Лактамные соединения и их фармацевтическое использование

Лактамные соединения и их фармацевтическое использование

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к лактамным соединениям и терапевтическому агенту для лечения диабета, который содержит соединение(я) в качестве активного ингредиента.

Лекарственное лечение диабета типа II используют, когда значительного улучшения состояния пациента нельзя достичь диетическим лечением или кинезитерапией, и здесь были разработаны фармацевтические препараты, содержащие инсулин, который является эндогенным гормоном для регулирования гипогликемической функции, а также пероральные гипогликемические агенты, оказывающие влияние на ускорение секреции инсулина или повышающие периферическую резистентность инсулина. К настоящему времени основное лекарственное лечение диабета типа II включает использование перорального гипогликемического агента для строгого регулирования уровня сахара в крови. Однако, когда не может быть получено инсулиноподобное действие для регулирования сахара в крови, используют в основном инсулиновую терапию. С другой стороны, инсулиновая терапия является единственным лечением для пациентов с диабетом типа I, поскольку они потеряли способность к секреции инсулина.

Хотя инсулиновая терапия является, таким образом, важным способом лечения, использование инъекции вызывает проблемы, заключающиеся в том, что техника лечения усложнена и в том, что пациента нужно обучать этой технике. В этих условиях усовершенствование способа введения остро необходимо с точки зрения упрощения введения лекарственного средства. Недавно пытались разработать способы введения инсулина в форме неинъекционных препаратов вместо инсулиновой инъекции. Однако эти способы не были практически использованы вследствие низкой абсорбционной эффективности или нестабильной абсорбции.

Одной из важных гипогликемических функций инсулина является то, что он повышает способность периферических клеток переносить сахар, чтобы включить сахар в клетки крови и, в результате, снижает уровень сахара в крови. Если бы было обнаружено новое пероральное лекарственное средство, способное снижать уровень сахара в крови повышением способности периферических клеток переносить сахар, оно могло бы стать предпочтительной терапией для пациентов. Однако такое лекарственное средство еще не было разработано.

С другой стороны, что касается лактамного соединения, в Khim-Farm. Zh., 25 (11), (1991) и Pharmaceutical Chemical Journal, 25 (11), 768 (1991) описаны соединения общей формулы (I), приведенной ниже, где В представляет бензольное кольцо, -Х- и -Y-, каждый, представляют -NH-, -Z- представляет -СН₂-, -W- представляет -NH- и A(R²)(R³)(R⁴) представляет фенильную группу, 4-бромфенильную группу, 4-гидроксифенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 2-гидроксифенильную группу, 3,4-диметоксифенильную группу или 3-метокси-4-гидроксифенильную группу. В них описано, что эти соединения не имеют анксиолитического действия, спазмолитического действия или кардиотонического действия. В Journal of Pharmaceutical Society of Japan, 715-20 (1986) и Chem. Pharm. Bull., 3724-9 (1984) описаны соединения общей формулы (I), приведенной ниже, где В представляет бензольное кольцо, -Х- представляет -NH-, -Z- представляет -CR⁶R⁷-, -W- представляет -NH- и R⁶ и R⁷, каждый, представляют метильную группу. В них описано, что эти соединения обладают слабым аналгезирующим действием.

В Synthesis, 937-8 (1987) описано соединение общей формулы (I), приведенной ниже, где В представляет бензольное кольцо, -Х- представляет -NH-, -Z- представляет -СО-, -W- представляет -NR¹- и R¹ представляет п-толильную группу. Однако активность этого соединения в публикации не описана.

В Journal of Pharmaceutical Society of Japan, 1004-8 (1984) описаны соединения общей формулы (I), приведенной ниже, где В представляет бензольное кольцо, -Х- представляет -NH-, Y представляет -S-, -Z- представляет -CR⁶R⁷-, -W- представляет -NH- и R⁶ и R⁷, каждый, представляет метильную группу. В публикации описано, что эти соединения обладают слабым стерилизующим действием.

В Journal of Organic Chemistry, 4367-70 (1983) описаны также соединения общей формулы (I), приведенной ниже, где В представляет бензольное кольцо, -Х- представляет -NH-, -Y- представляет -S-, Z представляет -СН₂- и -W- представляет -О-. Однако активность этого соединения в публикации не описана.

Описание изобретения

Целью настоящего изобретения является предложение недавно разработанного терапевтического агента для лечения диабета, обладающего сильным терапевтическим действием и слабыми побочными действиями.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение агента для повышения способности транспорта сахара.

Еще одной целью настоящего изобретения является предложение гипогликемического агента.

Еще одной целью настоящего изобретения является предложение агента для предотвращения и/или лечения диабета, диабетической периферической невропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, диабетической макроангиопатии, ослабленной толерантности к глюкозе или ожирения.

Следующей целью настоящего изобретения является предложение новых лактамных соединений.

Другой целью настоящего изобретения является предложение фармацевтической композиции.

После интенсивных исследований, проведенных с целью обнаружения соединений, обладающих действием по повышению способности транспорта сахара и полезных для лечения диабета, авторами настоящего изобретения обнаружены соединения общей формулы (I). Настоящее изобретение было создано на основе данного открытия.

Настоящее изобретение предлагает агент для повышения способности транспорта сахара, который содержит лактамное соединение(я) следующей общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль(и) в качестве активного ингредиента:

где А представляет ароматическое кольцо, гетероциклическое кольцо или алифатическое кольцо; R², R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо представляют атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, алкильную группу, меркаптогруппу, алкоксильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, ацильную группу, ацилоксильную группу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметильную группу, алкенильную группу, которая может иметь заместитель(и), алкинильную группу, которая может иметь заместитель(и), арильную группу, которая может иметь заместитель(и), гетероарильную группу, которая может иметь заместитель(и), бензилоксильную группу, которая может иметь заместитель(и), арилоксильную группу, которая может иметь заместитель(и), гетероарилоксильную группу, которая может иметь заместитель(и), ариламиногруппу, которая может иметь заместитель(и), арилвинильную группу, которая может иметь заместитель(и), или арилэтинильную группу, которая может иметь заместитель(и); В представляет ароматическое кольцо, которое может иметь заместитель(и), гетероциклическое кольцо, которое может иметь заместитель(и), или алифатическое кольцо, которое может иметь заместитель(и), -Х-, -Y- и -Z- могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они независимо представляют -О-, -NH-, -NR⁵-, -S-, -SO-, -SO₂-, -СН₂-, -CR⁶R⁷- или -СО-, где R⁵ представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), ацильную группу, которая может иметь заместитель(и), алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель(и), карбамоильную группу, которая может иметь заместитель(и), или сульфонильную группу, которая может иметь заместитель(и), R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они независимо представляют атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), меркаптогруппу, алкоксильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, ацильную группу, ацилоксильную группу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или трифторметильную группу; -W- представляет -NR¹-, -О- или -CR⁸R⁹-, где R¹ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), или арильную группу, которая может иметь заместитель(и), и R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они независимо представляют атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, алкильную группу, арильную группу, меркаптогруппу, алкоксильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, ацильную группу, ацилоксильную группу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или трифторметильную группу и a, b и с, каждый, представляют положение атома углерода, при условии, что:

(i) заместитель(и) выбран из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксильной группы, алкильных групп, арильных групп, меркаптогруппы, алкоксильных групп, алкилтиогрупп, алкилсульфонильных групп, ацильных групп, ацилоксильных групп, аминогруппы, алкиламиногрупп, карбоксильной группы, алкоксикарбонильных групп, карбамоильных групп, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметильной группы, арильных групп и гетероарильных групп.

Настоящее изобретение предлагает также новые лактамные соединения вышеуказанной общей формулы (I), где:

(ii) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- и -Y-, каждый, представляют -NH-, -Z- представляет -СН₂- и -W- представляет -NH-, -A(R²)(R³)(R⁴) не может быть фенильной группой, 4-бромфенильной группой, 4-гидроксифенильной группой, 4-метоксифенильной группой, 2-гидроксифенильной группой, 3,4-диметоксифенильной группой или 3-метокси-4-гидроксифенильной группой,

(iii) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- представляет -NH-, -Z- представляет -CR⁶R⁷- и -W- представляет -NH-, как R⁶, так и R⁷ не могут быть метильной группой,

(iv) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- представляет -NH-, -Z- представляет -СО- и -W- представляет -NR¹-, R¹ не может быть п-толильной группой,

(v) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- представляет -NH-, -Y- представляет -S-, -Z- представляет -CR⁶R⁷- и -W-представляет -NH-, как R⁶, так и R⁷ не могут быть метильной группой, и

(vi) когда В представляет бензольное кольцо, -Х- представляет -NH-, -Y- представляет -S-, -Z- представляет -СН₂- и -W- не может быть -О-,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение предлагает также гипогликемический агент, а также агент для предотвращения и/или лечения диабета, диабетической периферической невропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, диабетической макроангиопатии, ослабленной толерантности к глюкозе или ожирения, который содержит вышеуказанное лактамное соединение(я) или его фармацевтически приемлемую соль(и) в качестве активного ингредиента.

Лучший способ осуществления изобретения

Подробное описание настоящего изобретения будет представлено ниже.

Термин «действие по повышению способности транспорта сахара» обозначает действие по повышению способности транспорта сахара через биологическую мембрану. Это действие включает как транспорт сахара из наружной стороны биологической мембраны во внутреннюю сторону, так и его транспорт из внутренней стороны в наружную сторону биологической мембраны. Конкретно, это действие включает, например, действие инсулина на усиление переноса глюкозы в мышечные клетки и жировые клетки.

Сахара, которые следует транспортировать, означают пентозы и гексозы, существующие в живом организме, такие как глюкоза, манноза, арабиноза, галактоза и фруктоза. Предпочтительным сахаром является глюкоза.

Термин «низшая алкильная группа(ы)» означает линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу(ы), имеющую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Они включают, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, н-бутильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, изо-пентильную группу, трет-пентильную группу, неопентильную группу, 2-пентильную группу, 3-пентильную группу, 3-гексильную группу, 2-гексильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу. Среди них предпочтительными являются метильная группа, этильная группа и т.д.

Термин «арильная группа(ы) означает моноциклический или бициклический ароматический заместитель(и), состоящий из 5-12 атомов углерода, такой как фенильная группа, инденильная группа, нафтильная группа и флуоренильную группу. Среди них предпочтительной является фенильная группа.

Атом(ы) галогена включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

Термин «алкильная группа(ы)» означает линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу(ы), имеющую от 1 до 18 атомов, такую как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, н-бутильная группа, н-пентильная группа, н-гексильная группа, н-гептильная группа, н-октильная группа, н-нонильная группа, н-децильная группа, н-ундецильная группа, н-додецильная группа, изопропильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, изопентильная группа, трет-пентильная группа, неопентильная группа, 2-пентильная группа, 3-пентильная группа, 3-гексильная группа, 2-гексильная группа, трет-октильная группа, циклопропильная группу, циклобутильная группу, циклопентильная группа, циклогексильная группа и 1-адамантильная группа. Предпочтительными алкильными группами являются н-гексильная группа, н-гептильная группа, н-октильная группа, н-нонильная группа, н-децильная группа, н-ундецильная группа, н-додецильная группа, изо-пропильная группа, изо-бутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, изо-пентильная группа, трет-пентильная группа, неопентильная группа, 2-пентильная группа, 3-пентильная группа, 3-гексильная группа, 2-гексильная группа, трет-октильная группа, циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, 1-адамантильная группа и т.д. Более предпочтительными алкильными группами являются изо-пропильная группа, трет-бутильная группа, трет-октильная группа, 1-адамантильная группа и т.д.

Термин «алкенильная группа(ы) означает линейную, разветвленную или циклическую алкенильную группу(ы), имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как винильная группа, 1-пропенильная группа, 2-пропенильная группа, изо-пропенильная группа, 1-бутенильная группу, 2-бутенильная группа и 3-бутенильная группа.

Термин «алкинильная группа(ы)» означает линейную, разветвленную или циклическую алкинильную группу(ы), имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как этинильная группа, 1-пропинильная группа, 2-пропинильная группа, 1-бутинильная группа, 2-бутинильная группа и 3-бутинильная группа.

Термин «алкоксильная группа(ы)» означает алкоксильную группу(ы), имеющую линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 18 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 8 атомов углерода, такую как метоксильная группа, этоксильная группа, н-пропоксильная группа, н-бутоксильная группа, н-пентилоксильная группа, н-гексилоксильная группа, н-гептилоксильная группа, н-октилоксильная группа, н-нонилоксильная группа, н-децилоксильная группа, н-ундецилоксильная группа, н-додецилоксильная группа, изопропоксильная группа, изобутоксильная группа, втор-бутоксильная группа, трет-бутоксильная группа, циклопропилоксильная группа, циклобутоксильная группа, циклопентилоксильная группа, циклогексилоксильная группа, циклогептилоксильная группа, 2-циклогексилэтоксильная группа, 1-адамантилоксильная группа, 2-адамантилоксильная группа, 1-адамантилметилоксильная группа, 2-(1-адамантил)этилоксильная группа и трифторметоксильная группа. Среди них предпочтительные алкоксильные группы включают метоксильную группу, этоксильную группу, н-пропоксильную группу, изопропоксильную группу, н-бутоксильную группу, трет-бутоксильную группу, н-пентилоксильную группу и н-гексилоксильную группу.

Термин «алкилтиогруппа(ы)» означает алкилтиогруппу(ы), имеющую линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, такую как метилтиогруппа, этилтиогруппа, н-пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, н-бутилтиогруппа, изобутилтиогруппа, втор-бутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа, циклопропилтиогруппа, циклобутилтиогруппа, циклопентилтиогруппа и циклобутилтиогруппа.

Термин «алкилсульфонильная группа(ы)» означает алкилсульфонильную группу(ы), имеющую линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, такую как метансульфонильная группа, этансульфонильная группа, пропансульфонильная группа, бутансульфонильная группа, пентансульфонильная группа, гексансульфонильная группа, гептансульфонильная группа, октансульфонильная группа, нонансульфонильная группа, декансульфонильная группа, ундекансульфонильная группа и додекансульфонильная группа.

Термин «ацильная группа(ы)» означает формильную группу, ацильную группу(ы), имеющую линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, ацильную группу(ы), имеющую линейную, разветвленную или циклическую алкенильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, ацильную группу(ы), имеющую линейную, разветвленную или циклическую алкинильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или ацильную группу(ы), имеющую арильную группу, которая может быть замещенной, такую как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа, пивалоильная группа, гексаноильная группа, акрилоильная группа, метакрилоильная группа, кротоноильная группа, изокротоноильная группа, бензоильная группа и нафтоильная группа.

Термин «ацилоксильная группа(ы)» означает формилоксильную группу, ацилоксильную группу(ы), имеющую линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или ацилоксильную группу(ы), имеющую арильную группу, которая может быть замещена, такую как формилоксильная группа, ацетилоксильная группа, пропионилоксильная группа, бутирилоксильная группа, изобутирилоксильная группа, валерилоксильная группа, изовалерилоксильная группа, пивалоилоксильная группа, гексаноилоксильная группа, акрилоилоксильная группа, метакрилоилоксильная группа, кротоноилоксильная группа, изокротоноилоксильная группа, бензоилоксильная группа и нафтоилоксильная группа.

