Производные ароматических дикарбоновых кислот

Производные ароматических дикарбоновых кислот

Реферат

Изобретение относится к производным ароматических дикарбоновых кислот или к их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антипролиферативной активностью, такой как противоопухолевая активность, и соответственно применяются в способах лечения человека или млекопитающих. Изобретение относится также к способам получения упомянутых производных дикарбоновых кислот, к содержащим их фармацевтическим композициям и к использованию их в производстве лекарственных средств, применяемых для осуществления антипролиферативного воздействия на теплокровных млекопитающих, таких как человек.

Предпосылки создания изобретения

Регуляция транскрипции является основным событием клеточной дифференцировки, пролиферации и апоптоза. Активация транскрипции набора генов определяет предназначение клеток, и по этой причине транскрипция жестко регулируется множеством факторов. Одним из ее регуляторных механизмов, включенных в процесс, является изменение третичной структуры ДНК, которая воздействует на транскрипцию, модулируя доступность факторов транскрипции к их мишеням - сегментам ДНК. Нуклеосомальная целостность регулируется статусом ацетилирования гистонов кора. В гипоацетилированном состоянии нуклеосомы плотно сжаты и, следовательно, непермиссивны для транскрипции. С другой стороны, нуклеосомы релаксируют при ацетилировании гистонов кора, причем результатом является пермиссивность к транскрипции. Статус ацетилирования гистонов регулируется путем баланса активностей гистонацетилтрансферазы (HAT) и гистондезацетилазы (HDAC). Недавно было найдено, что ингибиторы HDAC приостанавливают рост и вызывают апоптоз в некоторых типах опухолевых клеток, включая рак толстой кишки, Т-клеточную лимфому и клетки эритролейкоза. Принимая во внимание, что апоптоз считается ключевым фактором для опухолевой прогрессии, ингибиторы HDAC являются перспективными агентами для терапии опухолей в качестве эффективных индукторов апоптоза (Koyama Y. и др., Blood, 96 (2000), 1490-1495).

Некоторые структурные классы ингибиторов HDAC идентифицированы и рассмотрены Marks P.M. и др., J.Nait. Cancer Inst., 92 (2000), 1210-1216. Более конкретно, WO 98/55449 и патент US 5369108 сообщают об алканоилгидроксаматах, обладающих ингибирующей активностью в отношении HDAC.

В настоящее время найдено, что производные некоторых ароматических дикарбоновых кислот обладают антипролиферативными свойствами, более мощными, чем те, которые упомянуты в приведенных выше ссылках.

Описание изобретения

В соответствии с изобретением предусматривается производное ароматической дикарбоновой кислоты формулы I

где

означает фенильное кольцо, которое может быть незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С₁-С₄)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С₁-С₄)алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С₁-С₄)алкиламиногруппы, ди[(С₁-С₄)алкил]аминогруппы, (С₁-С₄)алканоиламиногруппы, (С₁-С₃)алкилендиоксигруппы или ацильной группы, или

означает тиофеновое кольцо, которое может быть незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С₁-С₄)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С₁-С₄)алкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С₁-С₄)алкиламиногруппы, ди[(С₁-С₄)алкил]аминогруппы, (С₁-С₄)алканоиламиногруппы, (С₁-С₃)алкилендиоксигруппы или ацильной группы, и

R1 и R2 означают одинаковые заместители или отличаются друг от друга и означают атом водорода; разветвленную или неразветвленную (C₁-С₁₄)алкильную группу, которая может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из атома галоида, гидроксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, карбоциклической группы или гетероциклической группы, и где при длине цепи, большей чем 2 атома углерода, один или несколько углеродных атомов, не являющихся смежными, могут быть замещены соответствующим числом гетероатомов, таких как кислород, азот или сера, и где 2 углеродных атома могут быть связаны двойной или тройной связью; карбоциклическую группу; или гетероциклическую группу; или

R1 и R2 образуют вместе с атомом азота 3-6-членный цикл, который может содержать дополнительные гетероатомы, независимо выбираемые из азота, кислорода или серы, и которые могут быть аннелированы с помощью карбоциклической или гетероциклической группы, которая может быть незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С₁-С₄)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С₁-С₄)алкоксигруппы, арильной группы, гетероарильной группы, арилалкильной группы, арилалкилоксигруппы, арилоксигруппы, (С₁-С₃)алкилендиоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С₁-С₄)алкиламиногруппы, ди [(С₁-С₄)алкил] аминогруппы, (С₁-С₄)алканоиламиногруппы или ацильной группы.

