Новые замещенные индолы

Новые замещенные индолы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным индолам, полезным в качестве фармацевтических соединений для лечения дыхательных расстройств, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к способам их получения.

В ЕРА 1170594 раскрыты способы идентификации соединений, полезных для лечения болезненных состояний, опосредованных простагландином D2, лигандом для рецептора орфана CRTh2. В GB 1356834 раскрыта серия соединений, которые, как указано, обладают противовоспалительной, аналгезирующей и жаропонижающей активностью. Неожиданно обнаружено, что некоторые индолуксусные кислоты являются активными при рецепторе CRTh2, и вследствие этого ожидают, что они потенциально полезны для лечения различных респираторных заболеваний, включая астму и ХОБЛ.

Таким образом, в первом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

в котором

R¹ представляет собой водород, галоген, CN, нитро, SO₂R⁴, ОН, OR⁴, S(O)_xR⁴, SO₂NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, арил (возможно, замещенный хлором или фтором), С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил или С₁-₆алкил, причем последние три группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, OR⁸ и NR⁵R⁶, S(O)_xR⁷, где x равно 0, 1 или 2;

R² представляет собой водород, галоген, CN, SO₂R⁴ или CONR⁵R⁶, СН₂ОН, СН₂OR⁴ или С_1-7алкил, причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из атомов галогена, OR⁸ и NR⁵R⁶, S(O)_xR⁷, где x равно 0, 1 или 2;

R³ представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из водорода, галогена, CN, нитро, ОН, SO₂R⁴, OR⁴, SR⁴, SOR⁴, SO₂NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, NHCO₂R⁴, NR⁷SO₂R⁴, NR⁷CO₂R⁴, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₁-₆алкила, причем последние три группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из атомов галогена, OR⁸ и NR⁵R⁶, S(O)_xR⁷, где x равно 0, 1 или 2;

R⁴ представляет собой арил, гетероарил или C₁-₆алкил, все из которых могут быть возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из атомов галогена, арила, гетероарила, OR¹⁰, ОН, NR¹¹R¹², S(O)_xR¹³ (где x равно 0, 1 или 2), CONR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴COR¹⁵, SO₂NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴SO₂R¹⁵, CN, нитро;

R⁵ и R⁶ независимо представляют собой атом водорода, группу C₁-₆алкил, либо арил или гетероарил, причем последние три из которых могут быть возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из атомов галогена, арила, OR⁸ и NR¹⁴R¹⁵, CONR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴COR¹⁵, SO₂NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴SO₂R¹⁵, CN, нитро, или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один или более чем один атом, выбранный из О, S(O)_x, где x равно 0, 1 или 2, NR¹⁶, и само возможно замещенное С₁-₃алкилом;

R⁷ и R¹³ независимо представляют собой группу С₁-С₆алкил, арил или гетероарил, все из которых могут быть возможно замещены атомами галогена;

R⁸ представляет собой атом водорода, C(O)R⁹, C₁-С₆алкил (возможно замещенный атомами галогена или арилом), арильную или гетероарильную группу (возможно замещенную галогеном);

каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵ независимо представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкил, арильную или гетероарильную группу (все из которых могут быть возможно замещены атомами галогена), и

R¹⁶ представляет собой водород, С_1-4алкил, -СОС₁-C₄алкил, COYC₁-С₄алкил, где Y представляет собой О или NR⁷.

В контексте настоящего описания, если не указано иначе, алкильная или алкенильная группа, либо алкильная или алкенильная группировка в группе заместителя может быть нормальной, разветвленной или циклической.

Арил представляет собой фенил или нафтил.

Гетероарил определен как 5-7-членное ароматическое кольцо или может быть 6,6- или 6,5-конденсированным бициклическим, где каждое кольцо содержит один или более чем один гетероатом, выбранный из N, S и О. Примеры включают пиридин, пиримидин, тиазол, оксазол, пиразол, имидазол, фуран, изоксазол, пиррол, изотиазол и азулен, нафтил, инден, хинолин, изохинолин, индол, индолизин, бензо[b]фуран, бензо[b]тиофен, 1Н-индазол, бензимидазол, бензтиазол, 1,2-бензизотиазол, бензоксазол, пурин, 4Н-хинолизин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, 1,8-нафтиридин, птеридин,хинолон.