Термин «алкиламиногруппа(ы)» означает аминогруппу(ы), монозамещенную или дизамещенную алкильной группой(ами). Примерами алкильных групп являются алкильные группы, перечисленные выше для «алкильной группы». Алкиламиногруппу(ы) включают, например, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, дипропиламиногруппу, диизопропиламиногруппу и метилэтиламиногруппу. Предпочтительными алкиламиногруппами являются алкиламиногруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода.

Термин «алкоксикарбонильная группа(ы)» означает алкоксикарбонильную группу(ы), имеющую линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, такую как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, н-бутоксикарбонильная группа, изобутоксикарбонильная группа, втор-бутоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа и бензилоксикарбонильная группа.

Термин «карбамоильная группа(ы)» означает карбамоильную группу(ы), которая может иметь линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, у атома азота, такую как карбамоильная группа, N-метилкарбамоильная группа, N-этилкарбамоильная группа, N,N-диметилкарбамоильная группа, N-пирролидилкарбонильная группа, N-пиперидилкарбонильная группа и N-морфолинилкарбонильная группа.

Термин «сульфонильная группа(ы)» означает сульфонильную группу(ы), которая может иметь линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, у атома серы, такую как метилсульфонильная группа, этилсульфонильная группа, пропилсульфонильная группа и бутилсульфонильная группа.

Термин «ароматическое кольцо(а)» означает моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо(а)», состоящее из атомов углерода, такое как бензольное кольцо, кольцо нафталина, кольцо индена и кольцо флуорена. Бензольное кольцо, кольцо нафталина и т.д. являются предпочтительными.

Термин «гетероциклическое кольцо(а)» означает гетероциклическое кольцо(а), состоящее из 1-3 колец, каждое из которых включает от 5 до 7 членов, таких как углерод и азот, кислород, серы или тому подобное. Они являются, например, пиридиновым кольцом, дигидропирановым кольцом, пиридазиновым кольцом, пиримидиновым кольцом, пиразиновым кольцом, пиррольным кольцом, фурановым кольцом, тиофеновым кольцом, оксазоловым кольцом, изоксазоловым кольцом, пиразоловым кольцом, имидазоловым кольцом, тиазоловым кольцом, изотиазоловым кольцом, тиадиазоловым кольцом, пирролидиновым кольцом, пиперидиновым кольцом, пиперазиновым кольцом, индоловым кольцом, изоиндоловым кольцом, бензофурановым кольцом, изобензофурановым кольцом, бензотиофеновым кольцом, бензопиразоловым кольцом, бензоимидазоловым кольцом, бензоксазоловым кольцом, бензотиазоловым кольцом, пуриновым кольцом, пиразолопиридиновым кольцом, хинолиновым кольцом, изохинолиновым кольцом, нафтиридиновым кольцом, хиназолиновым кольцом, бензодиазепиновым кольцом, карбазоловым кольцом и дибензофурановым кольцом. Гетероциклическими кольцами, предпочтительно, являются пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, фурановое кольцо и тиофеновое кольцо. Более предпочтительными гетероциклическими кольцами являются пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо и тиофеновое кольцо.

Термин «алифатическое кольцо(ы)» означает моноциклическое или бициклическое алифатическое кольцо(а), состоящие из атомов, углерода, такое как циклопропановое кольцо, циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо, циклогептановое кольцо, циклооктановое кольцо, декалиновое кольцо и норборнановое кольцо. Алифатическим кольцом, предпочтительно, является циклогексановое кольцо. Термин «гетероарильная группа(ы)» означает гетероароматический заместитель(и), состоящий из 1-3 колец, причем каждое включает от 5 до 7 членов из атомов углерода и азота, кислорода, серы или тому подобное, такой как пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, пирролильная группа, фуранильная группа, тиенильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, пиразолильная группа, имидазолильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, тиадиазолильная группа, индолильная группа, изоиндолильная группа, бензофурильная группа, изобензофурильная группа, бензотиенильная группа, бензопиразолильная группа, бензоимидазолильная группа, бензоксазолильная группа, бензотиазолильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, нафтилидинильная группа и хиназолильная группа. Гетероарильными группами, предпочтительно, являются 2-пиридильная группа, 3-пиридильная группа, 4-пиридильная группа и 1-пиразолильная группа.

Термин «арилоксильная группа(ы)» означает группы, имеющие арильную группу у атома кислорода. Примерами арильных групп является группы, перечисленные выше со ссылкой на «арильную группу(ы)». Примерами арилоксигрупп являются феноксильная группа, 1-нафтилоксильная группа и 2-нафтилоксильная группа.

Термин «гетероарилоксильная группа(ы)» означает группы, имеющие гетероарильную группу у атома кислорода. Примерами гетероарильных групп являются группы, перечисленные выше со ссылкой на «гетероарильную группу(ы)». Примерами гетероарилоксильных групп являются 2-пиридилоксильная группа, 3-пиридилоксильная группа, 4-пиридилоксильная группа и 2-пиримидинилоксильная группа.

Термин «ариламиногруппа(ы)» означает группу, имеющую арильную группу у атома азота. Примерами арильных являются группы, перечисленные выше со ссылкой на «арильную группу(ы)». Примерами ариламиногрупп являются фениламиногруппа, 1-нафтиламиногруппа и 2-нафтиламиногруппа.

Арилвинильными группами являются винильные группы, замещенные арильной группой в положении 1 или положении 2. Примерами арильных групп являются группы, перечисленные выше со ссылкой на «арильную группу(ы)». Примерами арилвинильных групп являются 1-фенилвинильная группа и 2-фенилвинильная группа.

Арилэтинильные группы являются этинильными группами, замещенными арильной группой в положении 2. Примерами арильных групп являются группы, перечисленные выше со ссылкой на «арильные группы». Примером арилэтинильных групп является фенилэтинильная группа.

Выражение «который может иметь заместитель(и)» означает, что группа не имеет заместителя или что, если группа является замещенной, заместителем(ями) является, по меньшей мере, один из заместителей, перечисленных в вышеуказанной формуле (I). Заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Положение(я) и число заместителя(ей), в частности, не ограничено.

В лактамных соединениях или их фармацевтически приемлемых солях в п.1 предпочтительными являются соединения общей формулы (I), где символы имеют следующие значения: R¹ представляет, предпочтительно, атом водорода, метильную группу, бензильную группу или метоксикарбонилметильную группу и R¹ представляет, в частности, предпочтительно, атом водорода или метильную группу;

R², R³ и R⁴ представляют, каждый предпочтительно, атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, алкильную группу, алкоксильную группу, ацильную группу, ацилоксильную группу, аминогруппу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметильную группу, арильную группу, которая может иметь заместитель(и), гетероарильную группу, которая может иметь заместитель(и), бензилоксильную группу, арилоксильную группу, которая может иметь заместитель(и), или арилэтинильную группу, которая может иметь заместитель(и), R², R³ и R⁴ представляют, каждый, более предпочтительно, атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, метоксильную группу, этоксильную группу, н-пропоксильную группу, изопропоксильную группу, н-бутоксильную группу или бензилоксильную группу и R², R³ и R⁴ представляют, каждый, более предпочтительно, атом водорода, атом галогена, метильную группу, этильную группу или этоксильную группу;

-Х- представляет, предпочтительно, NH-, -NR⁵-, где R⁵ представляет низшую алкильную группу, -S- или -СН₂- и -X-представляет, более предпочтительно, -NH- или -NMe-;