Алкильная группа может быть, например, пентильной, гексильной или 3-метилбутильной.

Замещенная алкильная группа может быть, например, бензильной, фенетильной, тетрагидрофуран-2-илметильной или 2-циклогекс-1-енилэтильной.

Алкильная группа, в которой одна группа атомов или несколько несмежных групп атомов, возможно, замещены атомами кислорода, азота или серы, может быть, например, 3-изопропоксипропильной или 2-метилсульфанилэтильной.

Алкильная группа, где 2 атома могут быть связаны двойной или тройной связью, может быть, например, 1-гексинильной или 2-гептенильной.

Карбоциклическая группа может быть неароматической кольцевой системой из 3-7 атомов углерода, например, циклопентаном, циклогексаном, циклогексеном или циклопропаном, который может быть незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С₁-С₄)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С₁-С₄)алкоксигруппы, арильной группы, гетероарильной группы, арилалкильной группы, арилалкоксигруппы, арилоксигруппы, (С₁-С₃)алкилендиоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С₁-С₄)алкиламиногруппы, ди[(С₁-С₄)алкил] аминогруппы, (С₁-С₄)алканоиламиногруппы или ацильной группы, и который может быть аннелирован при помощи арильной или гетероарильной группы, образуя, например, индан или тетралин, или может быть арильной группой.

Арильная группа означает карбоциклическую конъюгированную кольцевую систему, например, фенил, нафтил, предпочтительно фенил, который может быть незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С₁-С₄)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С₁-С₄)алкоксигруппы, арилалкоксигруппы, арилоксигруппы, (С₁-С₃)алкилендиоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С₁-С₄)алкиламиногруппы, ди[(С₁-С₄)алкил]аминогруппы, (С₁-С₄)алканоиламиногруппы, карбоксильной группы, карбоксиалкильной группы или ацильной группы.

Гетероциклическая группа может быть неароматической кольцевой системой с 3-7 членами и одним или двумя гетероатомами, независимо выбираемыми из азота, кислорода и серы, например, пиперидино, морфолино, пирролидино, пиперазино, которые могут быть незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С₁-С₄)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С₁-С₄)алкоксигруппы, арильной группы, гетероарильной группы, арилалкильной группы, арилалкоксигруппы, арилоксигруппы, (С₁-С₃)алкилендиоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С₁-С₄)алкиламиногруппы, ди[(С₁-С₄)алкил]аминогруппы, (С₁-С₄)алканоиламиогруппы или ацильной группы, и которые могут быть аннелированы при помощи арильной или гетероарильной группы, образуя, например, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин или дигидроиндол, или гетероциклическая группа может быть гетероарильной группой.

Гетероарильная группа означает или пятичленную либо шестичленную циклическую конъюгированную кольцевую систему с одним либо двумя гетероатомами, независимо выбираемыми из азота, кислорода и серы, например, пиридинил, тиофенил, фурил или пирролил, или аннелированную бициклическую конъюгированную кольцевую систему, как индолил, хинолил или изохинолил, которая может быть незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из атома галоида, (С₁-С₄)алкильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, (С₁-С₄)алкоксигруппы, арилалкоксигруппы, арилоксигруппы, (С₁-С₃)алкилендиоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, (С₁-С₄)алкиламиногруппы, ди[(С₁-С₄)алкил]аминогруппы, (С₁-С₄)алканоиламиногруппы или ацильной группы.

Когда R1 и R2 образуют вместе с атомом азота 3-6-членный цикл, который может содержать дополнительные гетероатомы, независимо выбираемые из азота, кислорода и серы, это может быть, например, пиперидин, пиперазин или морфолин.

