3,7-диазабицикло[3.3.1]-препараты как антиаритмические соединения

3,7-диазабицикло[3.3.1]-препараты как антиаритмические соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к новым, твердым по состоянию формам определенных антиаритмических лекарственных средств, к содержащим их фармацевтическим композициям и к способам их получения.

Предпосылки изобретения

При изготовлении лекарственных композиций важно, чтобы лекарственное вещество находилось в форме, в которой ее можно удобно подвергать обработке. Это важно не только с точки зрения достижения промышленно эффективного способа производства, но также и с точки зрения последующего производства фармацевтических препаратов, содержащих активное соединение.

Кроме того, при производстве лекарственных композиций важно, чтобы после введения пациенту был обеспечен достоверный, воспроизводимый и постоянный профиль концентрации в плазме лекарственного средства.

Химическая стабильность, стабильность в твердом состоянии и "срок годности" активных ингредиентов также являются очень важными факторами. Лекарственное вещество и содержащие его композиции предпочтительно должны быть способны к эффективному хранению в продолжение значительных периодов времени без существенного изменения в физико-химических характеристиках активного компонента (например, в его химическом составе, плотности, гигроскопичности и растворимости).

Более того, также важно уметь изготовить лекарственное средство в такой химически чистой форме, насколько возможно.

В этом отношении значительные проблемы могут представлять аморфные материалы. Например, такие материалы обычно трудно поддаются обработке и изготовлению из них препаратов, обуславливают недостоверную растворимость и зачастую проявляют нестабильность и химическую неоднородность.

Специалисту очевидно, что если лекарственное средство можно без труда получить в стабильной кристаллической форме, то вышеупомянутые проблемы могут быть разрешены.

Таким образом, при производстве коммерчески жизнеспособных и фармацевтически приемлемых лекарственных композиций, таких как композиции с модифицированным высвобождением, важно, где это возможно, получить лекарственное средство по существу в кристаллической и стабильной форме.

Следует отметить, однако, что эта цель не всегда достижима. Действительно, обычно невозможно, исходя только из молекулярной структуры, предсказать, как будет вести себя соединение при кристаллизации. В большинстве случаев это может быть определено только эмпирически.

Предшествующий уровень техники

В публикации международной заявки WO 01/28992 раскрыт ряд оксабиспидиновых соединений, включающих в себя:

(а) 4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензнитрил:

где данное соединение обозначено ниже как Соединение А. Соединение А раскрыто, в частности, в WO 01/28992 как в форме свободного основания, так и в форме бензолсульфонатной соли;

(б) трет-бутил-2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат:

в форме свободного основания, где данное соединение обозначено ниже как Соединение В;

в) трет-бутил-2-{7-[4-(4-цианофенил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат:

в форме свободного основания, где данное соединение обозначено ниже как Соединение С; и

г) трет-бутил-2-{7-[(2S)-3-(4-цианофенокси)-2-гидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}этилкарбамат:

в форме свободного основания, где данное соединение обозначено ниже как Соединение D.

Показано, что соединения из публикации международной заявки WO 01/28992 являются полезными при лечении сердечных аритмий.

Способы синтеза Соединений А, В, С и D описаны в Примерах 3, 7, 8 и 9 (соответственно) WO 01/28992.

Конкретные фармацевтически приемлемые соли Соединений В, С и D не раскрыты в WO 01/28992. Кроме того, не представлено никакой информации относительно различных кристаллических форм любых Соединений А, В, С или D либо их солей, которые могут быть получены.

Описание изобретения

Согласно первому аспекту данного изобретения предложена фармацевтически приемлемая соль Соединения А, Соединения В, Соединения С или Соединения D, при условии, что данная соль не представляет собой соль Соединения А с бензолсульфоновой кислотой.

Согласно второму аспекту изобретения предложено Соединение А, Соединение В, Соединение С или Соединение D либо фармацевтически приемлемая соль любого из этих соединений в по существу кристаллической форме.

Соединения А, В, С и D и их соли согласно первому и второму аспектам изобретения обозначены в данном описании как "соединения по изобретению".

