-, R⁴⁰SO₂, R⁴⁰NHCO₂, R⁴⁰(C=O)- или R⁴⁰N(C=O)-;

(j) каждый из R⁷, R⁸, R²¹, R²², R²⁴, R²⁵ независимо представляет водород или С_1-5-алкил; или каждый из R⁷ и R⁸, R²¹ и R²² и R²⁴ и R²⁵ могут быть независимо взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

(k) по меньшей мере, один из R⁷ и R⁸, R²¹ и R²² и R²⁴ и R²⁵, взятых вместе, представляет морфолинил, пиперидинил или пирролидинил;

(l) каждый из R⁹, R²³, R²⁶ и R²⁷ независимо представляет водород или С_1-5-алкил;

(m) G представляет С_3-4-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, (L)-C_1-5-алкокси- или [(L)-C_1-5-алкилен]амино-;

(n) G представляет С₃-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, (L)-C_1-5-алкилокси- или [(L)-C_1-5-алкилен]амино-;

(о) Х представляет азот;

(р) Y является CR¹³;

(q) Z является CR¹⁴;

(r) X является СН;

(s) R¹² представляет водород, R²²O(C=O)NH-, R²²NH(C=O)NH-, R²²SO₂NH, R²³SO или R²³SO₂ и R¹³ представляет водород, R⁴³O(C=O)NH-, R⁴³NH(C=O)NH-, R⁴³SO₂NH, R⁴⁴SO или R⁴⁴SO₂;

(t) R¹⁴ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, циано, нитро, R²⁵O(C=O)NH-, R²⁵NH(C=O)NH-, R²⁵SO₂NH или R²⁴R²⁵N;

(u) R¹⁴ представляет галоген, R²⁵O(C=O)NH-, R²⁵NH(C=O)NH-, R²⁵SO₂NH или R²⁴R²⁵N; Ar представляет моноциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-5-алкила, циано, нитро, R¹⁵R¹⁶N, CF₃ и OCF₃;

(v) Ar представляет шестичленное кольцо, замещенное 1-2 заместителями, выбранными из галогена, CF₃, OCF₃, причем указанный заместитель или заместители находятся в положении 4 или в положении 3 и 4 соответственно;

(w) W является SO₂, С=О или CHR²⁰;

(x) W представляет ковалентную связь;

(y) W и R¹, взятые вместе, соответствуют формуле (I)(a);

(z) W и R¹, взятые вместе, соответствуют формуле (I)(b);

(aa) один из R³ и R⁴ представляет водород; Ar представляет моноциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-5-алкила, циано, нитро, R¹⁵R¹⁶N, CF₃ и OCF₃; R¹² представляет водород, R²³SO или R²³SO₂; R¹³ представляет водород, R⁴⁴SO или R⁴⁴SO₂; R¹⁴ представляет водород, галоген, С_1-5алкокси, С_1-5-алкил, циано, нитро или R²⁴R²⁵N; и G представляет С_3-4-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, С_1-3-алкилом, (L)-C_1-5-алкилокси или [(L)-C_1-5-алкилен]амино-;

(bb) каждый из R³ и R⁴ представляет водород; Ar представляет шестичленное кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-5-алкила, циано, нитро, R¹⁵R¹⁶N, CF₃ и OCF₃; R¹² представляет водород, R²²SO или R²³SO₂; R¹³ представляет водород, R⁴⁴SO или R⁴⁴SO₂; R¹⁴ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, циано, нитро или R²⁴R²⁵N и G представляет С₃-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, (L)-C_1-5-алкилокси- или (L)-C_1-5-алкиламино;

(cc) Ar представляет фенил; и

(dd) комбинации вышеуказанных.

Конкретные предпочтительные соединения включают в качестве примеров соединения, представленные в данном описании, такие как: 1-[4-(2-амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевина; 1-[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевина; сложный метиловый эфир 3-амино-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-бензойной кислоты; 3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилф