Замещенные производные циклогексана

Замещенные производные циклогексана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным циклогексана, к их получению и к их применению в качестве лекарственных средств. В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I)

где

U означает кислород или свободную электронную пару,

V означает простую связь, О, S, -СН₂-, -СН=СН-, -СН=СН-СН₂-O- или

W означает СО, COO, CONR¹, CSO, CSNR¹, SO₂ или SO₂NR¹,

m и n независимо друг от друга означают числа от 0 до 7 и m+n означает число от 0 до 7 при условии, что m не означает 0, если V означает О или S,

А¹ означает водород, низший алкил, гидрокси(низш.)алкил или низший алкенил,

А² означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, низший алкенил, низший алкинил, гетероарил или низший алкил, необязательно замещенный R², или

А¹ и А² связываются друг с другом с образованием кольца и -А¹-А²- означает низший алкилен или низший алкенилен, необязательно замещенный R², в котором одна группа -СН₂- в -А¹-А²- может необязательно быть заменена NR³, S или О, или -А¹-А²- означает -CH=N-CH=CH-, который необязательно может быть замещен низшим алкилом,

А³ и А⁴ независимо друг от друга означают водород или низший алкил, или

А³ и А⁴ связываются друг с другом с образованием кольца вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, и -А³-А⁴- означает -(СН₂)_2-5-,

А⁵, А⁶, А⁷ и А⁸ независимо друг от друга означают водород или низший алкил,

А⁹ означает водород, низший алкил, низший алкенил или арил(низш.)алкил,

А¹⁰ означает низший алкил, циклоалкил, арил, арил(низш.)алкил, гетероарил или гетероарил(низш.)алкил,

р означает 0 или 1,

R² означает гидроксил, гидрокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонил, N(R⁴,R⁵), тио(низш.)алкоксигруппу или галоген,

R¹, R³, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга означают водород или низший алкил, и к их фармацевтически приемлемым солям, при условии, что соединение формулы (I) не является транс-метил(4-метиламинометилциклогексилметил)амидом нафталин-1-сульфокислоты.

Соединения по настоящему изобретению ингибируют 2,3-оксидосквален-ланостеринциклазу (ЕС /Классификации Ферментов/ 5.4.99), которая требуется для биосинтеза холестерина, эргостерина и других стеринов. Причинные факторы риска, которые непосредственно способствуют развитию коронарного и периферического атеросклероза, включают повышенный холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП-Х), низкий холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП-Х), гипертензию, курение сигарет и сахарный диабет. Другие синергически действующие факторы риска включают повышенные концентрации богатых триглицеридами (ТГ) липопротеидов, малые компактные частицы липопротеидов низкой плотности, липопротеид (а) (ЛП(а)) и гомоцистеин. Провоцирующие факторы риска модифицируют причинные или обусловленные факторы риска и таким образом косвенно воздействуют на атерогенез. Провоцирующими факторами риска являются ожирение, физическая неактивность, раннее сердечно-сосудистое нарушение в семейном анамнезе и мужской пол. Сейчас хорошо установлены прочная взаимосвязь между ишемической болезнью сердца (ИБС) и высокими уровнями ЛПНП-Х в плазме и терапевтическая польза от понижения повышенных уровней ЛПНП-Х (Gotto и др., Circulation 81, 1990, 1721-1733; Stein и др., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2, 1992, 113-156; Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84, 2000, 23-42). Богатые холестерином, иногда неустойчивые атеросклеротические бляшки вызывают окклюзию кровеносных сосудов, приводя в результате к ишемии и инфаркту. Исследования, относящиеся к первичной профилактике, показали, что понижение уровней ЛПНП-Х в плазме сокращает частоту нелетальных случаев ИБС, в то время как общая заболеваемость остается неизменной. Понижение уровней ЛПНП-Х в плазме у больных с предварительно установленной ИБС (второе воздействие) понижает смертность и заболеваемость ИБС; мета-анализ при различных исследованиях показывает, что понижение пропорционально уменьшению ЛПНП-Х (Ross и др., Arch. Intern. Med. 159, 1999, 1793-1802).

Клиническая польза от понижения холестерина больше для больных с предварительно установленной ИБС, чем для бессимптомных пациентов с гиперхолестеринемией. Согласно современным указаниям лечение, предусматривающее понижение холестерина, рекомендуется больным, перенесшим инфаркт миокарда, или больным, страдающим стенокардией или другим атеросклеротическим заболеванием, с прицельным уровнем ЛПНП-Х в 100 мг/дл.

Препараты, как, например, вещества, усиливающие экскрецию желчной кислоты, фибраты, никотиновая кислота, пробукол, а также статины, то есть ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы (HMG-CoA-редуктаза или HMGR), как, например, симвастатин и аторвастатин, используются для обычной стандартной терапии. Наилучшие статины эффективно понижают ЛПНП-Х в плазме, как, минимум, на 40%, а также триглицериды плазмы, синергически действующий фактор риска, но менее эффективно. И наоборот, фибраты эффективно понижают триглицериды плазмы, но не ЛПНП-Х. Комбинация статина и фибрата оказалась очень эффективной для понижения ЛПНП-Х и триглицеридов (Ellen и McPherson, J. Cardiol. 81, 1998, 60B-65B), но безопасность подобной комбинации составляет проблему (Shepherd, Eur. Heart J. 16, 1995, 5-13). Один лекарственный препарат смешанного профиля, объединяющий эффективное понижение как ЛПНП-Х, так и триглицеридов, обеспечил бы дополнительную клиническую пользу бессимптомным и симптоматическим больным.

Люди хорошо переносят статины в стандартной дозе, но уменьшение нестериновых промежуточных соединений в ходе синтеза холестерина, как, например, изопреноиды и кофермент Q, может быть связано при высоких дозах с побочными клиническими явлениями (Davignon и др., Can. J. Cardiol. 8, 1992, 843-864; Pederson и Tobert, Drug Safety 14, 1996, 11-24).

Все это стимулировало поиск соединений и разработку соединений, которые ингибируют биосинтез холестерина, однако, периферически действует на синтез этих важных нестериновых промежуточных соединений. 2,3-Оксидосквален: ланостеринциклаза (OSC), микросомальный фермент, представляет единственную в своем роде мишень для лекарственного средства, понижающего холестерин (Morand и др., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390; Mark и др., J. Lipid Res. 37, 1996, 148-158). OSC расположена ниже фарнезилфосфата, вне синтеза изопреноидов и кофермента Q. У хомячков фармакологически активные дозы ингибитора OSC не проявляют неблагоприятных побочных эффектов в противоположность статину, который уменьшал поглощение пищи и массу тела и повышал билирубин плазмы, массу печени и содержание триглицеридов печени (Morand и др., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390). Соединения, описанные в заявке на европейский патент 636367, которые ингибируют OSC и которые понижают общий холестерин в плазме, относятся к таким соединениям.

Ингибирование OSC не запускает механизм сверхэкспрессии HMGR из-за непрямого регуляторного механизма отрицательной обратной связи, включающего продуцирование 24(S), 25-эпоксихолестерина (Peffley и др., Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439-449; Nelson и др., J. Biol. Chem.256, 1981, 1067-1068; Spencer и др., J. Biol. Chem. 260, 1985, 13391-13394; Panini и др., J. Lipid Res. 27, 1986, 1190-1204; Ness и др., Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420-425). Такой регуляторный механизм отрицательной обратной связи является основным в концепции ингибирования OSC, поскольку (i) он синергически усиливает первичный ингибирующий эффект с помощью непрямой понижающей регуляции HMGR и (ii) предотвращает большое накопление предшествующего монооксидосквалена в печени. Кроме того, было обнаружено, что 24(S),25-эпоксихолестерин является одним из наиболее сильных антагонистов ядерного рецептора LXR (Janowski и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999, 266-271). Принимая во внимание, что 24(S),25-эпоксихолестерин является побочным продуктом ингибирования OSC, выдвигается гипотеза, что ингибиторы OSC по настоящему изобретению могли бы также непрямым образом активировать LXR-зависимые пути метаболизма, как, например, (i) холестерин-7α-гидроксилазу для повышения поглощения холестерина через путь желчных кислот, (ii) экспрессию белков АВС с возможностью стимулировать обратный транспорт холестерина и повысить уровни ЛПВП-Х в плазме (Venkateswaran и др., J.Biol. Chem. 275, 2000, 14700-14707; Costet и др., J.Biol. Chem., июнь 2000, в печати; Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76-79, Schmitz и Kaminsky, Front Biosci 6, 2001, D505-D514), и/или ингибировать поглощение холестерина в кишечнике (Mangelsdorf, XII Международный Симпозиум по атеросклерозу, Стокгольм, июнь 2000). Кроме того, были высказаны гипотезы о возможных перекрестных контактах между метаболизмом жирных кислот и холестерина, опосредствованным печеночным LXR (Tobin и др., Mol. Endocrinol. 14, 2000, 741-752).

Представленные соединения формулы I ингибируют OSC и, таким образом, также ингибируют биосинтез холестерина, эргостерина и других стеринов, и понижают уровни холестерина в плазме. Поэтому они могут быть применены для лечения и профилактики гиперхолестеринемии, гиперлипемии, артериосклероза и обычно сосудистых заболеваний. Более того, они могут быть применены для лечения и/или предупреждения микозов, паразитарных инфекций, желчных конкрементов, холестатических печеночных расстройств, опухолей и гиперпролиферативных нарушений, например, гиперпролиферативных кожных и сосудистых заболеваний. В дополнение к этому неожиданно было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению могут также терапевтически использоваться для улучшения толерантности к глюкозе с целью лечения и/или предупреждения связанных с этим заболеваний, например, диабета. Соединения по настоящему изобретению, кроме того, проявляют улучшенные фармакологические свойства по сравнению с известными соединениями.

Если не указывается иначе, следующие определения приведены далее для иллюстрации и определения значений и области различных терминов, используемых здесь для описания изобретения.

В спецификации термин "низший" применяют для обозначения группы, состоящей из от одного до семи, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода.

Термин "свободная электронная пара" относится к несвязанной электронной паре, в частности, к несвязанной электронной паре атома азота, например, в амине.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и иоду, предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

Термин "алкил", один или в комбинации с другими группами, относится к одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с разветвленной или прямой цепью, содержащему от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно от одного до десяти атомов углерода. Представляющие низшие алкилы группы, описанные ниже, также являются предпочтительными алкильными группами.

Термин "низший алкил", один или в комбинации с другими группами, относится к одновалентному алкильному радикалу с разветвленной или прямой цепью, содержащему от одного до семи атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода. Этот термин далее иллюстрирует такие радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и им подобные.

Термин "циклоалкил" относится к одновалентному карбоциклическому радикалу из 3-10 углеродных атомов, предпочтительно из 3-6 углеродных атомов, как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "алкоксигруппа" относится к группе R'-O-, где R' означает алкил. Термин "(низш.)алкоксигруппа" относится к группе R'-O-, где R' означает низший алкил. Термин "тиоалкоксигруппа" относится к группе R'-S-, где R' означает алкил. Термин "тио(низш.)алкоксигруппа" относится к группе R'-S-, где R' означает низший алкил.

Термин "алкенил", один или в комбинации с другими группами, означает углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий одну двойную связь и до 20, предпочтительно до 16 атомов углерода, более предпочтительно до 10 атомов углерода. (Низш.)алкенильные группы, описанные ниже, также являются предпочтительными алкенильными группами. Термин "низший алкенил" относится к углеводородному остатку с прямой или разветвленной цепью, содержащему одну двойную связь и до 7, предпочтительно до 4 углеродных атомов, как, например, 2-пропенил.

Термин "алкинил", один или в комбинации с другими группами, означает углеводородный остаток с прямой или разветвленной цепью, содержащий тройную связь и до 20, предпочтительно до 16 атомов углерода, более предпочтительно до 10 атомов углерода. (Низш.)алкинильные группы, описанные ниже, также являются предпочтительными алкинильными группами. Термин "низший алкинил" относится к углеводородному остатку с прямой или разветвленной цепью, содержащему тройную связь и до 7, предпочтительно до 4 углеродных атомов, как, например, 2-пропинил.

Термин "алкилен" относится к двухвалентной насыщенной алифатической углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода, более предпочтительно до 10 атомов углерода. (Низш.)алкиленовые группы, описанные ниже, также являются предпочтительными алкиленовыми группами. Термин "низший алкилен" относится к двухвалентной насыщенной алифатической углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 6 или от 3 до 6 атомов углерода. Предпочтительны алкилены или (низш.)алкиленовые группы с прямой цепью.

