Производные гетероарилзамещенного аминоциклогексана, способ их получения, фармацевтическая композиция и применение

Производные гетероарилзамещенного аминоциклогексана, способ их получения, фармацевтическая композиция и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным циклогексана, к их получению и их применению в качестве лекарственных средств. Настоящее изобретение прежде всего относится к соединениям формулы (I)

где V означает простую связь, О, S, -CH=СН-CH₂-O-, -CH=СН- или -C≡С-, m и n независимо друг от друга равны 0-7 и m+n равно 0-7 при условии, что m не равно 0, если V означает О или S,

о равно 0-2,

А¹ означает водород, (низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил или (низш.)алкенил,

А² означает (низш.)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил или (низш.)алкенил, необязательно замещенный группой R¹, или

А¹ и А² связаны друг с другом с образованием цикла и -А¹-А²- означает (низш.)алкилен или (низш.)алкенилен, необязательно замещенный группой R¹, в которой одна из -СН₂-групп в составе -А¹-А²- необязательно замещена группой NR², S или О,

А³ и А⁴ независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил или А³ и А⁴ связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют цикл, а -А³-А⁴- означает -(СН₂)_2-5-,

А⁵ означает водород, (низш.)алкил или (низш.)алкенил,

А⁶ означает пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, (низш.)алкилциклоалкил, тио(низш.)алкокси, циклоалкил, карбамоил, карбокси, карбокси(низш.)алкил, циано, амино, моно- и диалкиламино, (низш.)алкокси, (низш.)алкокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, арил, арил(низш.)алкил, арилокси, галоген, гетероарил, гетероциклил, гетероциклил(низш.)алкил и трифторметил,

R¹ означает гидрокси, гидрокси(низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, галоген, CN, N(R³, R⁴) или тио(низш.)алкокси,

R², R³ и R⁴ независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил,

и к их фармацевтически приемлемым солям, при условии, что соединение формулы (I) не означает транс-[4-(2-дипропиламиноэтил)циклогексил]пиримидин-2-иламин.

Соединения по настоящему изобретению ингибируют 2,3-оксидосквален-ланостеринциклазу (ЕС 5.4.99), которая необходима для биосинтеза холестерина, эргостерина и других стеринов. Факторы риска, которые непосредственно вызывают развитие коронарного или периферического атеросклероза, включают повышенный уровень липопротеинов низкой плотности (LDL-C), содержащих холестерин, липопротеинов высокой плотности (HDL-C), гипертензию, дым от сигарет и сахарный диабет. Прочие синергические факторы риска включают повышенную концентрацию липопротеинов, обогащенных триглицеридами (TG), небольшие плотные частицы липопротеина низкой плотности, липопротеин (a) (Lp(a)) и гомоцистеин. Предрасполагающие факторы риска модифицируют причинные и условные факторы риска и, следовательно, вызывают атерогенез опосредованным образом. Предрасполагающими факторами являются ожирение, физическая пассивность (инертность), преждевременный семейный анамнез CVD и принадлежность к мужскому полу. Тесная взаимосвязь между коронарной болезнью (CHD) и высоким уровнем LDL-C в плазме (крови) и вместе с тем терапевтическая эффективность от снижения повышенного уровня LDL-C являются известными фактами (Gotto и др., Circulation, 81, 1721-1733 (1990), Stein и др., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 2, 113-156 (1992), Illingworth, Med. Clin. North. Am., 84, 23-42 (2000)). Обогащенные холестрином, в некоторых случаях нестабильные, атеросклеротические бляшки вызывают закупорку сосудов, что приводит к ишемии или инфаркту. По результатам ранней профилактики установлено, что снижение уровня LDL-C в плазме (крови) снижает частоту несмертельных случаев CHD, в то время как общий уровень заболеваемости остается неизменным. Снижение уровня LDL-C в плазме (крови) пациентов с предварительно установленной CHD (повторное вмешательство) снижает смертность от CHD и общий уровень заболеваемости, причем метаанализ различных обследований свидетельствует о том, что такое снижение пропорционально уменьшению уровня LDL-C (Ross и др., Arch. Intern. Med., 159, 1793-1802 (1999)).

Клиническая эффективность благодаря снижению уровня холестерина выше у пациентов с предварительно установленной CHD, чем у лиц с бессимптомной гипохолестеринемией. По современным рекомендациям снижение уровня холестерина следует проводить у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, или у пациентов со стенокардией или другим атеросклеротическим заболеванием, у которых установленный уровень LDL-C составляет 100 мг/дл.

