Способ получения порошкообразной водорастворимой шипучей композиции (варианты)

Способ получения порошкообразной водорастворимой шипучей композиции (варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к пищевой и химико-фармацевтической промышленности и касается получения быстрорастворимых порошков, гранул и таблеток лекарственных средств (ЛС), биологически активных пищевых добавок (БАД) и "сухих" концентратов напитков.

В последние десятилетия существенная часть лекарств и БАДов выпускается в виде быстрорастворимых, так называемых "шипучих" таблеток, гранул и порошков. Перед приемом эти препараты растворяются в воде с интенсивным выделением углекислого газа (отсюда термин "шипучие") и употребляются в виде газированного напитка. Такая форма выпуска позволяет повысить эффективность ЛС и БАД и избежать некоторых нежелательных побочных эффектов при их применении.

Как правило, эти продукты представляют собой многокомпонентные смеси твердых веществ, содержащие биологически активные и лекарственные вещества целевого назначения, "шипучую" композицию, а также технологические и вкусовые добавки. "Шипучий" компонент энергично взаимодействует с водой, выделяя углекислый газ, что обеспечивает дезинтеграцию таблетки или гранулы и создает благоприятные условия для образования раствора активных ингредиентов. В "шипучий" состав входят, как минимум, два твердых вещества - карбонат или бикарбонат металла, а также органическая твердая водорастворимая кислота или ее кислая соль. При гидратации эти вещества вступают в реакцию нейтрализации, сопровождающуюся газовыделением.

При получении "шипучих" таблеток, гранул и порошков необходимо совместить, по меньшей мере, два довольно противоречивых требования:

1. Обеспечить высокую реакционную способность кислых и карбонатных компонент при гидратации композиций;

2. Обеспечить химическую стабильность композиций в процессе их получения и хранения.

Первую задачу можно решить, если создать максимально развитый контакт твердых фаз реагентов (карбонатных и кислых), либо использовать хорошо растворимые твердые реагенты (хотя бы один из них). Для решения второй задачи необходимо добиваться тщательного удаления свободной воды из готовых композиций и не допускать ее попадания при хранении.

В известных технических решениях получения "шипучих" композиций используются четыре основных подхода:

1. Кислые и карбонатные компоненты по отдельности смешиваются с вспомогательными веществами и гранулируются или капсулируются влажным способом. Затем полученные два типа гранул (капсул) смешиваются между собой и таблетируются, либо используются в смеси [1, 2].

2. Кислые и карбонатные компоненты смешиваются и увлажняются небольшим количеством воды или спирта. После начала реакции нейтрализации, не допуская интенсивного взаимодействия, смесь быстро высушивается и гранулируется. Далее возможно ее таблетирование и т.д. [3-8].

3. Кислые и карбонатные компоненты инкорпорируются в инертную водорастворимую матрицу либо покрываются инертным водорастворимым веществом, а затем смешиваются между собой. Далее возможно также таблетирование и т.д. [9-13].

4. Кислые и карбонатные компоненты смешиваются между собой вспомогательными веществами и активными компонентами без добавления влаги, затем смесь таблетируется или подвергается "сухому" гранулированию [14-17].

Выбор между различными способами зависит от реакционной способности карбонатных и кислотных компонент, физико-химических свойств целевых биологически активных веществ и задаваемых характеристик конечного продукта. Так, используемые в качестве карбонатных компонент бикарбонаты и карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов имеют разную растворимость и реагируют с кислотами с разной скоростью. Из них наиболее реакционноспособные - это бикарбонаты калия и натрия, а "наименьшую активность проявляет карбонат кальция, практически нерастворимый в воде. Кислоты и кислые соли также различаются по растворимости и активности. В случаях 1 и 3 чаще всего используются высокореакционноспособные компоненты - бикарбонаты натрия и калия, а также лимонная, аскорбиновая и винная кислоты. В случае 2 - активная кислота (лимонная) и нерастворимый карбонат кальция.

Недостатком процессов 1-3 является многостадийность, необходимость использовать довольно широкий набор технологического оборудования, невысокая производительность аппаратуры для гранулирования, дискретность технологических процессов, высокая стоимость оборудования. Например, сушка увлажненной смеси по п.2 должна проходить в вакууме. Возможно расслаивание гранул и порошков разного состава (процессы 1, 4) при технологических операциях получения готовых продуктов, а также при хранении. В используемом технологическом оборудовании весьма затруднено полное удаление влаги при высушивании, что негативно влияет на стабильность при хранении готовой композиции. Во всех случаях полученные композиции перегружены вспомогательными веществами - гранулирующими агентами, наполнителями, связующими.

Процесс 4 может использоваться только для хорошо растворимых в воде карбонатных компонент (бикарбонатов) и химически стабильных целевых активных веществ и требует разбавления "шипучих" компонент большим (>50%) количеством наполнителя.

Аналогом настоящего изобретения является [4] (пат.США, Effervescent composition and method of making same, US 4,678,661, опубл. 21.05.1986, Кл. А 61 К 033/10), описывающий способ получения "шипучей" композиции, включающей в себя твердую органическую кислоту (например, лимонную), карбонат кальция и бикарбонаты натрия или калия. Для получения композиции, кристаллы кислоты увлажняют и смешивают с гораздо более мелкими частицами карбоната кальция. Происходит "опудривание" крупных частиц кислоты мелкими частицами карбоната, сопровождающееся частичным взаимодействием. Полученную композицию сушат и при необходимости добавляют бикарбонаты натрия и калия, ускоряющие взаимодействие с кислотой при гидратации, а также вспомогательные вещества, также в условиях предварительного увлажнения с последующей сушкой. Недостатком изобретения-прототипа является многостадийность технологического процесса, включающего операции увлажнения, смешения, сушки, а также ограничения по размерам частиц порошков исходных компонент. При этом сушка композиции проводится в относительно мягких температурных условиях для избежания термической реакции между кислотой и карбонатами. Вследствие этого не происходит полного удаления влаги, что отрицательно сказывается на стабильности композиции при длительном хранении в нормальных условиях.

Наиболее близким аналогом, выбранным за прототип настоящего изобретения, является [17] (пат. РФ №2189228, "Фармацевтическая композиция в форме шипучих растворимых таблеток и способ ее получения" опубл. 20.09.2002, кл. А 61 К 9/46, А 61 К 9/20, А 61 К 31/714, А 61 К 31/60, А 61 К 31/375, А 61 К 31/7004, А 61 К 31/195, А 61 К 31/095), описывающий способ получения "шипучих" растворимых таблеток, содержащих терапевтический агент в сочетании с биологически активным веществом, бикарбонат натрия, лимонную кислоту, каркасный материал, связующие компоненты и наполнитель. Способ включает операции смешения, просеивания, таблетирования, отличающийся тем, что все операции проводятся при пониженной влажности воздуха в пределах 5-30%. Недостатком способа является перегруженность композиции вспомогательными веществами - не менее 70% по весу. Другим важным недостатком является возможное расслаивание компонентов смеси при ее транспортировке и перегрузке перед таблетированием.

Задачей настоящего изобретения является разработка нового способа получения "шипучих" композиций, обладающего следующими преимуществами:

- сокращение числа технологических операций;

- уменьшение количества вспомогательных веществ;

- упрощение технологической аппаратуры и повышение производительности.

Конечным техническим результатом является снижение себестоимости композиций и создание улучшенных потребительских характеристик.

Поставленная задача решается благодаря заявляемому способу получения порошкообразной водорастворимой шипучей композиции на основе твердой водорастворимой кислоты или твердых кислых солей или их смеси - кислотные компоненты, а также бикарбоната, карбоната или основного карбоната щелочного или щелочноземельного металла или их смеси - карбонатные компоненты, включающий смешение исходных порошкообразных компонентов, отличающийся тем, смесь исходных порошкообразных компонентов, включая необходимое количество вспомогательных веществ и веществ целевого назначения, подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий до образования агломератов измельченных частиц обрабатываемых компонентов размером 30-300 мкм.