Термин "алкенилен" относится к двухвалентной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей одну двойную связь и до 20 атомов углерода, предпочтительно до 16 атомов углерода, более предпочтительно до 10 атомов углерода. (Низш.)алкениленовые группы, описанные ниже, также являются предпочтительными алкениленовыми группами. Термин "низший алкенилен" относится к двухвалентной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей одну двойную связь и до 7, предпочтительно до 5 атомов углерода. Предпочтительны алкенилены или (низш.)алкениленовые группы с прямой цепью.

Термин "арил" относится к фенильной или нафтильной группе, предпочтительно к фенильной группе, которая может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкинила, диоксо(низш.)алкилена (образующего, например, бензодиоксильную группу), галогена, гидроксила, CN, CF₃, аминогруппы, N(H, низший алкил), N(низший алкил)₂, аминокарбонила, карбоксильной группы, нитрогруппы, (низш.)алкоксигруппы, тио-(низш.)алкоксигруппы, (низш.)алкилкарбонила, (низш.)алкилкарбонилоксигруппы, (низш.)алкоксикарбонила, фенила, фенилоксигруппы. Предпочтительными заместителями являются галоген, трифторметил, циангруппа, низший алкил и/или (низш.)алкоксигруппа. Более предпочтительными заместителями являются хлор и трифторметил.

Термин "гетероарил" относится к ароматическому 5- или 6-членному кольцу, которое может содержать 1, 2 или 3 атома, выбранные из азота, кислорода и/или серы, как, например, фурил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил или пирролил. Гетероарильная группа может иметь образец замещения, описанный ранее в связи с термином "арил". Предпочтительной гетероарильной группой является пиримидинил, необязательно замещенный метилом.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" охватывает соли соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами, как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота и им подобные кислоты, которые не являются токсичными по отношению к живым организмам. Предпочтительными солями являются формиаты, гидрохлориды, гидробромиды и соли метансульфокислоты.

Детально, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

где

U означает кислород или свободную электронную пару,

V означает простую связь. О, S, -СН₂-, -СН=СН-, -СН=СН-СН₂-О- или -С≡С-,

W означает СО, COO, CONR¹, CSO, CSNR¹, SO₂ или SO₂NR¹,

m и n независимо друг от друга означают числа от 0 до 7 и m+n представляет число от 0 до 7 при условии, что m не означает 0, если V означает О или S,

А¹ означает водород, низший алкил, гидрокси(низш.)алкил или низший алкенил,

А² означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, низший алкенил, низший алкинил, гетероарил или низший алкил, необязательно замещенный R², или

А¹ и А² связываются друг с другом с образованием кольца и -А¹-А²- означает низший алкилен или низший алкенилен, необязательно замещенный R², в котором одна группа -СН₂- в -А¹-А²- может необязательно быть заменена NR³, S или О, или -А¹-А²- означает -CH=N-CH=CH-, который необязательно может быть замещен низшим алкилом,

А³ и А⁴ независимо друг от друга означают водород или низший алкил, или

А³ и А⁴ связываются друг с другом с образованием кольца вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, и -А³-А⁴- означает -(СН₂)_2-5-,

А⁵, А⁶, А⁷ и А⁸ независимо друг от друга означают водород или низший алкил,

А⁹ означает водород, низший алкил, низший алкенил или арил(низш.)алкил,

А¹⁰ означает низший алкил, циклоалкил, арил, арил(низш.)алкил, гетероарил или гетероарил(низш.)алкил,

р означает 0 или 1,

R² означает гидроксил, гидрокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонил, N(R⁴, R⁵), тио(низш.)алкоксигруппу или галоген,

R¹, R³, R⁴ и R⁵ независимо друг от друга означают водород или низший алкил, и их фармацевтически приемлемым солям, при условии, что соединение формулы (I) не является метил(4-метиламинометилциклогексилметил)амидом транс-нафталин-1-сульфокислоты.

Предпочтительными являются соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли. Другие предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I), где U означает свободную электронную пару, или к соединениям формулы (I), где U означает кислород.

Соединения формулы (I), как описано выше, в которых V означает простую связь, кислород, -СН₂-, -СН=СН-, -СН=СН-СН₂-O- или -С≡С-, относятся к предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения. Более предпочтительными соединениями, как определено выше, являются те, где V означает простую связь. Другими более предпочтительными соединениями, как определено выше, являются те, где V означает -СН₂-. Другими более предпочтительными соединениями, как определено выше, являются такие, где V означает -СН=СН-. Другими более предпочтительными соединениями, как определено выше, являются такие, где V означает -С≡С-. Кроме того, соединения формулы (I), как определено выше, в которых W означает СОО, относятся к предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения. Предпочтительны также соединения, в которых W означает SO₂.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения m означает число от 0 до 4 и n означает число от 0 до 1. Предпочтительны также соединения формулы (I), в которых m означает 0 и/или n означает 0. Соединения, описанные выше, в которых число атомов углерода (СН₂)_m, V и (СН₂)_n вместе составляет 7 или менее, также предпочтительны.

Другими предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются такие, в которых А¹ представляет водород, низший алкил или гидрокси-(низш.)алкил, предпочтительно такие соединения, в которых А¹ означает метил, этил или 2-гидроксиэтил. Другую группу предпочтительных соединений по настоящему изобретению составляют такие соединения, в которых А² представляет низший алкенил, 2-метилпиримидинил или низший алкил, необязательно замещенный R², где R² означает гидроксил, особенно предпочтительны те соединения, где А² означает метил или 2-гидроксиэтил.

Соединения формулы (I), где А¹ и А² связываются друг с другом с образованием кольца и -А¹-А²- означает низший алкилен, необязательно замещенный R², в которых одна группа -CH₂- в -А¹-А²- может быть необязательно заменена NR³ или О, или -А¹-А²- означает -CH=N-CH=CH-, где R² означает гидроксил или гидрокси(низш.)алкил, и R³ означает водород или низший алкил, также предпочтительны, особенно предпочтительны такие соединения, где -А¹-А²- означает -(СН₂)₄- или -(СН₂)₅-.

В соединениях, где А¹ и А² связываются друг с другом с образованием кольца, упомянутое кольцо является предпочтительно 4-, 5- или 6-членным кольцом, как, например, пиперидинильное или пирролидинильное кольцо.

Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), где А³ и А⁴ означают водород. Другими предпочтительными соединениями формулы (I), как определено выше, являются такие, где А⁵ и А⁶ означают водород. Другими предпочтительными соединениями формулы (I), как определено выше, являются такие, где А⁷ и А⁸ означают водород.

Соединения формулы (I), где А⁹ означает низший алкил, также относятся к предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, и те соединения, где А⁹ означает метил, относятся к особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения. Другими предпочтительными соединениями являются такие, в которых А¹⁰ означает арил, более предпочтительны те, где А¹⁰ означает фенил, необязательно замещенный галогеном или трифторметилом. Наиболее предпочтительны соединения формулы (I), где А¹⁰ означет 4-хлорфенил или 4-трифторметилфенил.

Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, включающей

транс-N-{4-[5-(аллилметиламино)пентил]циклогексилметил}-N-метил-4-трифтор-метилбензолсульфамид,

транс-N-{4-[5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пентил]циклогексилметил}-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-[4-(5-диметиламинопентил)циклогексилметил]-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-(4-{5-[этил(2-гидроксиэтил)амино]пентил}циклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-(4-{5-[бис(2-гидроксиэтил)амино]пентил}циклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

4-трифторметилфениловый эфир транс-{4-[5-(аллилметиламино)пентил]циклогексилметил}метилкарбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-[4-(5-диметиламинопентил)циклогексилметил]-метилкарбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-(4-{5-[этил(2-гидроксиэтил)амино]пентил}-циклогексилметил)метилкарбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-{4-[5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пентил]-циклогексилметил}метилкарбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-(4-{5-[бис(2-гидроксиэтил)амино]пентил}-циклогексилметил)метилкарбаминовой кислоты,

транс-N-метил-N-[4-(5-пиперидин-1-илпентил)циклогексилметил]-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-метил-N-[4-(5-пирролидин-1-илпентил)циклогексилметил]-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-(4-{4-[этил(2-гидроксиэтил)амино]бутил}циклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-[4-(4-диметиламинобутил)циклогексилметил]-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-[4-(4-диэтиламинобутил)циклогексилметил]-N-метил-4-трифторметилбензол-сульфамид,