Несмотря на то, что авторами изобретения обнаружено, что существует возможность получения соединений по изобретению в формах, которые являются кристаллическими более чем на 80%, в термин "по существу кристаллические" авторы включают более чем на 20%, предпочтительно более чем на 30% и, более предпочтительно, более чем на 40% кристаллические. Степень (%) кристалличности может быть определена специалистом путем использования дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD). Кроме того, могут быть использованы и другие техники, такие как ЯМР для веществ в твердом состоянии, FT-IR (инфракрасная спектроскопия с фурье-преобразованием), спектроскопия комбинационного рассеяния, дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и микрокалориметрия.

Предпочтительно, что когда соединение по изобретению представляет собой соль Соединения А с пара-толуолсульфоновой кислотой, оно предложено в по существу кристаллической форме.

Когда соединение по изобретению предложено в виде кристаллической формы соли Соединения А с бензолсульфоновой кислотой, предпочтительно, чтобы кристаллическая форма не являлась формой, конкретно описанной ниже в Примере 4 (и/или в п.8 формулы изобретения).

Когда соединение по изобретению предложено в виде кристаллической формы Соединения А (свободного основания), предпочтительно, чтобы кристаллическая форма не являлась формой, конкретно описанной ниже в любом из Примеров: Примере 1 (и/или в п.4 формулы изобретения), Примере 2 (и/или в п.5 формулы изобретения) или Примере 3 (и/или в п.6 формулы изобретения).

Когда соединение по изобретению предложено в виде кристаллической формы Соединения А, предпочтительно, чтобы данное соединение не было предложено в форме свободного основания или в форме бензолсульфонатной соли, когда оно предложено в форме соли.

Когда соединение по изобретению предложено в виде кристаллической формы Соединения С (свободного основания), предпочтительно, чтобы кристаллическая форма не являлась формой, конкретно описанной ниже в Примере 12 (и/или в п.25 формулы изобретения).

Когда соединение по изобретению предложено в виде кристаллической формы Соединения С, предпочтительно, чтобы данное соединение не было предложено в форме свободного основания.

Когда соединение по изобретению предложено в виде кристаллической формы Соединения D (свободного основания), предпочтительно, чтобы кристаллическая форма не являлась формой, конкретно описанной ниже в Примере 9 (и/или в п.19 формулы изобретения).

Когда соединение по изобретению предложено в виде кристаллической формы Соединения D, предпочтительно, чтобы данное соединение не было предложено в форме свободного основания.

Когда соединение по изобретению предложено в виде кристаллической формы Соединения В, предпочтительно, чтобы данное соединение не было предложено в форме свободного основания.

Соединения по изобретению могут находиться в форме сольвата, гидрата или смеси сольват/гидрат. Сольваты могут быть образованы с одним или более чем одним органическим растворителем, таким как низшие алкиловые (например, С_1-4алкил) спирты (например, метанол, этанол или изопропанол), кетоны (такие как ацетон), сложные эфиры (такие как этилацетат) или их смеси.

Соединения по изобретению могут обладать улучшенной стабильностью по сравнению с соединениями/солями, раскрытыми в WO 01/28992.

Термин "стабильность", как он определен здесь, включает в себя химическую стабильность и стабильность твердого состояния.

В термин "химическая стабильность" авторы включают возможность хранения соединений по изобретению в изолированной форме или в форме препарата, в котором они предложены в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или адъювантами (например, в пероральной лекарственной форме, такой как таблетка, капсула и так далее), при нормальных условиях хранения, с незначительной степенью химической деградации или деструкции.

В термин "стабильность твердого состояния" авторы включают возможность хранения соединений по изобретению в изолированной твердой форме или в форме твердого препарата, в которой они предложены в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или адъювантами (например, в пероральной лекарственной форме, такой как таблетка, капсула и так далее), при нормальных условиях хранения, с незначительной степенью трансформации твердого состояния (например, кристаллизации, перекристаллизации, фазового перехода твердого состояния, гидратации, дегидратации, сольватации или десольватации).

Примерами "нормальных условий хранения" являются температура от минус 80 до плюс 50°С (предпочтительно от 0 до 40°С, более предпочтительна комнатная температура, такая как от 15 до 30°С), давление от 10 до 200 кПа (от 0,1 до 2 бар) (предпочтительно атмосферное давление), относительная влажность от 5 до 95% (предпочтительно от 10 до 75%) и/или воздействие Уф/видимым светом до 460 люкс, для длительных периодов времени (то есть более чем шесть месяцев, или периодов, равных шести месяцам). Может быть обнаружено, что при таких условиях соединения по изобретению менее чем на 15%, более предпочтительно менее чем на 10% и в особенности менее чем на 5% химически деградированы/деструктурированы или имеют трансформированное твердое состояние, как подходит. Специалисту очевидно, что вышеупомянутые верхние и нижние пределы для температуры, давления и относительной влажности представляют собой крайние значения нормальных условий хранения, и что некоторые сочетания этих крайних значений не будут испытываться в продолжение нормального хранения (например, температура 50°С и давление 10 кПа (0,1 бар)).

Предпочтительные соли Соединений А, В, С и D включают в себя соли присоединения основания или, предпочтительно, кислоты, причем эти соли могут быть образованы путем добавления соответствующего количества соответствующих кислоты или основания перед выделением (которое может включать в себя кристаллизацию). Например, в случае соединений по изобретению в по существу кристаллической форме кислота или основание могут быть добавлены к кристаллизационной смеси перед началом кристаллизации.

Предпочтительные соли присоединения включают в себя соли присоединения неорганических и, в особенности, органических кислот, предпочтительно соли карбоновых кислот, таких как гиппуровая кислота, нафтойная кислота и гидроксизамещенная нафтойная кислота (например, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота), аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, малоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, бензойная кислота, терефталевая кислота, памовая кислота и гидроксибензойная кислота; соли оксикислот, таких как салициловая кислота, гликолевая кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, а также винная кислота и ее производные, такие как O,O'-дибензоилвинная кислота (например, O,O'-дибензоил-D-винная кислота или O,O'-дибензоил-L-винная кислота) и O,O'-ди-пара-толуоилвинная кислота (например, O,O'-ди-пара-толуоил-D-винная кислота или O,O'-ди-паратолуоил-L-винная кислота); соли других двухосновных кислот, таких как 2,2,3,3-тетраметил-1,4-дибутановая кислота и 1,2-циклопентандикарбоновая кислота; и соли алкил-, арил- и алкиларилсульфокислот, например С_1-8алкил-, С_6-10арил-, и С_1-4алкил-С_6-10арил-сульфоновых кислот (причем арил- и алкиларилсульфоновые кислоты могут быть замещены по арильной части, например, одной или более чем одной метильной, метокси, гидрокси или галогеногруппой), включая соли бензолсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, гидроксизамещенной бензолсульфоновой кислоты, нафталинсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, мезитиленсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты и 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты.

Соли присоединения кислоты, в частности, Соединения D, которые также могут быть упомянуты, включают в себя соли, где кислота представляет собой производное гиппуровой кислоты, например кислоту формулы I,

где

Ar¹ представляет собой фенил или нафтил, оба из которых возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено (например, хлоро), нитро, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гидрокси и фенила; и

R¹, R² и R³ независимо представляют собой Н или C_1-3алкил.

Специалисту очевидно, что когда Ar¹ представляет собой фенил, и R¹, R² и R³ все представляют собой H, тогда кислота формулы I является гиппуровой кислотой.

Предпочтительные группы Ar¹ включают в себя фенил, причем эта фенильная группа возможно замещена фенилом (например, по положению 4 относительно точки присоединения группы С(O)), хлоро (например, по положениям 3 и/или 4 относительно группы С(O)), нитро (например, по положению 4 относительно группы С(O)) и/или С_1-4алкилом, таким как метил (например, по положениям 2 и/или 4 относительно группы С(O)); и нафтил. Более предпочтительные значения Ar¹ включают в себя фенил, 4-фенилфенил (дифенил), 3,4-дихлорфенил, 2-нафтил, 4-нитрофенил и 2,4,6-триметилфенил.