Гетероциклические кольца, как определено для R⁵ и R⁶, означают насыщенные гетероциклы, примеры которых включают морфолин, тиоморфолин, азетидин, имидазолидин, пирролидин, пиперидин и пиперазин.

Термин "алкил", один либо в виде части другой группы, включает прямоцепочечные, разветвленные или циклические алкильные группы.

Предпочтительно R¹ представляет собой водород, галоген, нитро, NR⁴R⁵, нитрил, SO₂R⁴, SO₂NR⁵R⁶, ОМе, арил, CO₂R⁸ или C₁-₆алкил, который может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из атомов галогена, OR⁸ и NR⁵R⁶, S(O)_xR⁷, где х равно 0, 1 или 2. Может присутствовать более чем один заместитель R¹, и они могут быть одинаковыми или разными. Более предпочтительно R¹ представляет собой арил, водород, метил, хлоро, фторо, нитрил, нитро, бромо, йодо, SO₂Ме, SO₂Et, NR⁴R⁵, SO₂N-алкил₂, алкил (возможно замещенный атомами фтора). Наиболее предпочтительно R¹ представляет собой водород, метил, фенил, хлоро, фторо, йодо, нитрил, SO₂Me, CF₃, нитрил.

Группа или группы R¹ могут находиться в любом подходящем положении индольного кольца, предпочтительно группа(ы) R¹ находи(я)тся в 4- и (или) 5-положении. Предпочтительно число заместителей R¹, отличных от водорода, равно 1 или 2.

Предпочтительно R² представляет собой С_1-6алкил, более предпочтительно метил.

Соответственно R³ представляет собой фенил или гетероарил. Подходящие гетероарильные группы включают 6,6- или 6,5-конденсированные бициклические ароматические кольцевые системы, возможно содержащие от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, либо 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы.

Примеры подходящих гетероарильных групп включают пиридин, пиримидин, тиазол, оксазол, пиразол, имидазол, фуран, изоксазол, пиррол, изотиазол и азулен, нафтил, инден, хинолин, изохинолин, индол, индолизин, бензо[b]фуран, бензо[b]тиофен, 1H-индазол, бензимидазол, бензтиазол, бензоксазол, пурин, 4Н-хинолизин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, 1,8-нафтиридин, птеридин, индол, 1,2-бензизотиазол и хинолон.

Предпочтительно R³ представляет собой хинолил, фенил или тиазол, каждый из которых может быть замещен, как определено выше. Более предпочтительно R³ представляет собой фенил или хинолил, каждый из которых может быть замещен, как определено выше.

Группа R³ может быть замещена одним или более чем одним заместителем из галогена, метокси, алкила, CF₃, SO₂алкил, арила или циано. Более предпочтительно заместителями на R³ являются фтор, хлор, метил, этил, изопропил, метокси, SO₂Me, трифторметил или арил. Предпочтительно заместители могут находиться в любом подходящем положении группы R³. Наиболее предпочтительно, когда R³ представляет собой фенил, заместители находятся в 4-м положении.

Когда R³ представляет собой гетероцикл, гетероатом(ы) может находиться в любом положении в кольце.

Предпочтительные соединения по изобретению включают:

3-[(4-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(2-хлор-4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(3-хлор-4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(2-метоксифенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(3-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-этилфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(2-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(2,5-дихлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлор-2-метилфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-4-циано-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

5-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-6-циано-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-4-(этилсульфонил)-7-метокси-2-метил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-4-[(диэтиламино)сульфонил]-7-метокси-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

4-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

5-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

6-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

7-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-5-(метилсульфонил)-1H-индол-1-уксусную кислоту;

2-метил-3-[(4-метилфенил)тио]-6-(метилсульфонил)-1H-индол-1-уксусную кислоту;

4-бром-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-4-[4-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-1-пиперазинил]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-4-(1-пиперазинил)-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

5-бром-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-5-фенил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-5-циано-2-метил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-цианофенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(3-метоксифенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-метоксифенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(3-этилфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

2,5-диметил-3-[(2-метилфенил)тио]-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(3-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(2-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(2,6-дихлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-(1H-имидазол-2-илтио)-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

2,5-диметил-3-(1H-1,2,4-триазол-3-илтио)-1H-индол-1-уксусную кислоту;

2,5-диметил-3-[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио]-1H-индол-1-уксусную кислоту;

2,5-диметил-3-[(4-метил-2-оксазолил)тио]-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

2,5-диметил-3-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)тио]-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

2,5-диметил-3-[[4-(метилсульфонил)фенил]тио]-1H-индол-1-уксусную кислоту;

2,5-диметил-3-(8-хинолинилтио)-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-5-фтор-2,4-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-цианофенил)тио]-5-фтор-2,4-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(2-хлорфенил)тио]-5-фтор-2,4-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

5-фтор-3-[(2-метоксифенил)тио]-2,4-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

5-фтор-3-[(2-этилфенил)тио]-2,4-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

5-фтор-2,4-диметил-3-[[2-(1-метилэтил)фенил]тио]-1H-индол-1-уксусную кислоту;

5-фтор-2,4-диметил-3-[[2-(трифторметил)фенил]тио]-1H-индол-1-уксусную кислоту;

2,5-диметил-4-(метилсульфонил)-3-[(4-фенил-2-тиазолил)тио]-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(3-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-4-(метилсульфонил)-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(2-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-4-(метилсульфонил)-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-5-(метоксикарбонил)-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

5-карбокси-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-4-нитро-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

4-амино-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-4-(этиламино)-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-4-йод-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-4-фенил-1Н-индол-1-уксусную кислоту

и их фармацевтически приемлемые соли.

Некоторые соединения формулы (I) способны существовать в различных стереоизомерных формах. Должно быть понятно, что изобретение охватывает все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Таутомеры и их смеси также образуют аспект настоящего изобретения.

Приведенное выше соединение формулы (I) можно превратить в его фармацевтически приемлемую соль или сольват, предпочтительно в соль присоединения основания, такую как соль аммония, натрия, калия, кальция, алюминия, лития, магния, цинка, бензатина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этаноламина, этилдиамина, меглумина, трометамина или прокаина, или в соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат. Предпочтительные соли включают соли натрия и аммония.

Приведенные выше соединения формулы (I) можно превратить в их фармацевтически приемлемую соль или сольват. Предпочтительные соли включают соли натрия.

В следующем аспекте предложен способ получения соединения формулы (I), при котором соединение формулы (II):

в котором R¹, R² и R³ являются такими, как определено в формуле (I), или их защищенными производными,

подвергают взаимодействию с соединением формулы (А):

где R¹⁷ представляет собой группу, образующую эфир, a L представляет собой уходящую группу, в присутствии основания, и, возможно, после этого в любом порядке:

- удаляют любую защитную группу,

- подвергают эфирную группу R¹⁷ гидролизу до соответствующей кислоты,

- образуют фармацевтически приемлемую соль.

Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем растворителе, таком как ТГФ, используя основание, такое как гидрид натрия или подобное. Подходящие группы R¹⁷ включают группы C_1-6алкил, такие как метил, этил или трет-бутил. Подходящая L представляет собой уходящую группу, такую как галогено, в частности бромо. Предпочтительно соединение формулы (А) представляет собой этил-, метил- или трет-бутилбромацетат.

Гидролиз эфирной группы R¹⁷ можно осуществлять, используя обычные методики, например путем перемешивания с водным гидроксидом натрия или с трифторуксусной кислотой.

Должно быть понятно, что некоторые функциональные группы может быть необходимо защитить, используя стандартные защитные группы. Защита и удаление защиты функциональных групп, например, описаны в "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F.McOmie, Plenum Press (1973) и в "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Wiley-lnterscience (1999).

Соединения формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (IV):

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в формуле (I).

Предпочтительно это взаимодействие осуществляют в уксусной кислоте при нагревании.

Иначе, соединения формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (IV)

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в формуле (I).

Предпочтительно это взаимодействие осуществляют в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, используя хлорирующий агент, такой как сульфонилхлорид или трет-бутилгипохлорит.