-Y- представляет, предпочтительно, -NH-, -NR⁵-, где R⁵ представляет ацильную группу, которая может иметь заместитель (и), алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель(и), карбамоильную группу, которая может иметь заместитель(и), или сульфонильную группу, которая может иметь заместитель(и), или -О-, -Y- представляет, более предпочтительно, -NR⁵-, где R⁵ представляет ацильную группу, которая может иметь заместитель(и), алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель(и), или карбамоильную группу, которая может иметь заместитель(и), и -Y- представляет, более предпочтительно, -NAc-, -N(СОСН₂СН₃)-, -N(СОСН₂CF₃)-, -N(COCF₂CF₃)-, -N(COCH₂OEt)-, -N(COCH₂ОН)-, -N(COOMe)- или -N(COOEt)-;

-Z- представляет, предпочтительно, -NH- или -CH₂- и -Z- представляет, более предпочтительно, -СН₂-;

-W- представляет, предпочтительно, -NH-, -NR¹, где R¹ представляет низшую алкильную группу или -СН₂- и -W- представляет, более предпочтительно, -NH- или -NMe-;

А представляет, предпочтительно, ароматическое кольцо или гетероциклическое кольцо. А представляет, более предпочтительно, бензольное кольцо, кольцо пиридина, кольцо пиримидина или кольцо тиофена. А представляет, еще более предпочтительно, бензольное кольцо;

В представляет, предпочтительно, ароматическое кольцо, которое может иметь заместитель(и), или алифатическое кольцо, которое может иметь заместитель(и). В представляет, более предпочтительно, бензольное кольцо, которое может иметь заместитель(и), или кольцо циклогексана, которое может иметь заместитель(и). В представляет, еще более предпочтительно, кольцо циклогексана, которое может иметь заместитель (и). Когда В представляет кольцо циклогексана, которое может иметь заместитель(и), абсолютная конфигурация атомов углерода в положении а и положении b представляет, предпочтительно, R или S, более предпочтительно R.

В настоящем изобретении предпочтительно, чтобы R⁵ представлял низшую алкильную группу или ацильную группу, которая может иметь заместитель(и), чтобы R⁶ и R⁷ могли быть одинаковыми или отличными друг от друга и они представляли, независимо, атом водорода, атом галогеяа, гидроксильную группу, алкильную группу, арильную группу, меркаптогруппу, алкоксильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, ацильную группу, ацилоксильную группу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкосикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или трифторметильную группу, и чтобы -W- представлял -NR¹-.

В настоящем изобретении предпочтительно, чтобы -Х- и -Y- в общей формуле (I) могли быть одинаковыми или отличными друг от друга и каждый из них представлял -NH- или -NR⁵, где R⁵ представляет низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), ацильную группу, которая может иметь заместитель(и), алкоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель(и), карбамоильную группу, которая может иметь заместитель(и), или сульфонильную группу, которая может иметь заместитель(и), чтобы -Z- представлял -CH₂- или -CR⁶R⁷-, где R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и они, независимо, представляли атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, алкильную группу, меркаптогруппу, алкоксильную группу, алкилтиогруппу, алкилсульфонильную группу, ацильную группу, ацилоксильную группу, аминогруппу, алкиламиногруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, нитрогруппу, цианогруппу или трифторметильную группу, и чтобы -W- представлял -NR¹-, где R¹ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель(и), или арильную группу, которая может иметь заместитель(и).

Когда соединения настоящего изобретения являются достаточно кислотными, их фармацевтически приемлемые соли включают соли аммония, соли щелочных металлов (такие, как, предпочтительно, соли натрия и соли калия), соли щелочно-земельных металлов (такие, как, предпочтительно, соли кальция и соли магния) и соли органических оснований, такие как соли дициклогексиламина, соли бензатина, соли N-метил-D-глюкана, соли гидрамина и соли аминокислот, например соли аргинина и соли лизина. Когда соединения настоящего изобретения являются достаточно основными, их фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и монометилсерная кислота. Если необходимо, соли могут быть водными или гидратированными.