транс-N-{4-[4-(аллилметиламино)бутил]циклогексилметил}-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-(4-{4-[бис(2-гидроксиэтил)амино]бутил}циклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

4-хлорфениловый эфир транс-{4-[4-

(аллилметиламино)бутил]циклогексилметил}-метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-метил[4-(4-пиперидин-1-илбутил)циклогексилметил]-карбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-(4-{4-[этил(2-гидроксиэтил)амино]бутил}циклогексилметил)метилкарбаминовой кислоты,

транс-N-(4-диметиламинометилциклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензол-сульфамид,

транс-N-{4-[(аллилметиламино)метил]циклогексилметил}-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-(4-{[этил(2-гидроксиэтил)амино]метил}циклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-(4-диэтиламинометилциклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензол-сульфамид,

транс-N-(4-{[бис(2-гидроксиэтил)амино]метил}циклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

4-хлорфениловый эфир транс-(4-диметиламинометилциклогексилметил)метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-{4-[(аллилметиламино)метил]циклогексилметил}метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-(4-диэтиламинометилциклогексилметил)метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-(4-{[этил(2-гидроксиэтил)амино]метил}циклогексилметил)метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-(4-{[бис(2-гидроксиэтил)амино]метил}циклогексилметил)метилкарбаминовой кислоты,

транс-N-(4-этиламинометилциклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензол-сульфамид,

транс-N-метил-N-(4-пиперидин-1-илметилциклогексилметил)-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-(4-азетидин-1-илметилциклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-метил-N-(4-пирролидин-1-илметилциклогексилметил)-4-трифторметилбензолсульфамид,

4-хлорфениловый эфир транс-метил(4-пиперидин-1-илметилциклогексилметил)-карбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-метил(4-пирролидин-1-илметилциклогексилметил)-карбаминовой кислоты,

транс-N-{4-[3-(аллилметиламино)пропил]циклогексилметил}-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-(4-{3-[этил(2-гидроксиэтил)амино]пропил}циклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-[4-(3-аллиламинопропил)циклогексилметил]-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-метил-N-[4-(3-метиламинопропил)циклогексилметил]-4-трифторметилбензолсульфамид,

4-хлорфениловый эфир транс-{4-[3-(аллилметиламино)пропил]циклогексилметил}-метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-метил[4-(3-пиперидин-1-илпропил)циклогексилметил]-карбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-(4-{3-[этил(2-гидроксиэтил)амино]пропил}циклогексилметил)метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-(4-{3-[бис(2-гидроксиэтил)амино]пропил}циклогексилметил)метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-{4-[2-(аллилметиламино)этил]циклогексилметил}метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-метил[4-(2-пиперидин-1-илэтил)циклогексилметил]-карбаминовой кислоты,

транс-N-метил-N-[4-(2-пиперидин-1-илэтил)циклогексилметил]-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-(4-{2-[этил(2-гидроксиэтил)амино]этил}циклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-(4-{2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]этил}циклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

4-хлорфениловый эфир транс-(4-{2-[этил(2-гидроксиэтил)амино]этил}циклогексилметил)метилкарбаминовой кислоты,

транс-N-{4-[2-(аллилметиламино)этил]циклогексилметил}-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-(RS,RS)-N-(4-{2-[бис(2-гидроксипропил)амино]этил}циклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

4-трифторметилфениловый эфир транс-(2-{4-[3-(аллилметиламино)пропил]-циклогексил}этил)метилкарбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-[2-(4-{3-[этил(2-гидроксиэтил)амино]пропил}-циклогексил)этил]метилкарбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-метил{2-[4-(3-морфолин-4-илпропил)-циклогексил]этил}карбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-метил{2-[4-(3-пиперидин-1-илпропил)-циклогексил]этил}карбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-{2-[4-(3-диметиламинопропил)циклогексил]-этил}метилкарбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-{2-[4-(3-диэтиламинопропил)циклогексил]-этил}метилкарбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-метил(2-{4-[3-(метилпропиламино)пропил]-циклогексил}этил)карбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-[2-(4-{3-[бис(2-гидроксиэтил)амино]пропил}-циклогексил)этил]метилкарбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-метил(2-{4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-циклогексил}этил)карбаминовой кислоты,

транс-N-(2-{4-[(аллилметиламино)метил]циклогексил}этил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

4-трифторметилфениловый эфир транс-(2-{4-[(аллилметиламино)метил]циклогексил}-этил)метилкарбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-[2-(4-диметиламинометилциклогексил)этил]-метилкарбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-[2-(4-{[этил(2-гидроксиэтил)амино]метил}-циклогексил)этил]метилкарбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-метил{2-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-циклогексил]этил}карбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-(2-{4-[(2-гидроксиэтиламино)метил]-циклогексил}этил)метилкарбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-(2-{4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтиламино)-метил]циклогексил}этил)метилкарбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-[2-(4-аллиламинометилциклогексил)этил]-метилкарбаминовой кислоты,

4-трифторметилфениловый эфир транс-метил[2-(4-метиламинометилциклогексил)-этил]карбаминовой кислоты,

транс-N-[2-(4-диметиламинометилциклогексил)этил]-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-[2-(4-{[этил(2-гидроксиэтил)амино]метил}циклогексил)этил]-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-метил-N-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)циклогексил]этил}-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-(2-{4-[(2-гидроксиэтиламино)метил]циклогексил}этил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-метил-N-[2-(4-метиламинометилциклогексил)этил]-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-(2-{4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтиламино)метил]циклогексил}этил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-[2-(4-аллиламинометилциклогексил)этил]-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-метил-N-[2-(4-пиперидин-1-илметилциклогексил)этил]-4-трифторметилбензолсульфамид,

4-трифторметилфениловый эфир транс-метил[2-(4-пиперидин-1-илметилциклогексил)-этил]карбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-метил[2-(4-пиперидин-1-илметилциклогексил)этил]-карбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-[2-(4-{[этил(2-гидроксиэтил)амино]метил}циклогексил)-этил]метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-[2-(4-этиламинометилциклогексил)этил]метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-[2-(4-диметиламинометилциклогексил)этил]метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-(2-{4-[(аллилметиламино)метил]циклогексил}этил)-метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-метил[2-(4-пирролидин-1-илметилциклогексил)этил]-карбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-метил[2-(4-метиламинометилциклогексил)этил]-карбаминовой кислоты,

транс-4-хлор-N-метил-N-[2-(4-пиперидин-1-илметилциклогексил)этил]бензолсульфамид,

транс-4-хлор-N-[2-(4-диметиламинометилциклогексил)этил]-N-метилбензолсульфамид,

транс-4-хлор-N-метил-N-[2-(4-пирролидин-1-илметилциклогексил)этил]-бензолсульфамид,

транс-N-(2-{4-[(аллилметиламино)метил]циклогексил}этил)-4-хлор-N-метилбензолсульфамид,

транс-4-хлор-N-метил-N-[2-(4-метиламинометилциклогексил)этил]бензолсульфамид,

транс-4-хлор-N-[2-(4-{[этил(2-гидроксиэтил)амино]метил}циклогексил)этил]-N-метилбензолсульфамид,

транс-4-хлор-N-[2-(4-этиламинометилциклогексил)этил]-N-метилбензолсульфамид,

4-хлорфениловый эфир транс-(2-{4-[(6-гидроксигексиламино)метил]циклогексил}-этил)метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-(2-{4-[(5-

гидроксипентиламино)метил]циклогексил}-этил)метилкарбаминовой кислоты,

транс-4-хлор-N-(2-{4-[(5-гидроксипентиламино)метил]циклогексил}этил)-N-метилбензолсульфамид,

транс-4-хлор-N-(2-{4-[(6-гидроксигексиламино)метил]циклогексил}этил)-N-метилбензолсульфамид,

4-трифторметилфениловый эфир транс-[2-(4-{[этил(2-гидроксиэтил)амино]метил}-циклогексил)этил]метилкарбаминовой кислоты,

транс-N-{4-[4-(аллилметиламино)бутокси]циклогексилметил}-4-хлор-N-метилбензолсульфамид,

цис-N-{4-[4-(аллилметиламино)бутокси]циклогексилметил}-4-хлор-N-метилбензолсульфамид,

4-хлорфениловый эфир транс-{4-[4-(аллилметиламино)бутокси]циклогексилметил}-метилкарбаминовой кислоты,

транс-N-{4-[4-(аллилметиламино)бутокси]циклогексилметил}-N-метил-4-трифтор-метилбензолсульфамид,

транс-N-(4-{4-[этил(2-гидроксиэтил)амино]бутокси}циклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

4-хлорфениловый эфир транс-метил{2-[4-(3-пиперидин-1-ил-(Е)-пропенил)-циклогексил]этил}карбаминовой кислоты,

транс-N-метил-N-[4-(3-пиперидин-1-ил-(Е,Z)-пропенил)циклогексилметил]-4-трифтор-метилбензолсульфамид,

транс-N-(4-{3-[этил(2-гидроксиэтил)амино]-(Е,Z)-пропенил}циклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-(2-{4-[3-(аллилметиламино)-(Е)-пропенил]циклогексил}этил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-{2-[4-(3-диметиламино-(Е)-пропенил)циклогексил]этил}-N-метил-4-трифтор-метилбензолсульфамид,

транс-N-метил-N-{2-[4-(3-пиперидин-1-ил-(Е)-пропенил)циклогексил]этил}-4-трифтор-метилбензолсульфамид,

транс-N-{2-[4-(3-этиламино-(Е)-пропенил)циклогексил]этил}-N-метил-4-трифтор-метилбензолсульфамид,

4-хлорфениловый эфир транс-(2-{4-[3-(аллилметиламино)-(Е)-пропенил]циклогексил}-этил)метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-{2-[4-(3-диметиламино-(Е)-пропенил)циклогексил]этил}-метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-{2-[4-(3-этиламино-(Е)-пропенил)циклогексил]этил}-метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-метил{2-[4-(3-пирролидин-1-ил-(Е)-пропенил)-циклогексил]этил}карбаминовой кислоты,

транс-N-метил-N-[4-(4-пиперидин-1-ил-(Е)-бут-2-енилоксиметил)циклогексилметил]-4-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-метил-N-[4-(4-пирролидин-1-ил-(Е)-бут-2-енилоксиметил)циклогексилметил]-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-(4-{4-[этил(2-гидроксиэтил)амино]-(Е)-бут-2-енилоксиметил}циклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-{4-[4-(аллилметиламино)-(Е)-бут-2-енилоксиметил]циклогексилметил}-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-(4-{4-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-(Е)-бут-2-енилоксиметил}циклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-метил-N-[4-(4-метиламино-(Е)-бут-2-енилоксиметил)циклогексилметил]-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-(Е)-бут-2-енилоксиметил}циклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-метил-N-[4-(4-морфолин-4-ил-(Е)-бут-2-енилоксиметил)циклогексилметил]-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-метил-N-[4-(4-пиперазин-1-ил-(Е)-бут-2-енилоксиметил)циклогексилметил]-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-метил-N-[4-(4-пиперидин-1-илбутоксиметил)циклогексилметил]-4-трифтор-метилбензолсульфамид,

транс-N-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)метиламино]бутоксиметил}циклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-метил-N-[4-(4-пирролидин-1-илбутоксиметил)циклогексилметил]-4-трифтор-метилбензолсульфамид,

транс-N-{4-[4-(аллилметиламино)бутоксиметил]циклогексилметил}-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-(4-{4-[этил(2-гидроксиэтил)амино]бутоксиметил}циклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-[4-(4-диметиламинобутоксиметил)циклогексилметил]-N-метил-4-трифтор-метилбензолсульфамид,

транс-N-(4-{4-[бис(2-гидроксиэтил)амино]бутоксиметил}циклогексилметил)-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

транс-N-{4-[4-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)бутоксиметил]циклогексилметил}-N-метил-4-трифторметилбензолсульфамид,

4-хлорфениловый эфир транс-метил[4-(4-пирролидин-1-илбутоксиметил)циклогексилметил]карбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-метил[4-(4-пиперидин-1-илбутоксиметил)циклогексилметил]карбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)метиламино]бутоксиметил }-циклогексилметил)метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-(4-{4-[бис(2-гидроксиэтил)амино]бутоксиметил}-циклогексилметил)метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-[4-(4-диметиламинобутоксиметил)циклогексилметил]-метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-(4-{4-[этил(2-гидроксиэтил)амино]бутоксиметил}-циклогексилметил)метилкарбаминовой кислоты,

4-хлорфениловый эфир транс-метил{2-[4-(2-пиперидин-1-илэтил)циклогекс