Для проведения обычной стандартной терапии используются такие препараты, как секвестранты желчных кислот, фибраты, никотиновая кислота, пробукол, а также статины, т.е. ингибиторы HMG-Co-A-редуктазы, такие как симвастатин и аторвастатин. Наиболее эффективные статины снижают уровень LDL-C в плазме (крови) с эффективностью по меньшей мере 40%, а кроме того, снижают уровень триглицеридов, синергический фактор риска, но с меньшей эффективностью. Напротив, фибраты эффективно снижают уровень триглицеридов в плазме (крови), но не LDL-C. Оказалось, что комбинация статина и фибрата очень эффективно снижает уровень как LDL-C, так и триглицеридов (Ellen и Mc Pherson, J.Cardiol., 81, 60В-63В (1998)), однако безопасность такой комбинации еще подлежит изучению (Shepherd, Eur. Heart J., 16, 5-13 (1995)). Единое лекарственное средство со смешанным профилем, объединяющее эффективность в отношении снижения уровня как LDL-C, так и триглицеридов, обладает дополнительным клиническим преимуществом для асимптоматических и симптоматических пациентов.

В организме человека статины хорошо переносятся в стандартной дозе, однако снижение нестероидных промежуточных соединений при биосинтезе холестерина, таких как изопреноиды и кофермент Q, может ассоциироваться с отрицательными побочными действиями при высоких дозах (Davignon и др., Can. J.Cardiol., 8, 843-864 (1992), Pederson и Tobert, Drug Safety, 14, 11-24 (1996)).

Указанные выше факторы стимулировали исследование и разработку соединений, которые ингибируют биосинтез холестерина, но при этом косвенным образом (по периферическуму механизму) влияют на синтез этих важных нестероидных промежуточных соединений. Микросомальный фермент, 2,3-оксидосквален-ланостеринциклаза (OSC), является уникальной мишенью для лекарственного средства, снижающего уровень холестерина (Morand и др., J.Lipid Res., 38, 373-390 (1997), Mark и др., J.lipid Res., 37, 148-158 (1996)). Наряду с участием в синтезе изопреноидов и кофермента Q OSC потребляет фарнезилпирофосфат. У хомячков фармакологически активные дозы ингибитора OSC не проявляют неблагоприятных побочных действий, в отличие от статина, который снижает потребление пищи и массу тела и увеличивает уровень билирубина в плазме (крови), массу печени и содержание в печени триглицеридов (Morand и др., J.Lipid Res., 38, 373-390 (1997). К таким соединеням, которые ингибируют OSC и снижают уровень общего холестерина в плазме (крови), относятся соединения, описанные в ЕР 636367.

Ингибирование OSC не индуцирует сверхэкспрессию HMGR, поскольку непрямой регуляторный механизм отрицательной обратной связи включает продуцирование 24(S),25-эпоксихолестерина (Peffley и др., Biochem. Pharmacol., 56, 439-449 (1998), Nelson и др., J.Biol. Chem., 256, 1067-1068 (1981), Spencer и др., J.Biol. Chem., 260, 13391-13394 (1985), Panini и др., J.Lipid Res., 27, 1190-1204 (1986), Ness и др. Arch. Biochem. Biophys., 308, 420-425 (1994). Этот регуляторный механизм отрицательной обратной связи является фундаментальным в концепции ингибирования OSC, поскольку (I) он синергически усиливает первичное ингибирущее действие при непрямой понижающей регуляции HMGR и (II) предупреждает массивное накопление предшественника монооксидсквалена в печени. Кроме того, установлено, что 24(S),25-эпоксихолестерин является одним из наиболее активных агонистов ядерного рецептора LXR (Janowski и др., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 96, 266-271 (1999)). Что касается того, что 24(S),25-эпоксихолестерин является побочным продуктом ингибирования OSC, то предполагается, что ингибиторы OSC по настоящему изобретению также могут косвенным образом активировать LXR-зависимые пути, такие как (I) увеличение потребления холестерина ферментом холестерин-7α-гидроксилаза через путь желчных кислот, (II) экспрессия белков АВС, обладающих способностью стимулировать обратный транспорт холестерина и увеличивать уровень в плазме (крови) HDL-C (Venkateswaran и др., J.Biol. Chem., 275, 14700-14707 (2000), Costet и др., J.Biol. Chem. (2000) в печати, Ordovas, Nutr. Rev., 58, 76-79 (2000), Schmitz и Kaminsky, Front Biosci., 6, D505-D514 (2001)) и/или ингибировать кишечное всасывание холестерина (Mangelsdorf, XIIth International Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, июнь 2000). Кроме того, предполагается, что возможная взаимосвязь между метаболизмом жирной кислоты и холестерином опосредуется LXR печени (Tobin и др., Mol. Endocrinol., 14, 741-752 (2000)).

Настоящие соединения формулы I ингибируют OSC и, следовательно, также ингибируют биосинтез холестерина, эргостерина и других стеринов, и снижают уровень холестерина в плазме (крови). Следовательно, в общем случае они могут использоваться для лечения и профилактики гиперхолестеринемии, гиперлипемии, артериосклероза и сосудистых заболеваний. Более того, они могут использоваться для лечения и/или профилактики микозов, паразитарных инфекций, желчнокаменной болезни, холестатических нарушений в печени, опухолей и гиперпролиферативных нарушений, например гиперпролиферативных заболеваний кожи, и сосудистых нарушений. Кроме того, неожиданно было установлено, что соединения по настоящему изобретению могут найти терапевтическое применение для улучшения толерантности к глюкозе с целью лечения и/или профилактики ассоциированных заболеваний, таких как диабет. Кроме того, соединения по настоящему изобретению проявляют улучшенные фармакологические свойства по сравнению с известными соединениями.

Если не указано иное, различные термины, используемые в описании заявки для иллюстрации и определения сущности и объема изобретения, имеют следующие значения.

Термин "низш.", используемый в описании, означает группу, содержащую от одного до семи, предпочтительно от одного до четырех, атомов углерода.

Термин "свободная пара" означает несвязанную электронную пару, прежде всего несвязанную электронную пару атома азота, например, в аминогруппе.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и иод, предпочтительное фтор, хлор и бром.

Термин "алкил", используемый отдельно или в комбинации с другими группами, означает разветвленный или прямой одновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, содержащий от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 16, атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода. Описанные ниже (низш.)алкильные группы также означают предпочтительные алкильные группы.

Термин "(низш.)алкил", используемый отдельно или в комбинации с другими группами, означает разветвленный или прямой одновалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры радикала (низш.)алкил включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Термин "циклоалкил" означает одновалентный карбоциклический радикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "алкокси" означает группу R'-O-, где R' означает алкил. Термин "(низш.)алкокси" означает группу R'-O-, где R' означает (низш.)алкил. Термин "тиоалкокси" означает группу R'-S-, где R' означает алкил. Термин "тио(низш.)алкокси" означает группу R'-S-, где R' означает (низш.)алкил.

Термин "алкенил", используемый отдельно или в комбинации с другими группами, означает прямой или разветвленный углеводородный остаток, содержащий олефиновую связь и до 20, предпочтительно до 16, атомов углерода, более предпочтительно до 10 атомов углерода. Описанные ниже (низш.)алкениловые группы также означают предпочтительные алкениловые группы. Термин (низш.)алкенил означает прямой или разветвленный углеводородный остаток, содержащий олефиновую связь и до 7, предпочтительно до 4, атомов углерода, такой, например, как 2-пропенил.

Термин "алкинил", используемый отдельно или в комбинации с другими группами, означает прямой или разветвленный углеводородный остаток, содержащий тройную связь и до 20, предпочтительно до 16, атомов углерода, более предпочтительно до 10 атомов углерода. Описанные ниже (низш.)алкиниловые группы также означают предпочтительные алкиниловые группы. Термин (низш.)алкинил означает прямой или разветвленный углеводородный остаток, содержащий тройную связь и до 7, предпочтительно до 4, атомов углерода, такой, например, как 2-пропинил.

Термин "алкилен" означает двухвалентную насыщенную алифатическую углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода, более предпочтительно до 10 атомов углерода. Описанные ниже (низш.)алкиленовые группы также означают предпочтительные алкиленовые группы. Термин "(низш.)алкилен", означает двухвалентную насыщенную алифатическую углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 6 или от 3 до 6, атомов углерода. Предпочтительны алкиленовые и (низш.)алкиленовые группы с прямой цепью.

Термин "алкенилен" означает двухвалентную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую олефиновую связь и до 20 атомов углерода, предпочтительно до 16 атомов углерода, более предпочтительно до 10 атомов углерода. Описанные ниже (низш.)алкениленовые группы также означают предпочтительные алкениленовые группы. Термин "(низш.)алкенилен" означает двухвалентную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую олефиновую связь и до 7, предпочтительно до 5, атомов углерода. Предпочтительны алкениленовые и (низш.)алкениленовые группы с прямой цепью.

Термин "арил" означает фенил или нафтил, предпочтительно фенил, который необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, диокси(низш.)алкилен (образующий, например, бензодиоксилгруппу), галоген, гидрокси, CN, CF₃, NH₂, N(H, (низш.)алкил), N((низш.)алкил)₂, аминокарбонил, карбокси, NO₂, (низш.)алкокси, тио(низш.)алкокси, (низш.)алкилкарбонил, (низш.)алкилкарбонилокси, (низш.)алкоксикарбонил. Предпочтительными заместителями являются галоген, CF₃, CN, (низш.)алкил и/или (низш.)алкокси.

Термин "гетероарил" означает ароматический 5- или 6-членный цикл, содержащий 1, 2 или 3 атома, выбранных из ряда азот, кислород и/или сера, такой как фурил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил или пирролил. Гетероарильная группа может содержать заместители, указанные для группы "арил".

Термин "гетероциклил", используемый в описании заявки, означает неароматические моноциклические гетероциклы, содержащие в цикле 5 или 6 атомов и включающие 1, 2 или 3 атома, выбранных из ряда азот, кислород и сера. Примеры пригодных гетероциклов включают пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазилинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, пиранил, 4,5-дигидрооксазолил, 4,4-дигидротиазолил. Гетероциклильная группа может содержать заместители, указанные для группы "арил".

Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами, такими, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.п., которые являются нетоксичными в живом организме. Предпочтительными солями являются фосфаты, цитраты, фумараты, формиаты, гидрохлориды, гидробромиды и метансульфонаты.

Более подробно изобретение относится к соединениям формулы (I)

где U означает О или свободную пару электронов,

V означает простую связь, О, S, -СН=СН-СН₂-О-, -СН=СН- или -С≡С-,

m и n независимо друг от друга равны 0-7, a m+n равно 0-7 при условии, что m не равно 0, если V означает О или S,

о равно 0-2,

А¹ означает водород, (низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил или (низш.)алкенил,

А² означает (низш.)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил или (низш.)алкенил, необязательно замещенный группой R¹, или

А¹ и А² связаны друг с другом с образованием цикла и -А¹-А²- означает (низш.)алкилен или (низш.)алкенилен, необязательно замещенный группой R¹, в которой одна из групп -СН₂- в составе -А¹-А²- необязательно заменена на NR², S или О,

А³ и А⁴ независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил или

А³ и А⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют цикл и -А³-А⁴- означает -(СН₂)_2-5-,

А⁵ означает водород, (низш.)алкил или (низш.)алкенил,

А⁶ означает пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, (низш.)алкилциклоалкил, тио(низш.)алкокси, циклоалкил, карбамоил, карбокси, карбокси(низш.)алкил, циано, амино, моно- и диалкиламино, (низш.)алкокси, (низш.)алкокси(низш.)-алкил, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, арил, арил(низш.)алкил, арилокси, галоген, гетероарил, гетероциклил, гетероциклил(низш.)алкил и трифторметил,

R¹ означает гидрокси, гидрокси(низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, галоген, CN, N(R³, R⁴) или тио(низш.)алкокси,

R², R³ и R⁴ независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил,

и к их фармацевтически приемлемым солям при условии, что соединение формулы (I) не означает транс-[4-(2-дипропиламиноэтил)циклогексил]пиримидин-2-иламин.

Предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли. Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), где U означает свободную пару электронов, или к соединениям формулы (I), где U означает О.

Предпочтительным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), описанные выше, где V означает простую связь. О, -СН=СН-СН₂-O- или -С≡С-. Наиболее предпочтительными соединениями, как описано выше, являются соединения, в которых V означает -С≡С-.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения m равно 0-3, более предпочтительно m равно 0. Предпочтительны также соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, причем более предпочтительны соединения, в которых n равно 0. Предпочтительны также соединения, описанные выше, в которых суммарное число атомов углерода в составе групп (СН₂)_m, V и (СН₂)_n равно 7 или менее. Другими предпочтительными соединениями формулы (I), как описано выше, являются соединения, в которых о равно 0 или 1.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются также соединения, в которых А¹ означает (низш.)алкил, предпочтительно метил или этил. Другая группа предпочтительных соединений по настоящему изобретению включает соединения, в которых А² означает(низш.)алкенил или (низш.)алкил, необязательно замещенный группой R², причем R² означает гидрокси или (низш.)алкокси, и прежде всего предпочтительны соединения, в которых А² означает метил, пропил или 2-гидроксиэтил.

Предпочтительны также соединения формулы (I), где А¹ и А² связаны друг с другом с образованием цикла, а -А¹-А²- означает (низш.)алкилен, и прежде всего предпочтительны соединения, в которых -А¹-А²- означает -(СН₂)₅-.

Предпочтительными соединениями, в которых А¹ и А² вместе образуют цикл, являются соединения, в которых указанный цикл означает 4-, 5- или 6-членное кольцо, например такое как пиперидинил или пирролидинил.

Еще одним предпочтительным вариантом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где А³ и А⁴ означают водород.

Еще одним вариантом настоящего изобретения являются также соединения формулы (I), где А⁵ означает водород или (низш.)алкил, прежде всего предпочтительны соединения, в которых А⁵ означает метил. Другими предпочтительными соединениями являются соединения, в которых А⁶ означает пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, пиридил и тиенил. Наиболее предпочтительные соединения формулы (I) включают соединения, в которых А⁶ означает пиридазинил или пиримидинил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей бром, хлор, этил и пиридил, причем прежде всего предпочтительны соединения, в которых А⁶ означает 5-бромпиримидин-2-ил, 6-хлорпиридазин-3-ил, 5-хлорпиримидин-2-ил, 5-пиридин-4-илпиримидин-2-ил, 5-этилпиримидин-2-ил.

Предпочтительные соединения общей формулы (I) выбирают из группы, включающей

транс-(4-[3-(аллилметиламино)проп-1-инил]циклогексил}(5-бромпиримидин-2-ил)метиламин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)метил{4-[3-(метилпропиламино)проп-1-инил]циклогексил}амин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексил]метиламин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)(4-{3-[этил(2-метоксиэтил)амино]проп-1-инил}циклогексил)метиламин,

транс-{4-[3-(аллилметиламино)пропил]циклогексил}(5-бромпиримидин-2-ил)метиламин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)метил{4-[3-(метилпропиламино)пропил]циклогексил}амин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)[4-(3-диметиламинопропил)циклогексил]метиламин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)(4-{3-[этил(2-метоксиэтил)амино]пропил}циклогексил)метиламин,

транс-[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексил]метилпиримидин-2-иламин,

транс-(6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексил]метиламин,

транс-(5-хлорпиримидин-2-ил)[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексил]метиламин,

транс-(5-бромпиридин-2-ил)[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексил]метиламин,

транс-[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексил]метилпиридин-2-иламин,

транс-[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексил]метилпиразин-2-иламин,

транс-[2-[(3-{4-[(5-бромпиримидин-2-ил)метиламино]циклогексил}проп-2-инил)этиламино]этанол],

транс-[(5-бромпиримидин-2-ил)метил[4-(3-пиперидин-1-илпроп-1-инил)циклогексил]амин],

транс-[(5-бромпиримидин-2-ил)[4-(3-диэтиламинопроп-1-инил)циклогексил]метиламин],

транс-2-[(3-{4-[(6-хлорпиридазин-3-ил)метиламино]циклогексил}проп-2-инил)этиламино]этанол,

транс-2-[(3-{4-[(5-хлорпиримидин-2-ил)метиламино]циклогексил}проп-2-инил)этиламино]этанол,

транс-2-[(3-{4-[(5-бромпиридин-2-ил)метиламино]циклогексил}проп-2-инил)этиламино]этанол,

транс-[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексил]метил(5-пиридин-4-илпиримидин-2-ил)амин,

транс-[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексил]метил(5-тиофен-3-илпиримидин-2-ил)амин,

транс-6-(метил{4-[3-(метилпропиламино)проп-1-инил]циклогексил}амино)-никотинонитрил,

транс-6-{метил[4-(3-пиперидин-1-илпроп-1-инил)циклогексил]амино}никотинонитрил,

транс-6-{[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексил]метиламино}никотинонитрил,

транс-(5-этилпиримидин-2-ил)метил[4-(3-пиперидин-1-илпроп-1-инил)циклогексил]амин,

транс-[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексил](5-этилпиримидин-2-ил)метиламин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)[4-(4-диметиламинобут-1-инил)циклогексил]метиламин,

транс-(6-хлорпиридазин-3-ил)метил[4-(3-пиперидин-1-илпроп-1-инил)циклогексил]амин,

транс-(5-хлорпиримидин-2-ил)метил[4-(3-пиперидин-1-илпроп-1-инил)циклогексил]амин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)[4-(4-диметиламинобутил)циклогексил]метиламин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)[2-(4-диметиламинометилциклогексил)этил]амин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)метил[4-(4-пиперидин-1-илбут-1-инил)циклогексил]амин,

транс-(2Е)-(5-бромпиримидин-2-ил)[4-(4-диметиламинобут-2-енилокси)циклогексил]метиламин,

транс-(2Е)-(5-бромпиримидин-2-ил)метил[4-(4-пиперидин-1-илбут-2-енилокси)циклогексил]амин,

транс-(6-хлорпиридазин-3-ил)метил[4-(3-пирролидин-1-илпроп-1-инил)циклогексил]амин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)метил[4-(4-пиперидин-1-илбутил)циклогексил]амин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)[2-(4-пиперидин-1-илметилциклогексил)этил]амин,

транс-(6-хлорпиридазин-3-ил)метил{4-[3-(метилпропиламино)проп-1-инил]циклогексил}амин,

транс-(6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(3-диэтиламинопроп-1-инил)циклогексил]метиламин,

транс-(6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(4-диметиламинобут-2-инил)циклогексил]метиламин,

транс-(6-хлорпиридазин-3-ил)метил[4-(4-пиперидин-1-илбут-2-инил)циклогексил]амин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)[4-(4-диметиламинобут-2-инил)циклогексил]метиламин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)метил[4-(4-пиперидин-1-илбут-2-инил)циклогексил]амин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)метил[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)циклогексил]амин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)[2-(4-диметиламинометилциклогексил)этил]метиламин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)метил[2-(4-пиперидин-1-илметилциклогексил)этил]амин,

транс-[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексил]метил(6-метилпиридазин-3-ил)амин,

транс-2-[этил(3-{4-[метил(6-метилпиридазин-3-ил)амино]циклогексил}проп-2-инил)амино]этанол,

транс-[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексил](6-метоксипиридазин-3-ил)метиламин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексилметил]метиламин,

транс-2-{[3-(4-{[(5-бромпиримидин-2-ил)метиламино]метил}циклогексил)проп-2-инил]этиламино}этанол,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)метил[4-(3-пиперидин-1-илпроп-1-инил)циклогексилметил]амин,

транс-[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексилметил](5-этилпиримидин-2-ил)метиламин,

транс-2-{этил[3-(4-{[(5-этилпиримидин-2-ил)метиламино]метил}циклогексил)проп-2-инил]амино}этанол,

транс-(5-этилпиримидин-2-ил)метил[4-(3-пиперидин-1-илпроп-1-инил)циклогексилметил]амин,

транс-(6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексилметил]метиламин,

транс-2-{[3-(4-{[(6-хлорпиридазин-3-ил)метиламино]метил}циклогексил)проп-2-инил]этиламино}этанол,

транс-(6-хлорпиридазин-3-ил)метил[4-(3-пиперидин-1-илпроп-1-инил)циклогексилметил]амин,

транс-2-[(4-{2-[(5-бромпиримидин-2-ил)метиламино]этил}циклогексилметил)этиламино]этанол,

транс-[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексилметил]метил(5-пропилпиримидин-2-ил)амин,

транс-2-{этил[3-(4-{[метил(5-пропилпиримидин-2-ил)амино]метил}циклогексил)проп-2-инил]амино}этанол,

транс-(5-хлорпиримидин-2-ил)[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексилметил]метиламин,

транс-2-{[3-(4-{[(5-хлорпиримидин-2-ил)метиламино]метил}циклогексил)проп-2-инил]этиламино}этанол,

транс-3-[(4-{2-[(5-бромпиримидин-2-ил)метиламино]этил}циклогексилметил)амино]пропан-1-ол и

транс-3-[(4-{2-[(5-бромпиримидин-2-ил)метиламино]этил}циклогексилметил)метиламино]пропан-1-ол

и их фармацевтически приемлемые соли.