Соединения формул (III), (IV) и (V) имеются в продаже или могут быть получены, используя стандартные химические приемы, хорошо известные в данной области техники.

Иначе, соединения формулы (I) могут быть получены из соединений формулы (VI). Эту реакцию проводят с соединением формулы (В) в присутствии галогенирующего агента, такого как йод, в подходящем органическом растворителе, таком как ДМФ,

где R¹, R², R³ и R¹⁷ являются такими, как определено для формул (I) и (А), или их защищенными производными. Соединение формулы (I) получают путем гидролиза, используя стандартные условия, как изложено выше.

Соединения формулы (VI) могут быть получены из соединений формулы (VII) путем взаимодействия с соединением формулы (А), как изложено выше

Некоторые соединения формулы (VII) имеются в продаже или могут быть получены из соединений формулы (VIII) путем взаимодействия с соединением формулы (В). Это взаимодействие осуществляют в присутствии тиола, предпочтительно тиосалициловой кислоты, в трифторуксусной кислоте

Соединения формулы (VIII) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (IV) с соединением (IX), как описано для получения соединений формулы (II) выше, в котором R¹, R² и R³ являются такими, как определено в формуле (II), или их защищенными производными. R¹⁸ представляет собой C₁-С₆алкил (например, метил) или эквивалент R³

Иначе, соединения формулы (VII) можно превратить в соединения формулы (I) путем взаимодействия с соединением формулы (В). Это взаимодействие осуществляют в присутствии йода в подходящем органическом растворителе, таком как ДМФ. Иногда эту реакцию проводят в присутствии основания, такого как гидрид натрия, после периода перемешивания реакционную смесь обрабатывают соединением формулы (А), после чего подвергают гидролизу. Альтернативно промежуточное соединение формулы (VIII) можно выделить, а затем подвергнуть взаимодействию с соединением формулы (А) с последующим гидролизом.

Иначе, соединения формулы (I) могут быть получены из соединений формулы (X) путем взаимодействия с соединениями формулы (XI)

где R¹, R², R³, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено в формуле (I), a R¹⁷ является таким, как определено в формуле (А), или их защищенными производными. Y представляет собой галоген, предпочтительно бром или йод. Предпочтительно эту реакцию проводят, используя условия реакции Бухвальда, используя палладиевый катализ. Более предпочтительно используемый катализатор представляет собой Pd₂(dba)₃ с BINAP в качестве лиганда. Эту реакцию проводят в толуоле в присутствии основания, такого как трет-бутоксид натрия, при 110°С. Эфирную группу R¹⁷ после этого подвергают гидролизу, как изложено выше.

Иначе, соединения формулы (I) могут быть получены из соединений формулы (X) путем взаимодействия с соединением формулы (XII)

где R¹, R², R³, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено в формуле (I), a R¹⁷ является таким, как определено в формуле (А), или их защищенными производными. Y представляет собой галоген, предпочтительно бром или йод. Предпочтительно эту реакцию проводят, используя условия реакции сочетания Сузуки, используя палладиевый катализ, причем используемый катализатор представляет собой Pd(PPh₃)₄. Эту реакцию проводят в этаноле и толуоле в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия, при кипячении с обратным холодильником. Эфирную группу R¹⁷ после этого подвергают гидролизу, как изложено выше.

Соединения формулы (X) получают из соединений формулы (II) путем взаимодействия с соединением формулы (А), как изложено выше.

Соединения формулы (XI) и (XII) имеются в продаже или могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники.

Некоторые соединения формул (II), (VI), (VIII) и (X) считаются новыми и образуют дополнительный аспект изобретения.

В следующем аспекте изобретения предложено соединение формулы (IA), которая представляет собой подкласс формулы (I):

где R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген, CN, амино, нитро, С₁-₆алкил, C₁-₆алкокси, SO₂С₁-₆алкил или CONR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или С₁-₆алкил, и

R³ представляет собой фенил или гетероарил, причем каждая из этих групп возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, С₁-₆алкила, С₁-₆алкокси, SO₂С₁-₆алкила, CN, амино или CONR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или С₁-₆алкил,

и его фармацевтически приемлемые соли.

В следующем аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I), его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата для использования в терапии.

Соединения формулы (I) обладают активностью в качестве фармацевтических агентов, в частности в качестве модуляторов активности рецептора CRTh2, и могут применяться при лечении (терапевтическом или профилактическом) состояний/заболеваний у человека и животных, обострение или причина которых вызваны интенсивным и нерегулируемым продуцированием PGD₂ и его метаболитов. Примеры таких состояний/заболеваний включают:

(1) (дыхательные пути) обструктивные заболевания дыхательных путей, включая: астму (такую, как бронхиальная, аллергическая, наследственная, приобретенная астма и пневмокониоз, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма или повышенная реактивность дыхательных путей)); хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) (такую, как необратимая ХОБЛ); бронхит (включая эозинофильный бронхит); острый, аллергический, атрофический ринит или хронический ринит (такой, как хронический ринит с образованием казеозных масс, гипертрофический ринит, гнойный ринит, сухой ринит), медикаментозный ринит, мембранный ринит (включая крупозный, фибринозный и псевдомембранный ринит), туберкулезный ринит, круглогодичный аллергический ринит, сезонный ринит (включая нервный ринит (сенную лихорадку) и вазомоторный ринит); носовой полипоз; саркоидоз; легкие фермера и родственные заболевания; пневмосклероз; идиопатическую интерстициальную пневмонию; муковисцидоз; противокашлевую активность; лечение хронического кашля, связанного с воспалением или с ятрогенной индукцией;

(2) (кости и суставы) артриты, включая ревматические, инфекционные, аутоиммунные, серонегативные, спондилоартропатии (такие, как анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит или болезнь Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена или системный склероз;

(3) (кожа и глаза) псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, другие экзематозные дерматиты, себорейную экзему, плоский лишай, пузырчатку, буллезную пузырчатку, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивницу, воспаление кожных сосудов, васкулиты, эритемы, кожную эозинофилию, хронические кожные язвы, увеит, гнездную алопецию, язву роговицы и весенний конъюнктивит;

(4) (желудочно-кишечный тракт) глютеновую болезнь, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, воспалительное кишечное заболевание; пищевые аллергии, которые обладают удаленными от кишечника эффектами (такими, как мигрень, ринит и экзема);

(5) (центральная и периферическая нервная система) нейродегенеративные заболевания и расстройства типа деменции (такие, как болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз и другие заболевания моторных нейронов, болезнь Крейтцфельдта-Якоба и другие прионные заболевания, ВИЧ энцефалопатию (комплекс деменции, связанный со СПИД), болезнь Гентингтона, лобно-височную деменцию, деменцию телец Леви и сосудистую деменцию), полиневропатии (такие, как синдром Гийена-Баре, хронический воспалительный демиелинизирующий полирадикулоневрит, многоочаговую моторную невропатию), плексопатии, демиелинизацию ЦНС (такую, как рассеянный склероз, острый диссеминированный/геморрагический энцефаломиелит и подострый склерозирующий панэнцефалит), нервно-мышечные расстройства (такие, как тяжелая миастения и Синдром Ламберта-Итона), спинальные расстройства (такие, как тропический спастический парапарез и синдром застывшего человека), паранеопластические синдромы (такие, как дегенерация мозжечка и энцефаломиелит), травму ЦНС, мигрень и удар;

(6) (заболевания других тканей и систем) атеросклероз, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), волчаночный эритематоз, системную красную волчанку, тиреоидит Хасимото, диабет типа I, нефротический синдром, эозинофильный фасцит, синдром повышенного IgE, лепроматозную лепру, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру; послеоперационные спайки, сепсис и ишемическое/реперфузионное повреждение в сердце, головном мозге, периферических конечностях, гепатит (алкогольный, жировой и хронический вирусный), гломерулонефрит, почечную недостаточность, хроническую недостаточность почек и других органов;

(7) (отторжение аллотрансплантата) острые и хронические последствия, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговицы; и хроническую болезнь трансплантат против хозяина;

(8) заболевания, связанные с повышенными уровнями PGD₂ или его метаболитов.

Таким образом, в изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, как определено выше, для применения в терапии.

Предпочтительно соединения по изобретению применяют для лечения заболеваний, при которых рецептор хемокинов принадлежит к подсемейству рецепторов CRTh2.