В качестве смеси исходных порошкообразных компонентов берут вышеуказанные кислотные и карбонатные компоненты, а также вспомогательные вещества, адъюванты - водорастворимые полимеры и/или циклодекстрины, химически не взаимодействующие с вышеуказанными компонентами.

В качестве смеси исходных порошкообразных компонентов берут вышеуказанные кислотные и карбонатные компоненты, а также водорастворимые лекарственные и биологически активные субстанций, сухие экстракты, химически не взаимодействующие с вышеуказанными компонентами.

В качестве смеси исходных порошкообразных компонентов берут вышеуказанные кислотные и карбонатные компоненты, а также лекарственные и биологически активные субстанции, способные образовывать водорастворимые соли с металлами карбонатных компонентов или остатками кислотных компонентов.

В качестве смеси исходных порошкообразных компонентов берут вышеуказанные кислотные и карбонатные компоненты, а также лекарственные и биологически активные субстанции, способные образовывать водорастворимые комплексы с вспомогательными веществами.

В качестве смеси исходных порошкообразных компонентов берут вышеуказанные кислотные и или карбонатные компоненты, а также витамины, углеводы, аминокислоты, подсластители и ароматизаторы.

Смешение всех указанных в ранее компонентов происходит одновременно с их механической обработкой ударно-истирающими воздействиями.

В основу нашего изобретения положено обнаруженное нами явление агрегации (агломерации) частиц твердых веществ при интенсивной механической обработке ударно-истирающими воздействиями, например, в шаровых мельницах [18]. При этом, если обрабатывается смесь различных порошкообразных веществ, то сначала происходит измельчение исходных частиц, а затем их агрегация с образованием агломератов композитного состава. Таким образом, можно получать твердую дисперсную систему веществ - реагентов, подготовленных к ускоренному взаимодействию под влиянием внешних воздействий, в частности при гидратации. В настоящем изобретении мы используем это явление агрегации для получения "шипучих" композиций водорастворимых твердых кислот (или их кислых солей) и карбонатов и бикарбонатов металлов. Для этого смеси этих веществ подвергаются механической обработке ударно-истирающими воздействиями в мельницах, где происходит одновременное смешение, измельчение и афегация измельченных частиц исходных компонент. Могут использоваться не только два вещества - одна кислота и один карбонат - а также любые твердые многокомпонентные смеси разных кислот и карбонатов. Как правило, в качестве кислот используются твердые органические кислоты "пищевого" назначения - лимонная, яблочная, янтарная, глютаминовая, виноградная и аскорбиновая и т.д. Однако возможно использование твердых неорганических кислот и, в частности, их кислых солей. Желательно, чтобы растворимость образовавшихся после реакции нейтрализации кислотных и карбонатных компонент солей превышала растворимость исходных веществ. При необходимости возможно введение вспомогательных веществ - сахаров, полисахаридов, растворимых полимеров, вкусовых добавок и т.д. Порошки исходных веществ могут иметь размеры частиц до нескольких миллиметров. В приведенных далее примерах размеры их частиц составляют порядка 10² микрон, см. Фиг.1-6. В результате механической обработки образуется полидисперсный порошок с размерами частиц от ˜1 до 300 микрон, см. Фиг.7-10. Большие частицы (30-300 микрон), преимущественно представляют из себя композитные агломераты более мелких частиц. При этом допустима доля неизмельченных кристаллических частиц исходных веществ (˜<25% по весу). Мелкая фракция преимущественно состоит из неаггрегированных измельченных частиц компонентов. В фракции крупных частиц (30-300 микрон) содержится не менее 50% расчетной массы порошка.

За счет образования прочных агломератов частиц получаемый порошок не подвержен расслаиванию на исходные компоненты при хранении, перефузке, таблетировании. Вместе с тем, за счет агрегации (слипания) кислотных и карбонатных частиц обеспечивается их ускоренное взаимодействие при гидратации с образованием растворов соответствующих солей. Фактически реакция нейтрализации идет одновременно с процессом растворения, существенно ускоряя последний за счет смещения равновесия твердая фаза-раствор:

твердая фаза←→раствор→реакция нейтрализации→продукты

В случае растворения "неагломерированной" смеси порошков реагентов, частицы по отдельности диспергируются в воде и реакция нейтрализации происходит в объеме раствора. При этом труднорастворимые компоненты выпадают в осадок, их растворение в отсутствие интенсивного перемешивания занимает значительное время. В условиях близкого расположении растворяющихся частиц в их композитном агломерате, обеспечивается более высокая концентрация взаимодействующих веществ, ускоряется реакция нейтрализации и, следовательно, увеличивается скорость их растворения. Кроме того, частицы карбонатных и кислотных компонентов растворяются практически одновременно, независимо от их исходной растворимости в воде.

Процесс механической обработки проводится без добавления воды, в "сухих" условиях. Желательно использовать не содержащие кристаллизационную воду вещества, так как возможно ее высвобождение в процессах получения и хранения композиций. Желательно также использовать кислоты и кислые соли, имеющие температуру плавления не менее+100°С, что обеспечивает измельчаемость этих веществ. Однако, если использовать охлаждаемые мельницы, то это ограничение несущественно. При механической обработке, в зоне контакта частиц может происходить частичная твердофазная реакция нейтрализации между кислотным и карбонатным компонентами. Однако глубина такого взаимодействия должна быть незначительна, чтобы избежать выделения воды.

Полученные порошкообразные "шипучие" композиции могут смешиваться с другими веществами целевого назначения и использоваться в дозированном виде - "рассыпок" порошков и гранул, а также таблеток.

Стабильность при хранении получаемых "шипучих" композиций снижается, если в составе используемых веществ присутствует кристаллизационная вода. С другой стороны, стабильность увеличивается в ряду: бикарбонаты щелочных металлов - карбонаты щелочных металлов - карбонаты щелочноземельных металлов. Аналогичным образом изменяются (уменьшаются) скорости прямых твердофазных механохимических реакций взаимодействия кислот и соответствующих карбонатов.

Мольные соотношения кислотных и карбонатных компонент могут изменяться в широком диапазоне, при этом рН водного раствора композиций будет варьироваться от кислого до щелочного. Однако при использовании в составе карбонатных компонентов нерастворимых карбонатов, возможна неполная растворимость композиции из-за недостатка соотношения кислотных компонентов

Полученная порошкообразная композиция может смешиваться с другими компонентами различного назначения, подвергаться "сухому" гранулированию, таблетироваться методом прямого прессования, либо использоваться в дозированном виде. При гидратации композиций происходит быстрое взаимодействие карбонатных и кислотных компонент с их одновременным растворением, сопровождающееся обильным выделением углекислого газа. При этом также происходит быстрое растворение или диспергирование в растворе других веществ - лекарственных, биологически активных или вкусовых и прочих добавок, введенных в композицию.

Для улучшения смачиваемости и ускорения процессов растворения композиций могут использоваться добавки твердых водорастворимых полимеров классов поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, водорастворимых эфиров целлюлозы и олигосахаридов, в т.ч. циклодекстринов. Эти вещества смешиваются с кислотными и карбонатными компонентами перед их механической обработкой или могут добавляться в уже готовую "шипучую" композицию.

В состав композиций могут вводиться водорастворимые лекарственные и биологически активные вещества, аминокислоты, витамины, подсластители и ароматизаторы, а также сухие экстракты. В этом случае также будет достигаться увеличение скорости растворения этих добавок за счет интенсивного диспергирования смеси при газовыделении из-за взаимодействия кислотных и карбонатных компонентов.

В состав композиций могут также вводиться труднорастворимые лекарственные или биологически активные вещества кислотного или основного характера - образующие водорастворимые соли с кислотными остатками кислотных компонент или с соответствующими ионами металлов карбонатных компонентов. В случае кислотного характера добавок должен быть использован избыток (относительно стехиометрии взаимодействия кислотных и карбонатных компонентов шипучести) карбонатных компонент.В случае же основного характера добавок требуется избыток кислотного компонента. В целом баланс кислотных и основных компонент подбирается с целью достижения полного растворения соответствующей добавки.

В состав композиций могут также добавляться труднорастворимые лекарственные или биологически активные вещества - образующие водорастворимые комплексы полимерами, использующимися в качестве адъювантов (см. выше). Во время растворения "шипучей" композиции будет происходить интенсивное диспергирование и перемешивание компонентов, способствующее ускоренному образованию вышеуказанных водорастворимых комплексов. Тем самым будет обеспечиваться растворение труднорастворимых добавок.

Операции смешения с вышеуказанными добавками могут осуществляться одновременно с процессом получения композиции, т.е. на стадии механической обработки. Такой способ применим для мельниц дискретного действия, когда в рабочий объем мельницы загружаются требуемые количества порошкообразных исходных веществ и происходит их механическая обработка, сопровождаемая смешением, измельчением и образованием агломератов измельченных частиц. В случае же использования "проточных" мельниц непрерывного действия для получения однородного по составу продукта требуется тщательное предварительное смешение исходных порошков.

В качестве аппаратов для механической обработки могут использоваться шаровые валковые, планетарные, вибрационные, виброцентробежные и т.д. мельницы, обладающие ударно-истирающим воздействием. Возможно использование мелющих тел, отличных от шаров. Процесс масштабируется от шаровых валковых лабораторных мельниц с загрузкой в 20 г до проточных виброцентробежных мельниц с производительностью до 100 кг/час и более [19]. Отсутствуют специальные требования к контролю влажности помещений, так как вещества обрабатываются в герметичном внутреннем объеме мельниц. Во всех случаях процесс проводится фактически в одну стадию, не требует дорогостоящего оборудования и прост в реализации. Конкретные параметры технологических процессов зависят от физико-химических и физико-механических свойств используемых компонентов.

Получаемые по нашему изобретению "шипучие" композиции могут использоваться без добавок (на основе аскорбиновой, лимонной или янтарной кислот и т.д.), а также при смешении с лекарственными субстанциями, витаминами, аминокислотами, сахарами, сухими экстрактами, ароматизаторами и подсластителями и т.д. для производства лекарственных средств, БАДов и пищевых продуктов (сухих напитков) широкого спектра действия.

Таким образом, предлагаемый нами способ позволяет добиться ранее заявленных преимуществ, по сравнению с прототипом и аналогами.

По отношению к выбранному прототипу заявляемое техническое решение обладает совокупностью отличительных существенных признаков, изложенных в формуле изобретения и позволяющих решить поставленную задачу. Следовательно, заявляемое техническое решение соответствует критерию "новизна" по действующему законодательству.

Сведений об известности отличительных признаков в совокупности признаков известных технических решений с достижением того же положительного результата, как у заявляемого способа, не имеется. На основании этого можно сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию "изобретательский уровень".

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

В таблице 1 приведены составы "шипучих" композиций на основе различных кислот, их "кислых" солей, бикарбонатов и карбонатов металлов, а также их смесей в различных соотношениях. Во всех случаях композиции получались путем механической обработки ударно-истирающими воздействиями в шаровой валковой мельнице в течение 1-3 часов до образования агломератов измельченных частиц компонентов размером 30-300 мкм, наблюдаемых в оптический микроскоп.

Проведенные микроскопические исследования показали, что исходные вещества представляют из себя порошки частиц-кристаллов. Однако после механической обработки ударно-истирающими воздействиями образуются частицы-аггломераты размером 30-300 микрон. Микрофотографии некоторых исходных порошков и полученных "шипучих" композиций, описанных в таблице 1, приведены на фиг.1-10.

Сравнение рентгеновских дифрактограмм свидетельствует о присутствии в полученных "шипучих" композициях кристаллических фаз только исходных веществ.

Растворение 1 г композиций в 200 мл дистиллированной воды при +20°С происходило за время от нескольких секунд до 5 минут с образованием прозрачного раствора.

В то же время растворение аналогичных по составу смесей предварительно измельченных в аналогичных условиях компонентов происходило значительно (в 5-10 раз) медленнее и зачастую требовало интенсивного перемешивания. Так, при использовании в их составе карбонатов кальция и магния, эти вещества выпадали в осадок и их растворение в отсутствие перемешивания требовало нескольких часов.

В таблице 2 приведены составы "шипучих" композиций, включающих добавки:

- вспомогательных веществ - адъювантов (поливинилпирролидон, циклодекстрин);

- биологически активных и лекарственных веществ, растворимых в воде (парацетамол, экстракт солодки);

- биологически активных и лекарственных веществ, способных образовывать водорастворимые соли с металлами карбонатных компонентов или остатками кислотных компонентов (индометацин, азалептин);

- биологически активных и лекарственных веществ, способных образовывать водорастворимые комплексы с водорастворимыми полимерами и циклодекстрином (буфенокс, сибазон);

- витаминов, углеводов, аминокислот, подсластителей и ароматизаторов (аскорбиновая кислота, фруктоза, глютаминовая кислота, глицин, сахаринат натрия, ацесульфам, сухой фруктовый ароматизатор).

Все приведенные в таблице 2 композиции также получались путем механической обработки ударно-истирающими воздействиями в шаровой валковой мельнице в течение 1-3 часов.

Аналогично составам таблицы 1 и приведенным фиг.1-10 после механической обработки ударно-истирающими воздействиями образуются частицы-аггломераты размером 30-300 мкм. Сравнение рентгеновских дифрактограмм также свидетельствует о присутствии в полученных "шипучих" композициях кристаллических фаз только исходных веществ.

Растворение 1 г композиций в 200 мл дистиллированной воды при+20°С происходило за время от 1 до 10 минут с образованием прозрачного раствора.

В то же время, растворение аналогичных по составу смесей предварительно измельченных в аналогичных условиях компонентов происходило значительно (>в 5-10 раз) медленнее и требовало интенсивного перемешивания. Так, при использовании в их составе малорастворимых или нерастворимых в воде компонент, эти вещества выпадали в осадок и их растворение в отсутствие перемешивания требовало нескольких часов.

Во всех приведенных примерах порошки исходных компонент взвешивались и загружались в барабан шаровой мельницы. Гомогенная смесь порошков образовывалась на начальном этапе механической обработки, а именно в первые ее минуты. Таким образом, при использовании мельниц дискретного действия не требуется проводить предварительного смешение порошкообразных компонент.

При использовании проточных мельниц непрерывно подаваемый в зону измельчения материал должен быть постоянен по составу. Одновременное непрерывное дозирование нескольких порошкообразных компонент с требуемой высокой точностью практически неудобно и трудноосуществимо. Поэтому необходимо проводить предварительное тщательное смешение компонент, что представляет из себя отдельную технологическую операцию. Затем уже полученная смесь с необходимой скоростью подается в рабочий объем мельницы. Мы также осуществили этот способ. Для этого в специальный турбосмеситель дискретного действия было загружено 19,48 кг аскорбиновой кислоты и 5,52 кг карбоната кальция (состав 1, таблица 1). После перемешивания в специальном турбосмесителе смесь подавалась шнековым питателем в проточную виброцентробежную мельницу ВЦМ-10 м ударно-истирающего типа. Частота вращения и скорость подачи материала варьировались и подбирались с целью получения в конечном продукте агломератов измельченных частиц компонентов размером 30-300 мкм, наблюдаемых в оптический микроскоп. Сравнение рентгеновских дифрактограмм свидетельствует о присутствии в полученных "шипучих" композициях кристаллических фаз только аскорбиновой кислоты и карбоната кальция.

Растворение 1 г композиции в 200 мл дистиллированной воды при+20°С происходило за время не более 1 минуты с образованием прозрачного раствора. В то же время, при растворении необработанной в мельнице смеси выпадал осадок карбоната кальция и его растворение в отсутствие перемешивания требовало 0,5-2 часа.

Таким образом, приведенные примеры получения "шипучих" композиций подтверждают формулу изобретения.

Литература

1. Патент США, Effervescent mixture characterized by protracted release of gas and the use of this mixture in the preparation of carbonated drinks, US 4579742.

2. Патент США, Effervescent ibuprofen preparations, US 5445827.

3. Патент США, Process for manufacturing effervescent granules and tablets, US 4614648.

4. Патент США, Effervescent composition and method of making same, US 4678661.

5. Патент США, Effervescent ranitidine formulations, US 5728401.