Прежде всего предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, включающей

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)метил(4-[3-(метилпропиламино)проп-1-инил]циклогексил}амин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексил]метиламин,

транс-(6-хлорпиридазин-3-ил)[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексил]метиламин,

транс-(5-хлорпиримидин-2-ил)[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексил]метиламин,

транс-[(5-бромпиримидин-2-ил)метил[4-(3-пиперидин-1-илпроп-1-инил)циклогексил]амин],

транс-[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексил]метил(5-пиридин-4-илпиримидин-2-ил)амин,

транс-[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексил](5-этилпиримидин-2-ил)метиламин,

транс-(5-бромпиримидин-2-ил)[4-(3-диметиламинопроп-1-инил)циклогексилметил]метиламин,

транс-2-{[3-(4-{[(5-бромпиримидин-2-ил)метиламино]метил}циклогексил)проп-2-инил]этиламино}этанол,

транс-2-{этил[3-(4-{[(5-этилпиримидин-2-ил)метиламино]метил}циклогексил)проп-2-инил]амино}этанол,

транс-(5-этилпиримидин-2-ил)метил[4-(3-пиперидин-1-илпроп-1-инил)циклогексилметил]амин и

транс-2-{[3-(4-{[(6-хлорпиридазин-3-ил)метиламино]метил}циклогексил)проп-2-инил]этиламино}этанол,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы (I) могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров или рацематов. Они могут существовать в форме цис- или транс-изомеров. В объем изобретения включены все указанные формы. Предпочтительны соединения формулы (I) в форме транс-изомеров (в отношении циклогексильного цикла).

Следует отметить, что соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению можно модифицировать по функциональной группе с образованием производных, которые способны снова превращаться в исходное соединение in vivo.

Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), описанных выше, который включает

а) взаимодействие соединения формулы (II)

с соединением (А¹,А²,U)N-C(A³,А⁴)-(СН₂)_m-М, где V означает О или S, М означает мезилат, тозилат, трифлат, Cl, Br или I и U, А¹, А², А³, А⁴, А⁵, А⁶, m, n и о имеют значения, указанные выше, или где HV означает мезилат, тозилат, трифлат, Cl, Br или I, а М означает ОН, SH, или

б) взаимодействие соединения формулы (III)

с соединением NHA¹А², где М означает мезилат, тозилат, трифлат, Cl, Br или I, и А¹, А², А³, А⁴, А⁵, А⁶, V, m, n и о имеют значения, указанные выше, и необязательно превращение соединения формулы (I), указанного выше, в фармацевтически приемлемую соль, и

необязательно превращение соединения формулы (I), указанного выше, где U означает свободную пару электронов, в соответствующее соединение, где U означает О.

Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением (А¹,А²,U)N-С(А³,А⁴)-(CH₂)_m-M проводят по известным методикам, показанным на схеме 5, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или нитрометан, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или 2,6-ди-трет-бутилпиридин, при температуре, например, от 0 до 80°С. Взаимодействие соединения формулы (III) с соединением NHA¹А² проводят по известным методикам, описаннным в примерах, предпочтительно в растворителях, таких как N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид или метанол, предпочтительно от комнатной температуры до 80°С. Соединение, указанное выше, можно превратить в фармацевтически приемлемую соль по известной методике, такой как обработка соответствующей кислотой в растворителе, таком как этанол, метанол или дихлорметан, при температуре, например, от -20 до +40°С. Соединение, описанное выше, в котором U означает свободную пару электронов, можно превратить в соединение, в котором U означает О, по известной методике, такой как взаимодействие в смеси аддукта перекись водорода/мочевина и фталевого ангидрида в дихлорметане при комнатной температуре.

Кроме того, изобретение относится к соединениям формулы (I), указанным выше, полученным по способу, описанному выше.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, указанные выше, можно использовать для лечения и/или профилактики заболеваний, ассоциированных с OSC, таких как гиперхолестеринемия, гиперлипемия, артериосклероз, сосудистые заболевания, микозы, паразитарные инфекции и желчнокаменная болезнь, и/или для лечения и/или профилактики нарушенной толерантности к глюкозе, диабета, опухолей и/или гиперпролиферативных заболеваний, предпочтительно для лечения и/или профилактики гиперхолестеринемии и/или гиперлипемии. Гиперпролиферативные заболевания прежде всего означают гиперпролиферативные заболевания кожи и сосудистые нарушения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение, указанное выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или адьювант.

Кроме того, изобретение относится к соединениям, указанным выше, для применения в качестве терапевтически активных соединений, прежде всего терапевтически активных соединений для лечения и/или профилактики заболеваний, ассоциировнных с OSC, таких как гиперхолестеринемия, гиперлипемия, артериосклероз, сосудистые заболевания, микозы, паразитарные инфекции, желчнокаменная болезнь, опухоли и/или гиперпролиферативные заболевания и/или для лечения и/или профилактики нарушенной толерантности к глюкозе и диабета, предпочтительно для лечения и/или профилактики гиперхолестеринемии и/или гиперлипемии.

В другом варианте изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, ассоциированных с OSC, таких как гиперхолестеринемия, гиперлипемия, артериосклероз, сосудистые заболевания, микозы, паразитарные инфекции, желчнокаменная болезнь, опухоли и/или гиперпролиферативные заболевания и/или для лечения и/или профилактики нарушенной толерантности к глюкозе и диабета, предпочтительно для лечения и/или профилактики гиперхолестеринемии и/или гиперлипемии, причем способ включает введение соединения, указанного выше, человеку или животному.

Кроме того, изобретение относится к применению соединений, указанных выше, для лечения и/или профилактики заболеваний, ассоциированных с OSC, таких как гиперхолестеринемия, гиперлипемия, артериосклероз, сосудистые заболевания, микозы, паразитарные инфекции, желчнокаменная болезнь, опухоли и/или гиперпролиферативные заболевания и/или для лечения и/или профилактики нарушенной толерантности к глюкозе и диабета, предпочтительно для лечения и/или профилактики гиперхолестеринемии и/или гиперлипемии.

Изобретение относится также к применению соединений, указанных выше, для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики заболеваний, ассоциированных с OSC, таких как гиперхолестеринемия, гиперлипемия, артериосклероз, сосудистые заболевания, микозы, паразитарные инфекции, желчнокаменная болезнь, опухоли и/или гиперпролиферативные заболевания и/или для лечения и/или профилактики нарушенной толерантности к глюкозе и диабета, предпочтительно для лечения и/или профилактики гиперхолестеринемии и/или гиперлипемии. Такие лекарственные средства включают соединение, указанное выше.

Соединения формулы (I) получают по методам, указанным ниже, по методам, описанным в примерах, или аналогичными методами. Соответствующие условия реакций для каждой конкретной стадии синтеза известны для специалистов в данной области техники. Исходные материалы являются коммерческими препаратами или их можно получить по методам, указанным ниже, по методам, описанным в примерах, или известными методами.

На схемах 1-4 показан синтез промежуточных соединений. цис- или транс-(4-Метиламинометилциклогексил)метанол 2 (А⁵ означает Me) получаютт из трет-бутилового эфира цис- или транс-(4-гидроксиметилциклогексилметил)карбаминовой кислоты 1 (US 5843973 (1998) или US 6022969 А (2000)) при обработке литийалюминийгидридом в тетрагидрофуране при температуре от комнатной температуры до температуры кипения тетрагидрофурана (стадия а). Затем при взаимодействии с ди-трет-бутилдикарбонатом в метаноле/триэтиламине при температуре от -10°С до комнатной температуры вводят трет-бутоксикарбонильную защитную группу, при этом получают соединение 3 (А⁵ означает Me) (стадия б). В соединение 1 можно сначала ввести O-защитную группу, а затем ввести заместители А⁵ по реакции N-алкилирования аминогруппы, защищенной трет-бутоксикарбонильной группой, с использованием алкил- или алкенилгалогенида в присутствии основания, такого как гидрид натрия в растворителе, таком как N,N-диметилформамид или ацетонитрил, при температуре от комнатной температуры до 80°С. Затем можно удалить O-защитную группу и получить соединение 3. Соединение 3 затем окисляют в соответствующий альдегид 4 в условиях Сверна: оксалилхлорид/диметилсульфоксид/триэтиламин в дихлорметане при температуре от -78°С до комнатной температуры (стадия в).

Схема 2

цис- или транс-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)циклогексил]метанол 1 получают из соответс