Конкретными состояниями, которые можно лечить соединениями по изобретению, являются астма, ринит и другие заболевания, при которых повышены уровни PGD₂ или его метаболитов. Предпочтительно соединения по изобретению применяют для лечения астмы.

В следующем аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше, в производстве лекарства для применения в терапии.

В следующем аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше, в производстве лекарства для применения в терапии в комбинации с лекарствами, применяемыми для лечения астмы и ринита (такими, как ингаляционные и пероральные стероиды, ингаляционные агонисты β2-рецептора и пероральные антагонисты рецепторов лейкотриенов).

В следующем аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше, в производстве лекарства для лечения заболеваний или состояний человека, при которых полезно модулирование активности рецепторов CRTh2.

В контексте настоящего описания термин "терапия" также включает "профилактику", если нет специальных противоречащих указаний. Термин "терапевтический" и "терапевтически" следует понимать соответственно.

Далее в изобретении предложен способ лечения заболеваний, опосредованных PGD₂ или его метаболитами, где простаноид связывается с его рецептором (в частности, с рецептором CRTh2), при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, как определено выше.

В изобретении также предложен способ лечения воспалительного заболевания, в частности псориаза, у пациента, страдающего указанным заболеванием или имеющим риск заболеть, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше.

Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая дозировка будет, конечно, варьироваться в зависимости от применяемого соединения, способа введения, желаемого лечения и конкретного расстройства.

Соединение формулы (I), его пролекарства, а также фармацевтически приемлемые соли и сольваты можно применять сами по себе, но обычно их будут вводить в форме фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (I)/соль/сольват (активный ингредиент) находится в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от режима введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99% мас./мас. (процентов по массе), более предпочтительно от 0,05 до 80% мас./мас., еще более предпочтительно от 0,10 до 70% мас./мас. и даже более предпочтительно от 0,10 до 50% мас./мас. активного ингредиента, где все проценты по массе основаны на суммарной композиции.

В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, как определено выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Фармацевтические композиции можно вводить местно (например, в легкое и/или дыхательные пути, либо на кожу) в форме растворов, суспензий, гептафторалкановых аэрозолей и сухих порошкообразных препаратов или системно, например, путем перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул, либо путем парентерального введения в форме растворов или суспензий, либо путем подкожного введения, либо путем ректального введения в форме суппозиториев, либо чрескожным путем. Предпочтительно соединение по изобретению вводят перорально.

В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, как определено выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Теперь изобретение будет проиллюстрировано приведенными ниже не ограничивающими примерами, в которых, если не указано иное:

(1) соединения, указанные в заголовках и подзаголовках примеров и способов, были названы, используя программу ACD labs/name (версия 6.0) от Advanced Chemical Development Inc., Canada;

(2) если не указано иное, препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой проводили, используя колонку силикагеля с обращенной фазой Symmetry, NovaPak или Ex-Terra;

(3) колоночная флэш-хроматография относится к хроматографии на силикагеле с нормальной фазой;

(4) растворители высушивали MgSO₄ или Na₂SO₄;

(5) выпаривания проводили путем роторного выпаривания в вакууме и процедуры обработки проводили после удаления остаточных твердых веществ, таких как осушающие агенты, путем фильтрования;

(6) если не указано иное, операции проводили при температуре окружающей среды, то есть в интервале 18-25°С, и в атмосфере инертного газа, такого как аргон или азот;

(7) значения выхода даны только для иллюстрации и не обязательно являются максимально достижимыми;

(8) структуры конечных продуктов формулы (I) подтверждали с помощью ядерного (как правило, протонного) магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектральных методик; значения химического сдвига протонного магнитного резонанса измеряли на дельта-шкале, и пиковые множества показаны следующим образом: s - синглет; d - дублет; t - триплет; m - мультиплет; br - широкий; q - квартет; quin - квинтет;

(9) промежуточные соединения, как правило, не полностью охарактеризованы, и их чистоту оценивали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), масс-спектрометрии (МС), инфракрасного (ИК) или ЯМР анализа;