6. Патент США, Effervescent composition and its production, US 5824339.

7. Патент США, Effervescent granules and process for their preparation, US 5759575.

8. Патент США, Process for manufacturing effervescent granules and tablets and high efficiency granulation tower for such process, RE 33086.

9. Патент США, Method to make effervescent calcium tablets and calcium tablets produced thereby, US 4650669.

10. Патент США, Effervescent composition, its production and use, US 5223246.

11. Патент США, Effervescent granules and methods for their preparation, US 6071539.

12. Патент США, Effervescent granules and methods for their preparation, US 6649186.

13. Патент США, Method to make effervescent calcium tablets and calcium tablets produced thereby, US 4650669.

14. Патент США, A direct compression process for forming an effervescent tablet containing an active chemical compound is enhanced by the addition to the composition to be compressed of an alkali metal carbonate, US 4265847.

15. Патент США, Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple, US 6,667,056.

16. Патент США, Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple, US 6284272.

17. Патент РФ, Фармацевтическая композиция в форме шипучих растворимых таблеток и способ ее получения, РФ 2189228.

18. Dushkin A.V., Rykova Z.U., Botdyrev V.V., Shaktshneider T.P. // int. J.Mechanochem. Mechanochem. Alloying. 1994. №1. С.1; Душкин А.В., Возможности механохимической технологии органического синтеза и получения новых материалов, Химия в интересах устойчивого развития, 12 (2004), с.1.

19. Интернет сайт Института химии твердого тела и механохимии СО РАН. http://www.solid.nsc.ru/

Таблица 1.Составы "шипучих" композиций, полученных при обработке кислотных и карбонатных компонент в шаровой мельнице
№п.п.	Кислотные компоненты, мас.%	Карбонатные компоненты, мас.%
	Яблочная кислота	Лимонная кислота	Аскорбиновая кислота	Янтарная кислота	Глютаминовая кислота	Дигидрофосфат калия	Бикарбонат натрия	Карбонат натрия	Карбонат кальция	Основной карбонат магния
1	-	-	77,9	-		-	-	-	22,1	-
2	-	-		78,0	-	-	-	-	-	22,0
3	73,0	-	-	-	-	-			-	27,0
4	-	-		-	44,05	-	55,95	-	-
5	-	79,5	-	-	-	-	-	-	20,5	-
6	73,0	-	-	-	-	-	-	-	27,0	-
7	-	-	-	-	74,5	-	-	-	25,5	-
8	-	80,0	-	-	-	-	-	-	-	20,0
9	55,85	-	-	-	-	-	-	44,15	-	-
10	-	-	-	54,5	-	-	-	-	-	45,5
11	-	50,0	-		-	5	-	45,0	-	-
12	-	-	-	-	-		-		-	-
13	15	15	15	15	3	-	-	22	10	-
14	-	-	70	-	-	-	5	5	15	-
15	-	-	-	-	-	15	-	85	-	-
Таблица 2Составы "шипучих" композиций (в мас.%) с добавлением вспомогательных веществ, вкусовых добавок, лекарственных и биологически активных веществ
№п.п	Кислотные компоненты	Карбонатные компоненты	пвп 12000	Бета-ЦД	Парацетамол	Экстракт солодки	Индометацин	Азалептин	Буфвнокс	Сибазон	Фруктоза	Глицин	Сахаринат Na	Ацесульфам	Ароматизатор фруктовый
1	АК-66,2	СаСО3 -18,8	-	-	-	5,0	-	-	-	-	-	10,0		-	0,01
2	АК-58,0	СаСО3 - 16,5	5	-	20	-	-	-	-	-	-	-	0,3	-	0,01
3	АК - 44,61	СаСО3 -25,1	10	10	-	-	-	-	-	0,1	10	-	0,1	0,1	-
4	ЯК-54,44	Основной карбонат Mg-15,36	-	-		5		-	-	-	20	5	0,1	0,1	0,01
5	АК-50,0	Na2CO3-30,0	5	10	-	-	5,0	-	-	-	-	-	-	-	-
6	ЛК-68,6	СаСО3-17,1	2	-	-	-	-	7	-	-	-	5	0,1	0,1	0,02
7	ЛК-63,28	СаСО3-16,32	10	10	-	-		-	0,2	-	-	-	0,1	0,1	-
АК - аскорбиновая кислота;ЛК - лимонная кислота;ЯК - янтарная кислота;ПВП - поливинилпирролидон;Бета - ЦД - бета-циклодекстрин

1. Способ получения порошкообразной водорастворимой шипучей композиции на основе твердой водорастворимой кислоты или твердых кислых солей или их смеси - кислотные компоненты, а также бикарбоната, карбоната или основного карбоната щелочного или щелочноземельного металла или их смеси - карбонатные компоненты, включающий смешение исходных порошкообразных кислотных и карбонатных компонентов, отличающийся тем, что смесь исходных порошкообразных компонентов подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий до образования агломератов измельченных частиц обрабатываемых компонентов размером 30-300 мкм.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве смеси исходных порошкообразных компонентов берут вышеуказанные кислотные и карбонатные компоненты, а также вспомогательные вещества - водорастворимые полимеры и/или циклодекстрины, химически не взаимодействующие с вышеуказанными компонентами.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве смеси исходных порошкообразных компонентов берут вышеуказанные кислотные и карбонатные компоненты, вспомогательные вещества, а также целевые вещества - водорастворимые лекарственные и биологически активные субстанции, сухие экстракты, химически не взаимодействующие с вышеуказанными компонентами.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве смеси исходных порошкообразных компонентов берут вышеуказанные кислотные и карбонатные компоненты, вспомогательные вещества, а также целевые вещества - лекарственные и биологически активные субстанции, способные образовывать водорастворимые соли с металлами карбонатных компонентов или остатками кислотных компонентов.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве смеси исходных порошкообразных компонентов берут вышеуказанные кислотные и карбонатные компоненты, вспомогательные вещества, а также лекарственные и биологически активные субстанции, способные образовывать водорастворимые комплексы с вспомогательными веществами.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве смеси исходных порошкообразных компонентов берут вышеуказанные кислотные и карбонатные компоненты, вспомогательные вещества, целевые вещества - биологически активные субстанции и дополнительно витамины, углеводы, аминокислоты, подсластители и ароматизаторы.

7. Способ получения порошкообразной водорастворимой шипучей композиции на основе твердой водорастворимой кислоты или твердых кислых солей или их смеси - кислотные компоненты, а также бикарбоната, карбоната или основного карбоната щелочного или щелочноземельного металла или их смеси - карбонатные компоненты, отличающийся тем, что исходные порошкообразные компоненты подвергают одновременно смешению и механической обработке путем ударно-истирающих воздействий до образования агломератов измельченных частиц обрабатываемых компонентов размером 30-300 мкм.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве исходных порошкообразных компонентов берут вышеуказанные кислотные и карбонатные компоненты, а также вспомогательные вещества - водорастворимые полимеры и/или циклодекстрины, химически не взаимодействующие с вышеуказанными компонентами.

9. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве исходных порошкообразных компонентов берут вышеуказанные кислотные и карбонатные компоненты, вспомогательные вещества, а также целевые вещества - водорастворимые лекарственные и биологически активные субстанции, сухие экстракты, химически не взаимодействующие с вышеуказанными компонентами.

10. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве исходных порошкообразных компонентов берут вышеуказанные кислотные и карбонатные компоненты, вспомогательные вещества, а также целевые вещества - лекарственные и биологически активные субстанции, способные образовывать водорастворимые соли с металлами карбонатных компонентов или остатками кислотных компонентов.

11. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве исходных порошкообразных компонентов берут вышеуказанные кислотные и карбонатные компоненты, вспомогательные вещества, а также лекарственные и биологически активные субстанции, способные образовывать водорастворимые комплексы с вспомогательными веществами.

12. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве исходных порошкообразных компонентов берут вышеуказанные кислотные и/или карбонатные компоненты, вспомогательные вещества, целевые вещества - биологически активные субстанции и дополнительно витамины, углеводы, аминокислоты, подсластители и ароматизаторы.