Предпочтительные группы R¹ и R² включают в себя Н и метил. Предпочтительно, когда R¹ и R² либо оба представляют собой Н, либо оба представляют собой метил.

Предпочтительные группы R³ включают в себя Н.

Когда R¹ и R² оба представляют собой метил, предпочтительно, чтобы Ar¹ представлял собой фенил. Когда R¹ и R² оба представляют собой Н, предпочтительно, чтобы Ar¹ представлял собой 4-нитрофенил, 2,4,6-триметилфенил или, в особенности, 3,4-дихлорфенил, 2-нафтил или 4-фенилфенил (дифенил).

Кислоты формулы I имеются в продаже (например, гиппуровая кислота, 4-нитрогиппуровая кислота и 2-, 3- или 4-метилгиппуровая кислота) или могут быть получены в соответствии со стандартными методиками.

Например, кислоты формулы I могут быть получены путем осуществления взаимодействия соединения формулы II,

где R¹, R² и R³ такие, как они определены выше, с хлорангидридом формулы III,

где Ar¹ такой, как он определен выше, например, в присутствии основания, например водного NaOH, в соответствии с классическими методиками Шоттена-Баумана (смотри, например, J. Med. Chem., 1989, 32, 1033). Нейтрализация кислотой, например концентрированной соляной кислотой, может осадить кислоту формулы I, которая может быть перекристаллизована при необходимости из различных растворителей, например изопропилового спирта, метанола, этанола, ацетона и воды или смеси этих растворителей.

Альтернативно, эфирные производные (например, низших алкиловых эфиров) соединений формулы II, возможно в форме соли, например соли гидрохлорида, могут быть приведены во взаимодействие с хлорангидридом формулы III в присутствии основания, например триэтиламина, в подходящем растворителе, например дихлорметане, с получением эфир-амида формулы IV,

где R⁴ представляет собой низший алкил (такой как С_1-6алкил) или низший алкилфенил (например, С_1-3лкилфенил), и Ar¹, R¹, R² и R³ такие, как они определены выше (смотри, например, J. Heterocyclic Chem., 1973, 10, 935; Tetrahedron, 1989, 45, 1691 и J. Org. Chem., 1999, 64, 8929). Эфир-амиды формулы IV могут быть твердыми веществами при комнатной температуре и поэтому могут быть очищены кристаллизацией после их образования, если подходит. Соединения формулы IV затем могут быть превращены в соединения формулы I путем обычного гидролиза, например водным раствором гидроксида натрия, с последующим добавлением кислоты, например соляной кислоты, для осаждения продукта. При необходимости затем может быть проведена перекристаллизация.

Соединения формул I, II и IV, где R³ представляет собой C_1-3алкил, могут быть получены путем обычного алкилирования соответствующего соединения формулы I, II или IV, где R³ представляет собой Н.

Соединения формул II (и эфирные производные) и III имеются в продаже или могут быть без труда получены с помощью стандартных методик.

Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложен способ получения соединения по изобретению, при котором:

(а) к Соединению А, В, С или D добавляют соответствующее количество кислоты или основания с образованием соли присоединения кислоты или основания; и/или

(б) осуществляют кристаллизацию Соединений А, В, С или D либо соли Соединения А, В, С или D.

Возможно осуществить кристаллизацию Соединений А, В, С и D и их фармацевтически приемлемых солей в присутствии или в отсутствие системы растворителей (например, кристаллизация может быть осуществлена из расплава в сверхкритических условиях или достигнута посредством сублимации). Однако авторы предпочитают кристаллизацию из соответствующей системы растворителей.

Кристаллические соли присоединения кислоты или основания Соединений А, В, С или D могут быть получены путем добавления соответствующего количества подходящей кислоты или основания к кристаллизационной смеси (например, системе растворителей, включающей в себя Соединение А, В, С или D в виде свободного основания) перед осуществлением кристаллизации. Например, могут быть добавлены органические кислоты (возможно в форме раствора, содержащего подходящий полярный растворитель (например, низший алкиловый спирт, такой как метанол или этанол) или ацетат, такой как этилацетат) к Соединению А, В, С или D (возможно в форме раствора, где данное свободное основание находится в соответствующем растворителе для кристаллизации). (Специалисту очевидно, что в данном контексте термин "свободное основание" означает "свободную форму" Соединений А, В, С или D (то есть формы, которые не являются формой солей присоединения кислоты или основания)).

Специалисту очевидно, что кислота или основание могут быть объединены в таком способе с Соединением А, В, С или D посредством растворения соответствующих материалов в соответствующих растворителях, как описано выше, по меньшей мере частичного удаления этих растворителей и затем повторного растворения полученной смеси перед осуществлением кристаллизации, как описано выше.

Если соединения по изобретению находятся в форме солей присоединения кислоты, подходящие стехиометрические отношения кислоты к свободному основанию находятся в интервале от 0,25:1,5 до 1,5:1, таких как от 0,45:1,25 до 1,25:1, включая от 0,50:1 до 1:1.

Система растворителей может быть гетерогенной или гомогенной и может таким образом содержать один или более чем один органический растворитель, такой как алкилацетат (например, линейный или разветвленный C_1-6алкилацетат, такой как этилацетат, изопропилацетат и бутилацетат); низший (например, линейный или разветвленный C_1-6) алкиловый спирт, такой как гексан-1-ол, 3-метилбутан-1-ол, пентан-1-ол, пентан-2-ол, 4-метил-2-пентанол и 2-метил-1-пропанол, или С_1-4алкиловый спирт, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и бутанол (например, н-бутанол); алифатический (например, С_6-12, такой как С_7-12алифатический) углеводород (например, изогексан, изооктан и н-гептан) и ароматический углеводород (например, толуол); хлорированный алкан (например, хлороформ и дихлорметан); диалкилкетон (например, ацетон, метил-изобутилкетон), ацетонитрил, диалкиловый эфир (например, диэтиловый эфир, ди-изопропиловый эфир, ди-н-пропиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир и трет-бутилметиловый эфир); и/или водный растворитель, такой как вода. Могут быть использованы смеси любых из упомянутых выше растворителей.

Различные кристаллические формы могут обладать различной растворимостью в каждом данном растворителе при каждой данной температуре. В связи с этим вышеупомянутые растворители могут быть использованы как "антирастворители" (то есть растворители, в которых соединения по изобретению слабо растворимы) и поэтому могут способствовать процессу кристаллизации. Так, антирастворители включают в себя углеводороды и диалкиловые эфиры, перечисленные выше.

Таким образом, подходящие растворители включают в себя алкилацетаты (такие как этилацетат или изопропилацетат), низшие алкиловые спирты (такие как метанол, этанол и изопропанол), хлорированные метаны (такие как дихлорметан), алканы (такие как н-гептан), простые эфиры (такие как диэтиловый эфир), кетоны (такие как ацетон), воду и так далее.

Кристаллизация соединений по изобретению из соответствующей системы растворителей может быть выполнена путем достижения сверхнасыщения в системе растворителей, которая содержит Соединение А, В, С или D либо его соль (например, путем охлаждения, путем выпаривания растворителей и/или посредством добавления антирастворителя (то есть растворителя, в котором соединения по изобретению слабо растворимы (например, углеводорода, такого как изооктан, н-гептан или изогексан, либо диалкилового эфира, такого как диизопропиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир и так далее))), или путем уменьшения растворимости вещества посредством добавления соли (такой как NaCl), или, в случае соединений по изобретению, которые представляют собой соли присоединения кислот, путем добавления избытка соответствующей кислоты.

Температура кристаллизации и время кристаллизации зависят от соединения или соли, которые нужно кристаллизовать, концентрации соединения/соли в растворе и используемой системы растворителей.

Кроме того, кристаллизация может быть инициирована и/или выполнена согласно стандартным методикам, например с использованием или без использования затравки кристаллов соответствующего кристаллического соединения по изобретению и/или доведением рН.

Конкретный процесс кристаллизации, который может быть использован для получения Соединений А, В, С и, в особенности D, и их солей, включает в себя растворение соединения по изобретению в системе растворителей, содержащей С_3-7алкиловый спирт и соответствующий ди-С_3-5алкиловый эфир в качестве антирастворителя.

Таким образом, согласно еще одному аспекту данного изобретения предложен способ получения по существу кристаллической формы Соединения А, Соединения В, Соединения С или, в особенности, Соединения D либо фармацевтически приемлемой соли любого из этих соединений, при котором осуществляют кристаллизацию релевантного соединения из системы растворителей, содержащей комбинацию С_3-7алкилового спирта и ди-С_3-5алкилового эфира.

Предпочтительные эфиры включают в себя ди-С_3-5алкиловые эфиры, такие как ди-н-пропиловый эфир, диизопропиловый эфир и ди-н-бутиловый эфир. Предпочтительные спирты включают в себя н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, 4-метил-2-пентанол, 3-метил-1-бутанол, 2-метил-1-пропанол и пентан-1-ол.

Предпочтительные комбинации растворителей включают в себя:

н-пропанол и ди-н-пропиловый эфир;

изопропанол и диизопропиловый эфир;

н-бутанол и ди-н-бутиловый эфир;

4-метил-2-пентанол и ди-н-бутиловый эфир;

изопропанол и ди-н-бутиловый эфир;

4-метил-2-пентанол и диизопропиловый эфир; и

пентан-1-ол и диизопропиловый эфир.

Соединение/соль могут быть добавлены к системе растворителей спирт/эфир, причем последняя находится в предварительно смешанной форме. Альтернативно, соединение/соль могут быть растворены в соответствующем спирте и затем к полученному раствору может быть добавлен эфир. Соли также могут быть получены in situ, как описано выше.

Предпочтительно соединение/соль растворяют в комбинации растворителей путем нагревания при повышенной температуре (например, от 50 до 100°С, в частности от 65 до 90°С, например от 75 до 85°С) для обеспечения полного растворения. Затем полученный раствор оставляют охлаждаться для осуществления кристаллизации.

Такой процесс кристаллизации из спирта/эфира предпочтительно применяют для получения кристаллических форм Соединения D и его солей. Предпочтительно он может быть использован для получения кристаллического Соединения D в форме свободного основания.

Авторами данного изобретения обнаружено, что когда соединения по изобретению (и, в частности, Соединение D) получают посредством кристаллизации из этой конкретной системы растворителей, то эффективным образом получают высококристаллический материал, с высокой степенью извлечения кристаллического материала (с хорошим выходом) и за предсказуемый промежуток времени.

Кроме того, соединения по изобретению могут быть получены в форме сольвата (в понятие которого авторы изобретения включают форму гидрат, такую как моногидрат) или в другой форме (например, в форме ангидрата).

Чтобы обеспечить образование ангидрата, растворитель, из которого осуществляется кристаллизация, следует предпочтительно обезвоживать, либо перед процессом кристаллизации, либо во время процесса кристаллизации для того, чтобы уменьшить содержание воды ниже критического уровня, который предпочтительно не следует превышать в продолжение кристаллизации. Растворитель может быть обезвожен в продолжение процесса кристаллизации, например, путем уменьшения содержания воды в смеси соединение/соль, которую нужно кристаллизовать, и в соответствующей системе органический растворитель/водный растворитель (например, путем увеличения количества присутствующего органического растворителя и/или удаления воды в результате образования азеотропной смеси с последующими перегонками).

Чтобы обеспечить образование гидратов (например, моногидратов), в растворителе, из которого осуществляется кристаллизация, должна присутствовать вода. В продолжение кристаллизации содержание воды предпочтительно следует поддерживать выше критического уровня, упомянутого выше.

"Критический уровень" воды зависит от таких факторов, как температура, концентрация в растворе соединения, которое нужно кристаллизовать, примесный профиль и используемая система растворителей, но может быть определен неизобретательно.

Так, кристаллические гидраты могут быть получены путем кристаллизации соединений по изобретению из системы растворителей, содержащей воду или комбинацию воды и одного либо более чем одного органического растворителя, включая органические растворители, которые способны к растворению воды (например, метанол, этанол, изопропанол и так далее).

Кристаллические ангидраты, наоборот, могут быть получены путем кристаллизации соединений по изобретению из подходящей системы органических растворителей, которые могут уже быть обезвоженными и/или могут быть обезвожены в продолжение процесса кристаллизации, так чтобы содержание воды было ниже вышеупомянутого критического уровня. Таким образом, ангидрат может быть образован путем кристаллизации из системы растворителей, которая по существу свободна от воды.

В понятие "по существу свободный от воды" авторы включают содержание воды в системе растворителей ниже такого содержания воды, которое будет приводить к образованию максимум 10% гидрата (например, моногидрата) для любой конкретной системы растворителей и совокупности условий кристаллизации.

Соединения по изобретению, представляющие собой ангидраты, содержат не более чем 3%, предпочтительно 2%, более предпочтительно 1% и более предпочтительно 0,5% (по массе) воды, находится ли такая вода в связанном состоянии (кристаллизационная вода или иная) или нет. Гидраты содержат не менее чем 0,5 моль воды на моль соединения по изобретению.

Будут ли ангидраты или гидраты кристаллизоваться, связано с кинетикой и с условиями равновесия соответствующих форм в конкретных условиях.

Если соединение по изобретению представлено в кристаллической форме соли Соединения А с бензолсульфоновой кислотой, предпочтительно, чтобы эта соль была представлена в форме моногидрата.

Кроме того, как очевидно специалисту, соединения по изобретению, находящиеся в одной и той же химической форме (свободное основание/соль), также могут быть получены в различных физических формах (например, различных кристаллических формах) при различных условиях кристаллизации. Получаемая кристаллическая форма соединения по изобретению зависит как от кинетики, так и от термодинамики процесса кристаллизации. При определенных термодинамических условиях (система растворителей, температура, давление и концентрация соединения по изобретению) одна кристаллическая форма может быть более стабильна, чем другая (или, несомненно, любая иная). Однако кристаллические формы, имеющие относительно низкую термодинамическую стабильность, могут иметь кинетические преимущества. Таким образом, в дополнение к этому, кинетические факторы, такие как время, примесный профиль, перемешивание, присутствие или отсутствие затравки и так далее, также могут оказывать влияние на то, какая форма образуется. Таким образом, раскрытые в данном описании методики могут быть адаптированы специалистом, как подходит, для получения различных кристаллических форм.

Различные кристаллические формы соединений по изобретению без труда могут быть охарактеризованы с использованием методов дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), например, как описано здесь далее.

Чтобы обеспечить получение конкретной кристаллической формы при отсутствии других кристаллических форм, кристаллизацию предпочтительно осуществляют путем введения затравки из зародышевых и/или затравочных кристаллов желаемой кристаллической формы по существу при полном отсутствии зародышевых и/или затравочных кристаллов других кристаллических форм. Затравочные кристаллы соответствующих соединения/соли могут быть получены, например, посредством медленного выпаривания растворителя из части раствора соответствующих соединения/соли.

Соединения по изобретению могут быть выделены с использованием методик, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, например, декантацией, фильтрованием или центрифугированием.

Соединения могут быть высушены с использованием стандартных методик. Специалисту очевидно, что температура сушки и продолжительность сушки могут оказывать влияние на свойства твердого состояния соединений (или солей), находящихся в форме сольватов, таких как гидраты (например, при повышенных температурах и/или пониженном давлении может иметь место дегидратация). Например, после образования кристаллического гидрата критическая влажность может иметь значение, ниже которого высушивание не должно проводиться, поскольку кристаллизационная вода может быть потеряна, и может иметь место трансформация твердого состояния, то есть кристаллизационная вода может быть потеряна, если кристаллы высушены при высоких температурах или при очень низких давлениях в течение более продолжительного периода.

Авторами изобретения обнаружено, что с помощью используемых процессов кристаллизации, как они раскрыты в данном описании, возможно получить соединения по изобретению с более высокой химической чистотой, чем у соединения по изобретению, которое должно быть выделено вначале.

Дальнейшая очистка соединений по изобретению может быть выполнена с использованием методик, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Например, примеси могут быть удалены посредством перекристаллизации из системы соответствующих растворителей (например, этилацетата, изопропилацетата, дихлорметана, изопропанола, н-гептана, метанола, этанола, метилэтилкетона, ацетонитрила, пентан-2-ола, 3-метилбутан-1-ола, гексан-1-ола, воды или комбинации этих растворителей). Подходящие температуры и время перекристаллизации зависят от концентрации соединения или соли в растворе и от используемой системы растворителей.

Когда соединения по изобретению кристаллизованы или перекристаллизованы, как здесь описано, полученное соединение или соль может находиться в форме, имеющей улучшенную химическую стабильность и/или стабильность твердого состояния, как они упомянуты здесь выше.

Фармацевтические препараты и терапевтическое применение.

Соединения по изобретению полезны, так как они обладают фармакологической активностью. Поэтому они показаны в качестве фармацевтических средств.

Таким образом, согласно еще одному аспекту изобретения предложены соединения по изобретению для применения в качестве фармацевтических средств.

В частности, соединения по изобретению проявляют миокардиальную электрофизиологическую активность, например, как продемонстрировано в тестах, таких как тесты, описанные среди прочего в публикациях международных заявок WO 99/31100, WO 00/77000 и WO 01/28992, релевантные описания которых включены посредством ссылки.

Таким образом, ожидается, что соединения по изобретению будут полезны как при профилактике, так и при лечении аритмий, и в частности, предсердной и желудочковой аритмий. Конкретные болезненные состояния, которые могут быть упомянуты, включают в себя мерцательную аритмию (например, трепетание предсердий).

Таким образом, соединения по изобретению показаны при лечении или профилактике сердечных заболеваний либо при показаниях, относящихся к сердечным заболеваниям, при которых, как полагают, аритмии играют главную роль, включая ишемическую болезнь сердца, внезапный сердечный приступ, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, операцию на сердце и случаи тромбоэмболии.

При лечении аритмий было обнаружено, что соединения по изобретению селективно замедляют сердечную реполяризацию. Несмотря на то, что было обнаружено, что соединения по изобретению замедляют сердечную реполяризацию, в частности, при лечении аритмий, способ(ы) их действия необязательно ограничен(ы) этим способом действия.

Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложен способ лечения аритмии, при котором субъекту, страдающему от такого состояния или подверженному такому состоянию, вводят терапевтически эффективное количество соединения по изобретению.

Во избежание неопределенности, в термин "лечение" авторы включают терапевтическое лечение состояния, а также профилактику состояния.

Соединения по изобретению обычно будут вводить перорально, подкожно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, интраназально, посредством ингаляции или посредством любого другого парентерального пути введения, в форме фармацевтических препаратов, содержащих активный ингредиент (либо в виде свободного основания, либо в виде соли), в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В зависимости от заболевания и пациента, которого лечат, а также от способа введения, композиции могут быть введены в различных дозах.

Кроме того, соединения по изобретению можно объединять с любыми другими лекарствами, полезными при лечении аритмий и/или других сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, согласно еще одному аспекту изобретения предложен фармацевтический препарат, включающий в себя соединение по изобретению в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Соединения по изобретению могут быть подвергнуты дальнейшей обработке перед изготовлением препарата в форме подходящего фармацевтического препарата. Например, кристаллическую форму можно измельчить или размолоть до частиц меньшего размера.

Предпочтительные фармацевтические препараты включают в себя препараты в форме гелеобразующей матричной системы, в которой соединения по изобретению представлены в ассоциации с полимером, который набухае