(10) масс-спектры (МС): как правило, где они приведены, даны только ионы, которые указывают исходную массу; данные ¹Н ЯМР приведены в форме дельта-значений для главных диагностических протонов, даны в миллионных долях (млн^-1) относительно тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта;

(11) использовали следующие сокращения:

EtOAc	Этилацетат
ДМФ	N-диметилформамид
NMP	N-метилпирролидин
ТГФ	тетрагидрофуран
КТ	комнатная температура
ТФУ	трифторуксусная кислота

Пример 1

3-[(4-Хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) Этиловый эфир 3-[(4-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты

Перемешанный раствор 3-[(4-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индола (300 мг) в безводном N,N-диметилформамиде (15 мл) обрабатывали гидридом натрия (42 мг 60% дисперсии в минеральном масле). Через 10 мин эту реакционную смесь обрабатывали этилбромацетатом (116 мкл) и перемешивание продолжали в течение 24 часов. Эту реакционную смесь наливали в дистиллированную воду (200 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×100 мл). Экстракты высушивали (MgSO₄), выпаривали в вакууме и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя 10% этилацетатом в изогексане. Соединение, указанное в подзаголовке, получили в виде желтого твердого вещества (выход 130 мг).

¹H ЯМР CDCl₃: δ (1Н, m), 7.17-7.03 (4Н, m), 6.94 (2H, m), 4.85 (2H, s), 4.22 (2H, q), 2.46 (3Н, s), 2.40 (3Н, s), 1.26 (3H, t).

2) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Раствор соединения со стадии (1) (120 мг) в этаноле (5 мл) обрабатывали водой (5 мл) и 2,5 н. раствором гидроксида натрия (1 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при 70°С в течение 1 часа и этанол удаляли в вакууме. Водный остаток подкисляли 2 н. соляной кислотой и осадок отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (выход 102 мг).

¹H ЯМР d₆-ДМСО: δ 13.12 (1Н, br s), 7.41 (1Н, d), 7.27 (1Н, m), 7.24 (1Н, m), 7.15 (1Н, m), 7.01-6.94 (3Н, m), 5.08 (2H, s), 2.39 (3Н, s), 2.34 (3Н, s).

Т.пл. 219-221°С.

Примеры 2-10 являются примерами соединений формулы (I) и были получены общим способом, приведенным ниже.

К раствору соответствующего арилтиола (1 г) в дихлорметане (15 мл) добавляли триэтиламин (1 молярный эквивалент), а затем 1-хлорацетон (1 молярный эквивалент). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Эту реакционную смесь промывали водой, высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали. К продукту добавляли гидрохлорид 1-(4-метилфенил)гидразина (1 молярный эквивалент) и уксусную кислоту (15 мл). Эту реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 5 часов. В результате выпаривания растворителя и очистки ВЭЖХ с обращенной фазой с градиентом системы элюентов (от 25% MeCN/NH₃ (водн.) (0,1%) до 95% MeCN/NH₃ (водн.) (0,1%)) получили приведенные ниже промежуточные соединения таблицы 1.

Таблица 1
Промежуточное соединение	Название	МС: ES(-ve) (M-H)
(1)	3-[(2-хлор-4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол	304
(2)	3-[(3-хлор-4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол	304
(3)	3-[(2-метоксифенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол	282
(4)	3-[(3-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол	270
(5)	3-[(4-этилфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол	280
(6)	3-[(2-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол	286
(7)	3-[(2,5-дихлорфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол	320
(8)	3-[(4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол	270
(9)	3-[(4-хлор-2-метилфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол	300

Затем эти промежуточные соединения подвергали N-алкилированию и эфир подвергали гидролизу подобно примеру 1. Таким образом, получили примеры 2-10 таблицы 2.

Таблица 2
Пример	Название	МС: ES(-ve) (M-H)
2	3-[(2-хлор-4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота	362
3	3-[(3-хлор-4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота	362
4	3-[(2-метоксифенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота	340
5	3-[(3-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусная кислота	328
6	3-[(4-этилфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота	338
7	3-[(2-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота	344
8	3-[(2,5-дихлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота	378
9	3-[(4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота	328
10	3-[(4-хлор-2-метилфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислот