Новые гетероциклические производные и их медицинское использование

Новые гетероциклические производные и их медицинское использование

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим производным и к их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают гипогликемическим действием, гиполипидемическим действием на кровь, улучшают резистентность к инсулину и активируют PPAR (рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом). Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей вышеуказанное новое гетероциклическое производное или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, настоящее изобретение относится к гипогликемическому средству, к гиполипидемическому средству, к средству, улучшающему резистентность к инсулину, к терапевтическому средству для лечения диабета, к терапевтическому средству для лечения осложнений диабета, к средству, повышающему толерантность глюкозы, антиартериосклеротическому средству, к средству против ожирения, к противовоспалительному средству, к средству для профилактики и лечения заболеваний, опосредованных PPAR, и к средству для профилактики и лечения синдрома Х, каждое из которых включает вышеуказанное новое гетероциклическое производное или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпосылки изобретения

В качестве терапевтического средства для лечения диабета использовались производные бигуанида, основным действием которых является ингибирование всасывания глюкозы через кишечный тракт и высвобождение глюкозы через печень, производные сульфонилмочевины, основным действием которых является повышение секреции инсулина, инсулин и тому подобное. Однако производные бигуанида вызывают лактоацидоз, а производные сульфонилмочевины из-за своего сильного гипогликемического действия иногда вызывают тяжелую гипогликемию. Поэтому использование этих соединений требует осторожности. В последние годы проводились активные исследования и разработки терапевтического средства для лечения диабета, который бы не имел этих недостатков, в результате чего были обнаружены различные соединения, улучшающие резистентность к инсулину.

Наряду с уменьшением секреции инсулина резистентность к инсулину играет важную роль в случае инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM). В качестве средства, улучшающего резистентность к инсулину, известны различные производные тиазолидина. Примеры таких соединений включают 5-[4-[(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)метокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион (тривиальное название: троглитазон), описанный в патенте США 4572912 и европейском патенте 0139421B1, 5-[[4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (тривиальное название: пиоглитазон), описанный в патенте США 4687777 и европейском патенте 0193256 B1, и 5-[[4-[2-[N-метил-N-(пиридин-2-ил)амино]этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (тривиальное название: розиглитазон), описанный в патенте США 5002953 и европейском патенте 0306228 B1. Однако эти фармацевтические средства, улучшающие резистентность к инсулину, могут вызывать побочные эффекты, такие как гепатопатия, задержка жидкости, отеки, кардиомегалия, ожирение и тому подобное. Следовательно, было желательно создать высокобезопасное средство, улучшающее резистентность к инсулину, эффективное при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Краткое описание изобретения

Таким образом, объектом настоящего изобретения является соединение, обладающее гипогликемическим действием, гиполипидемическим действием на кровь, улучшающее резистентность к инсулину и активирующее PPAR, структура которого совершенно отлична от структуры обычно используемых соединений и которое является высокобезопасным, тем самым разнообразить и расширить диапозон выбора гипогликемических средств, гиполипидемических средств, средств, улучшающих резистентность к инсулину, терапевтических средств для лечения диабета и терапевтических средств для лечения осложнений диабета, средств, улучшающих толерантность к глюкозе, антиартериосклеротических средств, средств против ожирения, средств для профилактики или лечения заболеваний, опосредованных PPAR, и средств для профилактики или лечения синдрома Х.

Авторами настоящего изобретения были проведены серьезные исследования с целью разрешить вышеуказанные проблемы, и было обнаружено, что гетероциклическое производное, имеющее новую структуру формулы (I')

где

R¹ представляет атом водорода или С_1-6 алкил,

R² представляет -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода или С_1-4 алкил; R⁵ представляет C_4-8 алкил, C_2-8 алкенил, арил или ароматический гетероцикл, -CO-C≡R⁶, где R⁶ представляет С_1-8 алкил, -CO-CO-R⁷, где R⁷ представляет С_1-8 алкил или С_1-8 алкокси, -N(R⁸)-CO-R⁹, где R⁸ представляет атом водорода или С_1-4 алкил; R⁹ представляет С_1-8 алкил, С_1-8 алкокси, арил или арил С_1-3 алкокси, или арил,

R³ представляет атом водорода или С_1-4 алкил,

X представляет атом кислорода или атом серы,

R²⁰ представляет необязательно замещенный фенил,

n равно целому числу от 1 до 4,

его фармацевтически приемлемая соль обладают гипогликемическим действием, гиполипидемическим действием на кровь, повышают резистентность к инсулину и активируют PPAR, а также обладают высокой безопасностью.

Соответственно, настоящее изобретение относится к следующим объектам.

(1) Новое гетероциклическое производное формулы (I')

где

R¹ представляет атом водорода или С_1-6 алкил,

R² представляет -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода или С_1-4 алкил, и R⁵ представляет C_4-8 алкил, C_2-8 алкенил, арил или ароматический гетероцикл, -CO-C≡R⁶, где R⁶ представляет С_1-8 алкил, -CO-CO-R⁷, где R⁷ представляет С_1-8 алкил или С_1-8 алкокси, -N(R⁸)-CO-R⁹, где R⁸ представляет атом водорода или С_1-4 алкил; R⁹ представляет С_1-8 алкил, С_1-8 алкокси, арил или арил С_1-3 алкокси, или арил,

R³ представляет атом водорода или C_1-4 алкил,

X представляет атом кислорода или атом серы,

R²⁰ представляет необязательно замещенный фенил,

n равно целому числу от 1 до 4,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(2) Новое гетероциклическое производное формулы (I)

где

R¹ представляет атом водорода или С_1-6 алкил,

R² представляет -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода или C_1-4 алкил; R⁵ представляет C_4-8 алкил, C_2-8 алкенил, арил или ароматический гетероцикл, -CO-C≡R⁶, где R⁶ представляет C_1-8 алкил, -CO-CO-R⁷, где R⁷ представляет С_1-8 алкил или С_1-8 алкокси, -N(R⁸)-CO-R⁹, где R⁸ представляет атом водорода или С_1-4 алкил; R⁹ представляет С_1-8 алкил, С_1-8 алкокси, арил или арил С_1-3 алкокси, или арил,

R³ представляет атом водорода или С_1-4 алкил,

X представляет атом кислорода или атом серы,

n равно целому числу от 1 до 4,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(3) Новое гетероциклическое производное по вышеуказанному (2), где в формуле (I) R¹ представляет атом водорода, R³ представляет атом водорода или метил, X представляет атом кислорода; n равно 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

(4) Новое гетероциклическое производное по вышеуказанному (3), где в формуле (I) R² представляет -CO-С(R⁴)=С(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода или С_1-4 алкил, R⁵ представляет C_4-8 алкил, C_2-8 алкенил или арил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(5) Новое гетероциклическое производное по вышеуказанному (3), где в формуле (I) R² представляет -CO-C≡R⁶, где R⁶ представляет С_1-8 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(6) Новое гетероциклическое производное по вышеуказанному (4), где в формуле (I) R² представляет -CO-С(R⁴)=С(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода, R⁵ представляет С_4-8 алкил или C_2-8 алкенил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(7) Гетероциклическое производное по вышеуказанному (2), где производное формулы (I) представляет любое из нижеследующих соединений [1]-[12], или его фармацевтически приемлемая соль:

[1] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[2] 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[3] 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2,4-октадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[4] 2-(2-гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[5] 2-циннамоил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[6] 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2-оксобутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[7] 2-этоксиоксалил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[8] 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2-октеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[9] 2-бензоиламино-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[10] 2-(2,2-диметилпропиониламино)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[11] 2-трет-бутоксикарбониламино-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота и

[12] 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3RS)карбоновая кислота.

(8) Фармацевтическая композиция, содержащая новое гетероциклическое производное по любому из вышеуказанных (2)-(7) или его фармацевтически приемлемую соль.

(9) Фармацевтическое средство, содержащее новое гетероциклическое производное по любому из вышеуказанных (2)-(7) или его фармацевтически приемлемую соль, которое выбрано из группы, включающей гипогликемическое средство, гиполипидемическое средство, средство, улучшающее резистентность к инсулину, терапевтическое средство для лечения диабета, терапевтическое средство для лечения осложнений диабета, средство, повышающее толерантность к глюкозе, антиартериосклеротическое средство, средство против ожирения, противовоспалительное средство, средство для профилактики или лечения заболеваний, опосредованных PPAR, и средство для профилактики или лечения синдрома X.

(10) Гетероциклическое производное по вышеуказанному (1), где производное формулы (I') представляет любое из нижеследующих соединений [13]-[29] или его фармацевтически приемлемую соль:

[13] 7-{2-[2-(4-трет-бутилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[14] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[15] 7-{2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[16] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[17] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(п-толил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[18] 7-{2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[19] 7-{2-[2-(3,4-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[20] 7-{2-[2-(3,4-метилендиоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[21] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-гидроксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[22] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(o-толил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[23] 7-{2-[2-(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[24] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[25] 7-{2-[2-(2,4-диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[26] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-нитрофенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[27] 7-{2-[2-(4-аминофенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[28] 7-{2-[2-(4-диметиламинофенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота, и

[29] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(2,4,6-триметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота.

(11) Фармацевтическая композиция, содержащая новое гетероциклическое производное по вышеуказанным (1) или (10) или его фармацевтически приемлемую соль.

(12) Фармацевтическое средство, содержащее новое гетероциклическое производное по вышеуказанным (1) или (10) или его фармацевтически приемлемую соль, которое выбрано из группы, включающей гипогликемическое средство, гиполипидемическое средство, средство, улучшающее резистентность к инсулину, терапевтическое средство для лечения диабета, терапевтическое средство для лечения осложнений диабета, средство, повышающее толерантность к глюкозе, антиартериосклеротическое средство, средство против ожирения, противовоспалительное средство, средства для профилактики или лечения заболеваний, опосредованных PPAR, и средство для профилактики или лечения синдрома X.

Подробное описание изобретения

Каждый символ, используемый в настоящем описании, объяснен ниже.

В качестве заместителя R²⁰ примерами являются алкил, необязательно замещенный атомом фтора, алкокси, галогеном, гидроксильной группой, амино и нитро.

В качестве вышеуказанного алкила, необязательно замещенного атомом фтора, предпочтительным является алкил с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 1-6 атомов углерода. Примеры алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, трифторметил и тому подобное, более предпочтительно, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил и трифторметил.

В качестве вышеуказанного алкокси предпочтительным является С_1-4 алкокси или арил С_1-4 алкокси. С_1-4 алкокси представляет алкокси с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 1-4 атомов углерода. Он может содержать один атом кислорода, например метокси, этокси и пропокси, или два атома кислорода, например метилендиокси. Арил С_1-4 алкокси представляет соединение, где алкильная группа представляет алкокси с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 1-4 атомов углерода, и арильная группа представляет фенил, нафтил и тому подобное. Примеры алкокси включают бензилокси, 1-нафтилметокси, 2-нафтилметокси, 1-фенилэтокси, 2-фенилэтокси, 1-нафтилэтокси, 2-нафтилэтокси, 2-(1-нафтил)этокси, 3-фенилпропокси, 3-(1-нафтил)пропокси и тому подобное, более предпочтительно, бензилокси, 2-фенилэтокси и 3-фенилпропокси.

В качестве вышеупомянутого галогена указаны фтор, хлор, йод и тому подобное. Предпочтительными являются фтор и хлор. Вышеуказанная аминогруппа может быть первичной, вторичной или третичной. Когда аминогруппа является вторичной или третичной, конечный алкил, предпочтительно, представляет алкил с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 1-4 атомов углерода, и, более предпочтительно, аминогруппа представляет -NH₂ и -N(CH₃)₂.

Число заместителей R²⁰, например, составляет от 0 до 4, предпочтительно, от 0 до 3. Как используется здесь, если число заместителей равно 0, то R²⁰ является незамещенным фенилом.

Особенно предпочтительно, примером R²⁰ является фенил, 4-трет-бутилфенил, 4-бензилоксифенил, 4-изопропилфенил, 4-диметиламинофенил и тому подобное.

Для R³, R⁴ и R⁸ С_1-4 алкил представляет алкил с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 1-4 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, предпочтительно, метил, этил, пропил и изопропил.

Для R¹ С_1-6 алкил представляет алкил с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и тому подобное, предпочтительно, метил, этил, пропил и трет-бутил.

Для R⁶, R⁷ и R⁹ С_1-8 алкил представляет алкил с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 1-8 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил и тому подобное, предпочтительно, метил, этил, пропил, трет-бутил, пентил и гексил.

Для R⁵ C_4-8 алкил представляет алкил с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 4-8 атомов углерода, такой как бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил и тому подобное, предпочтительно, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Для R⁵ C_2-8 алкенил представляет алкенил с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 2-8 атомов углерода, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 4-октенил, 5-октенил, 6-октенил, 7-октенил и тому подобное, предпочтительно, 1-пропенил, 1-бутенил, 1-пентенил и 1-гексенил.

Примерами арила для R², R⁵ и R⁹ являются фенил, нафтил и тому подобное, предпочтительно, фенил.

В качестве ароматического гетероцикла для R⁵ предпочтительным является моноциклическое гетероциклическое кольцо и конденсированное гетероциклическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из группы, включающей атом кислорода, атом азота и атом серы. Конденсированный гетероцикл по настоящему изобретению представляет систему из двух колец, которая представляет систему, содержащую гетероатомы в обоих кольцах. Предпочтительное моноциклическое гетероциклическое кольцо представляет 5- или 6-членное кольцо. Гетероциклическое кольцо, которое, предпочтительно, входит в состав конденсированного гетероциклического кольца, представляет 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, и кольцо без гетероатома, которое, предпочтительно, входит в состав конденсированного гетероцикла, представляет 5- или 6-членное кольцо. Ароматическое гетероциклическое кольцо представляет, например, моноциклическое гетероциклическое кольцо, такое как фурил, тиенил, пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, и тому подобное; конденсированное гетециклическое кольцо, такое как индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, индазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, бензоксазинил, бензотиазинил, фуро[2,3-b]пиридил, тиено[2,3-b]пиридил, нафтиридинил, имидазопиридил, оксазолопиридил, тиазолопиридил и тому подобное, которые, предпочтительно, представляют фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, тиазолил, индолил, индолинил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолил и изохинолил.

Арил С_1-3 алкокси для R⁹ представляет, например, соединение, где арильная группа, предпочтительно, представляет фенил, нафтил и тому подобное, и алкильная группа представляет алкокси с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 1-3 атомов углерода. Примеры арил С_1-3 алкокси включают бензилокси, 1-нафтилметокси, 2-нафтилметокси, 1-фенилэтокси, 2-фенилэтокси, 1-нафтилэтокси, 2-нафтилэтокси, 2-(1-нафтил)этокси, 3-фенилпропокси, 3-(1-нафтил)пропокси и тому подобное, предпочтительно, бензилокси, 2-фенилэтокси и 3-фенилпропокси.

Для R⁷ и R⁹ С_1-8 алкокси, предпочтительно, представляет алкокси с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 1-8 атомов углерода, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси и тому подобное, предпочтительно, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и трет-бутокси.

R¹, предпочтительно, представляет атом водорода.

R², предпочтительно, представляет -CO-С(R⁴)=С(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода или С_1-4 алкил, R⁵ представляет C_4-8 алкил, C_2-8 алкенил или арил, или -CO-C≡R⁶, где R⁶ представляет С_1-8 алкил. Более предпочтительно, R² представляет -CO-С(R⁴)=С(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода, R⁵ представляет C_4-8 алкил или C_2-8 алкенил.

R³, предпочтительно, представляет атом водорода или метил.

X, предпочтительно, представляет атом кислорода.

n равно 2.

Предпочтительные примеры нового гетероциклического производного формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли включают

(1) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(2) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,(3) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2,4-октадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(4) 2-(2-гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(5) 2-циннамоил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(6) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2-оксобутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(7) 2-этоксиоксалил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(8) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2-октеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(9) 2-бензоиламино-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(10) 2-(2,2-диметилпропиониламино)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(11) 2-трет-бутоксикарбониламино-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(12) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3RS)карбоновую кислоту,

(13) 7-{2-[2-(4-трет-бутилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(14) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(15) 7-{2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(16) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(17) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(п-толил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(18) 7-{2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(19) 7-{2-[2-(3,4-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(20) 7-{2-[2-(3,4-метилендиоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(21) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-гидроксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(22) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(o-толил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(23) 7-{2-[2-(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(24) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(25) 7-{2-[2-(2,4-диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(26) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-нитрофенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(27) 7-{2-[2-(4-аминофенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(28) 7-{2-[2-(4-диметиламинофенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(29) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(2,4,6-триметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Гетероциклическое производное (I') включает стереоизомеры, обусловленные присутствием асимметричного углерода в положении 3 углерода 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинового кольца. Наиболее предпочтительная конфигурация показана следующей формулой (Ia)

где R¹, R², R³, R²⁰, X и n такие, как определено выше.

Когда в формуле (I') R² представляет -CO-С(R⁴)=С(R⁴)-R⁵, где R⁴ и R⁵ такие, как определено выше, тогда стереоизомеры (цис-форма и транс-форма, или форма Z и форма E) присутствуют по двойной связи, оба этих изомера входят в состав настоящего изобретения.

Гетероциклическое производное (I') может образовывать фармацевтически приемлемую соль. Когда гетероциклическое производное (I') содержит основную группу, тогда может образовываться соль присоединения кислоты. Кислота, образующая такую соль присоединения кислоты, не имеет каких-либо конкретных ограничений, если она может образовывать соль с основной группой, и является фармацевтически приемлемой. Примеры кислот включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислотная, азотная кислота и тому подобное, и органические кислоты, такие как щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Когда гетероциклическое производное (I') содержит кислотную группу, такую как карбоксильная группа и тому подобное, тогда могут быть получены, например, соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и тому подобное), соли щелочноземельных металлов (например, соль кальция, соль магния и тому подобное), соли органических оснований (например, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль пиридина, соль трет-бутиламина и тому подобное) и тому подобное.

Гетероциклическое производное (I') по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены любым из следующих способов получения.

Способ получения 1

где R¹, R², R³, R²⁰, X и n такие, как определено выше, и Y представляет гидрокси или уходящую группу, такую как атом галогена (атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода) или алкансульфонилокси (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, пропансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и тому подобное), арилсульфонилокси (например, фенилсульфонилокси и толилсульфонилокси и тому подобное).

По способу получения 1 соединение формулы (II) (соединение (II)) и соединение формулы (III) (соединение (III)) взаимодействуют с получением соединения формулы (I') (соединение (I')).Способ получения 1-а: Когда Y представляет гидроксигруппу, тогда способ получения 1 включает реакцию дегидратации, такую как реакция Митцунобу (Mitsunobu) (Reagents for Organic Synthesis by Fieser & Fieser, том. 6,645) и тому подобное. Реакцию обычно проводят в присутствии растворителя, используя азосоединение и фосфин. Примеры азосоединения включают ди-С_1-4 алкиловый эфир азодикарбоновой кислоты (например, диметилазодикарбоксилат, диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и тому подобное), азодикарбоксамид (например, 1,1'-азобис(N,N'-диметилформамид), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин и тому подобное) и тому подобное. Примеры фосфина включают триарилфосфин (например, трифенилфосфин и тому подобное), три(С_1-8 алкил)фосфин (например, три-н-бутилфосфин, три-н-гексилфосфин, три-н-октилфосфин и тому подобное) и тому подобное.

Растворитель, используемый в способе получения 1-а, не имеет каких-либо конкретных ограничений, если он является инертным в отношении реакции. Примеры растворителя включают диоксан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, бензол, толуол, ксилол, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и тому подобное, и их смесь и тому подобное.

Количество соединения (II), используемого в способе получения 1-а, не имеет каких-либо конкретных ограничений и обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно, 1-3 моль на 1 моль соединения (III). Количество используемого азосоединения и фосфина обычно составляет 1-3 моль, предпочтительно, 1-1,5 моль на 1 моль соединения (III).

Поскольку условия реакции по способу получения 1-а, такие как температура реакции, время реакции и тому подобное, изменяются в зависимости от используемого реагента, растворителя и тому подобное, реакцию обычно проводят при температуре от -30 до 50°C в течение промежутка времени от 30 минут до около нескольких часов.

Способ получения 1-b: Когда Y представляет уходящую группу, такую как атом галогена или алкансульфонилокси (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, пропансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и тому подобное), арилсульфонилокси (например, фенилсульфонилокси, толилсульфонилокси и тому подобное) и тому подобное, тогда способ получения 1-b осуществляют в растворителе, аналогичном растворителю, используемому в способе получения 1-а, в присутствии основания.

Основание, используемое в способе получения 1-b, не имеет каких-либо конкретных ограничений, и его примерами являются неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия и тому подобное), гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобное), соединения гидридов металлов (например, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция и тому подобное) и тому подобное; и органические основания, такие как алкоголяты щелочных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное), амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное) и тому подобное.

Количество соединения (II), используемого по способу получения 1-b, не имеет каких-либо конкретных ограничений и обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно, 1-3 моль на 1 моль соединения (III). Количество используемого основания обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно, 1-3 моль на 1 моль соединения (III).

По способу получения 1-b может использоваться катализатор в растворителе в присутствии основания. Предпочтительным растворителем является толуол, и примерами катализатора служат соли четвертичного аммония, такие как бромид тетраметиламмония, бромид тетраэтиламмония, бромид тетрабутиламмония, хлорид тетраэтиламмония, фторид тетраэтиламмония, бромид бензилтриметиламмония и тому подобное, и трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амин. Предпочтительно, используется фторид тетраэтиламмония или трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амин. Количество используемого катализатора обычно составляет 0,1-1 моль, предпочтительно, 0,1-0,5 моль на 1 моль соединения (III).