Настоящее изобретение включает все изомеры, такие как оптические изомеры и геометрические изомеры, гидраты, сольваты и кристаллические формы, соединений. В этом случае предпочтительно, чтобы абсолютные конфигурации атомов углерода в положении а, b и с в общей формуле (I) были R или S, независимо друг от друга. Предпочтительно также, чтобы абсолютная конфигурация атомов углерода как в положении а, так и в положении b, в общей формуле (I) была R и чтобы абсолютная конфигурация атома углерода в положении c была R или S. Далее предпочтительно, чтобы абсолютная конфигурация атомов углерода как в положении а, так и в положении b в общей формуле (I) была S и чтобы абсолютная конфигурация атома углерода в положении с была R или S.

Соединения настоящего изобретения можно синтезировать способами, описанными ниже.

Например, соединение (I) настоящего изобретения, где -W- представляет -NH-, -Z- представляет -СН₂-, -Х- и -Y-, каждый, представляют -NH- и А и В, каждый, представляют бензольное кольцо, можно синтезировать конденсацией тетрамовой кислоты (II) с 1,2-фенилендиамином (III) с получением енаминного соединения (IV) и взаимодействием этого соединения (IV) с соответствующим альдегидом (V), как показано ниже:

где R и R', каждый, представляют заместитель в бензольном кольце.

Соединения (VII), где аминогруппа в 4-положении замещена алкильной группой, можно синтезировать с использованием N-замещенного 1,2-фенилендиамина (III'), как показано ниже:

где R и R', каждый, представляют заместитель в бензольном кольце R'' представляет заместитель у аминогруппы в 4-положении.

Соединения (VIII), где аминогруппа в 9-положении замещена алкильной группой или ацильной группой, можно синтезировать алкилированием или ацилированием соединения (VI), как показано ниже.

где R и R', каждый, представляют заместитель в бензольном кольце и R'' представляет алкильную или ацильную группу, которая является заместителем у аминогруппы в 9-положении, и Х представляет уходящую группу, такую как атом галогена.

Соединения (I) настоящего изобретения, где -W- представляет -NH-, -Z- представляет -CH₂-, -Х- представляет -NH-, -Y- представляет -NAc-, А представляет бензольное кольцо и В представляет кольцо циклогексана, можно синтезировать конденсацией тетраминовой кислоты (II) с 1,2-циклогександиамином (III'), взаимодействием полученного соединения с соответствующим альдегидом (V) с образованием циклического соединения (X) и ацетилированием этого соединения (X) обычным способом с получением соединения (XI). Соединения, у которых -Y- представляет ацильную группу, другую, чем -NAc-, можно также синтезировать таким же способом, как способ, описанный выше, или с использованием хлорангидрида кислоты, конденсирующего агента или тому подобное.

Соединения (XI) можно также синтезировать диацилированием циклических соединений (X) в соединения (XII) избыточным количеством ангидрида кислоты или тому подобное и селективным удалением ацильной группы в 4-положении в присутствии основания, такого как карбонат калия.

где R представляет заместитель в бензольном кольце.

Соединения вышеуказанной общей формулы, где -Y- представляет -NR⁵, где R⁵ представляет алкоксикарбонильную группу, можно синтезировать посредством использования соответствующего алкилхлоркарбоната, как показано формулой а), приведенной ниже.

Соединения вышеуказанной общей формулы, где -Y- представляет -NR⁵, где R⁵ представляет карбамоильную группу, можно синтезировать посредством использования соответствующего изоцианата, как показано формулой b), приведенной ниже.

Соединения вышеуказанной общей формулы, где -Y- представляет -NR⁵, где R⁵ представляет сульфонильную группу, можно синтезировать посредством использования соответствующего сульфонилхлорида, как показано формулой с), приведенной ниже.

где R представляет заместитель в бензольном кольце.

Соединения (I) настоящего изобретения, где -W- представляет -NH-, -Z- представляет -СН₂-, -Х- предс