Поскольку реакционные условия по способу получения 1-b, такие как температура реакции, время реакции и тому подобное, изменяются в зависимости от используемого реагента, растворителя и тому подобное, реакцию обычно проводят при температуре от -30 до 50°C, в течение промежутка времени от 30 минут до около нескольких часов.

По способу получения 1-b R¹ в соединении (III), предпочтительно, представляет С_1-6 алкильную группу. В этом случае получают соединение (I'), где R¹ представляет С_1-6 алкильную группу, которое может быть гидролизовано известным способом с получением соединения (I'), где R¹ представляет атом водорода.

Соединение (III) может быть получено любым из следующих способов.

Способ получения (а): На схеме (III) показано получение соединения формулы (IIIb) (соединение (IIIb)), где R² представляет -CO-С(R⁴)=С(R⁴)-R⁵, где R⁴ и R⁵ такие, как определено выше, -CO-C≡R⁶, где R⁶ такой, как определено выше, или -CO-CO-R⁷, где R⁷ такой, как определено выше.

где R¹ такой, как определено выше, R¹⁰ представляет -С(R⁴)=С(R⁴)-R⁵, где R⁴ и R⁵ такие, как определено выше, -C≡R⁶, где R⁶ такой, как определено выше, или -CO-R⁷, где R⁷ такой, как определено выше, R¹¹ представляет атом водорода или гидроксизащитную группу.

Примерами гидроксизащитной группы для R¹¹ являются простые эфиры, такие как метиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутиловый эфир, бензиловый эфир, аллиловый эфир, метоксиметиловый эфир, тетрагидропираниловый эфир, п-бромфенациловый эфир, триметилсилиловый эфир и тому подобное, ацетали, сложные эфиры, такие как формил, ацетил, монохлорацетил, дихлорацетил, трифторацетил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, бензоил, метансульфонил, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и тому подобное.

По способу получения (а) соединение (IV) подвергают взаимодействию не только в виде свободной кислоты, но и в виде соли (например, соли натрия, калия, кальция, триэтиламина, пиридина и тому подобное), в виде реакционноактивного производного (например, галогенангидрида, такого как хлорангидрид, бромангидрид и тому подобное; ангидирида кислоты; смешанного ангидрида с замещенной фосфорной кислотой (например, диалкилфосфорной кислотой и тому подобное), алкилкарбоната (например, моноэтилкарбоната и тому подобное) и тому подобное; реакционноактивного амида, который является амидом с имидазолом и тому подобное; сложных эфиров, таких как цианметиловый эфир, 4-нитрофениловый эфир и тому подобное) и тому подобное.

Когда по способу получения (а) соединение (IV) используется в виде свободной кислоты или соли, тогда реакцию, предпочтительно, проводят в присутствии конденсирующего агента. Примеры конденсирующего агента включают дегидратирующие агенты, такие как N,N'-дизамещенные карбодиимиды, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид и тому подобное; производные карбодиимида, такие как 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид, N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид, N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид и тому подобное; азолидные производные (например, N,N'-карбонилдиимидазол, N,N'-тионилдиимидазол и тому подобное) и тому подобное. Когда используются эти конденсирующие агенты, тогда полагают, что реакция протекает через образование реакционноактивного производного соединения (IV).

По способу получения (а) взаимодействие соединения (IIIa) и соединения (IV) обычно проводят в инертном растворителе. Примеры растворителя включают ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин, воду и тому подобное, их смеси и тому подобное. Кроме того, может использоваться основание, такое как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия и тому подобное. Когда используется основание, тогда количество используемого основания обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно, 1-3 моль на 1 моль соединения (IIIa).

По способу получения (а) количество используемого соединения (IV) обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно, 1-3 моль на 1 моль соединения (IIIa).

Поскольку реакционные условия взаимодействия соединения (IIIa) и соединения (IV) по способу получения (а), такие как температура реакции, время реакции и тому подобное, изменяются в зависимости от используемого реагента, растворителя и тому подобное, реакцию обычно проводят при температуре от -30 до 150°C в течение промежутка времени от 30 минут до около нескольких часов.

По способу получения (а) R¹¹ в соединении (IIIa), предпочтительно,