Соответствующим заместителем, когда он означает атом галоида, является, например, фтор, хлор, бром и йод; когда он означает (С₁-С₄)алкил, то является, например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор- бутилом; когда он означает (С₁-С₄)алкокси, то является, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси или бутокси; когда он означает (С₁-С₄)алкиламино, то является, например, метиламино, этиламино или пропиламино; когда он означает ди[(С₁-С₄)алкил]амино, то является, например, диметиламино, N-этил-N-метиламино, диэтиламино, N-метил-N-пропиламино или дипропиламино; когда он означает (С₁-С₄)алканоиламино, то является, например, формиламидо, ацетамидо, пропионамидо или бутирамидо; когда он означает (С₁-С₃)алкилендиокси, то является, например, метилендиокси, этилендиокси или пропилендиокси; и когда он означает ацил, то является, например, формилом, ацетилом, пропионилом, бензоилом или фенилацетилом.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения R1 означает водород, а R2 имеет одно из приведенных выше значений. В более предпочтительном варианте воплощения R2 означает (С₁-С₄)алкильную группу. Наиболее предпочтительно R2 означает арилалкильный радикал, например бензильный радикал, или замещенные бензильные радикалы.

Предпочтительными являются соединения, в которых А означает тиофеновое кольцо. Еще более предпочтительны соединения, в которых тиофеновое кольцо является незамещенным. Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых две карбоксильные части соединены в положениях 2 и 5 дополнительным незамещенным тиофеновым кольцом. Частью изобретения являются также энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы и их смеси и фармацевтически приемлемые соли производных ароматических дикарбоновых кислот формулы I.

В соответствии с дальнейшим аспектом по изобретению предусматривается фармацевтическая композиция, которая включает производное ароматической дикарбоновой кислоты формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Композиция может быть в форме, пригодной для перорального введения, например, в виде таблетки или капсулы, для парентеральной инъекции (включающей внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузионную) в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного применения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория. В большинстве случаев упомянутые выше композиции могут быть получены способом с использованием обычных наполнителей. Производное ароматической дикарбоновой кислоты обычно будет вводиться теплокровному млекопитающему в стандартной дозе в диапазоне 5-5000 мг/м² поверхности тела млекопитающего, т.е. приблизительно 0,1-100 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Стандартная лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, обычно будет содержать, например, 1-250 мг активного ингредиента. Предпочтительно применяют дневную дозу в диапазоне 1-100 мг/кг. Однако дневная доза будет обязательно меняться в зависимости от получающего лечение пациента, особого пути введения и тяжести подвергаемого терапии заболевания. Соответственно оптимальная дозировка может быть определена практикующим врачом, который проводит лечение любого индивидуального пациента.

В соответствии с дальнейшим аспектом по настоящему изобретению обеспечивается производное ароматической дикарбоновой кислоты формулы I, как определено выше, для применения в способе терапевтического лечения человека или млекопитающего. В настоящее время найдено, что соединения по настоящему изобретению обладают антипролиферативными свойствами, которые являются результатом их ингибирующей активности в отношении гистондезацетилазы. Соответственно соединения по настоящему изобретению обеспечивают способ терапии пролиферации злокачественных клеток. Соответственно предполагается, что соединения по настоящему изобретению применимы в лечении злокачественных опухолей, обеспечивая антипролиферативное действие, особенно в лечении опухолей молочной железы, легкого, толстой кишки, прямой кишки, желудка, предстательной железы, мочевого пузыря, поджелудочной железы и яичника. Кроме того, предполагается, что производное по настоящему изобретению будет обладать активностью против ряда лейкозов, злокачественных лимфоидных заболеваний и солидных опухолей, таких как карциномы и саркомы, в тканях, таких как печеночная, почечная, ткани предстательной и поджелудочной желез.

Таким образом, в соответствии с данным аспектом по изобретению обеспечивается применение производного ароматической дикарбоновой кислоты формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в контексте, в производстве лекарственного средства для использования в генерировании антипролиферативного действия у теплокровных млекопитающих, таких как человек.

В соответствии с дальнейшим отличительным признаком данного аспекта по изобретению обеспечивается способ генерирования антипролиферативного действия у теплокровных млекопитающих, таких как человек, нуждающийся в такой терапии, который включает введение упомянутому млекопитающему эффективного количества производного ароматической дикарбоновой кислоты, как определено выше.

Антипролиферативная терапия, определенная выше, может применяться в качестве единственной терапии или может включать, кроме производного ароматической дикарбоновой кислоты по изобретению, одно или несколько противоопухолевых веществ, например веществ, выбираемых, например, из ингибиторов митоза, например винбластина; алкилирующих агентов, например цисплатина, карбоплатина и циклофосфамида; ингибиторов сборки микротрубочек, как паклитаксел или другие таксаны; антиметаболитов, например 5-фторурацила, капецитабина, арабинозилцитозина и гидроксимочевины, или, например, интеркалирующих в ДНК антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; иммуностимуляторов, например трастузумаба; ингибиторов синтеза ДНК, например гемцитабина; ферментов, например аспарагиназы; ингибиторов топоизомеразы, например этопозида; модификаторов биологического ответа, например интерферона; и веществ с антигормональным действием, например антиэстрогенов, таких как тамоксифен, или, например, антиандрогенов, таких как (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид, или другие терапевтические агенты и принципы, как описано, например, в монографии "Рак: принципы и практика онкологии", Vincent Т. DeVita Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5-ое изд., Lippincott-Raven Publishers, 1997. Такая совместная терапия может быть осуществлена посредством одновременного, последовательного или раздельного дозирования индивидуальных терапевтических компонентов. В соответствии с данным аспектом по изобретению обеспечивается фармацевтический продукт, включающий производное ароматической дикарбоновой кислоты формулы I, как определено выше, и дополнительное противоопухолевое вещество, как определено выше, для совместной терапии рака.

Другим объектом по настоящему изобретению являются фармацевтические композиции, содержащие фармакологически эффективное количество одного или нескольких соединений формулы I в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями и/или разбавителями.

Примерами физиологически приемлемых солей соединений формулы I являются соли с физиологически приемлемыми основаниями. Эти соли, среди прочих, могут быть солями щелочных, щелочноземельных металлов, аммониевыми и алкиламмониевыми солями, например солями натрия, калия, кальция, тетраметиламмония.

Разделение рацемических соединений на их энантиомеры может быть осуществлено с помощью хроматографии в аналитическом, полупрепаративном или препаративном масштабе с использованием соответствующих оптически активных стационарных фаз и соответствующих элюентов. Соответствующие оптически активные стационарные фазы включают, но без ограничения, диоксид кремния (например, ChiraSper от Merck; Chiralpak OT/OP от Baker), сложные эфиры целлюлозы или карбаматы (например, Chiracel OB/OY от Baker) или другие фазы (например, Crownpak, Daicel или Chiracel OJ-R от Baker). Для разделения энантиомеров могут быть применены также и другие способы, подобно образованию диастереомерных производных, состоящих из соединений формулы I и других оптически активных соединений, например камфорсульфоновой кислоты или бруцина, и разделение данных диастереомерных производных, сопровождающееся высвобождением оптически активного агента. Соединения формулы I с повышенным содержанием энантиомера или оптически чистые получаются также при использовании оптически активных исходных веществ.

Получение соединений по изобретению

Производное ароматической дикарбоновой кислоты формулы I или его фармацевтически приемлемая соль может получаться любым способом, о котором известно, что он применим к получению химически родственных соединений. Использование таких способов для получения производного ароматической дикарбоновой кислоты формулы I или его фармацевтически приемлемой соли предусмотрено в качестве дополнительного отличительного признака по изобретению и иллюстрируется следующими репрезентативными примерами, в которых, если не указано иначе, группы A, R1 и R2 имеют любое из значений, определенных выше. Необходимые исходные вещества могут быть получены стандартными способами органической химии. Получение таких исходных веществ описано в сопроводительных не ограничивающих изобретение примерах. Альтернативно необходимые исходные вещества получают по методикам, аналогичным тем, которые использованы для иллюстрации и которые находятся в пределах обычной квалификации химика-органика.

(а) Один предпочтительный способ получения соединений формулы I включает реакцию соединения формулы II

где

А, R1 и R2 имеют значения, определенные выше, и

R1 означает (С₁-С₄)алкильную группу, предпочтительно метильную или этильную группу, с гидроксиламином в присутствии соответствующего основания. Реакцию проводят в инертном растворителе или разбавителе, таком как метанол или этанол, при температурах между 0°С и 100°С, удобно при температуре окружающей среды или близко к ней и при значениях рН между 10 и 12. Соответствующим основанием является, например, алкоголят, например метилат натрия. Соединения формулы II получают из соединений формулы III, где А и R3 имеют значения, определенные выше.

Данная реакция обычно включает двухэтапную методику, осуществляемую в одной емкости. На первом этапе карбоксилат формулы III становится активированным. Эту реакцию проводят в инертном растворителе или разбавителе, например в дихлорметане, диоксане или тетрагидрофуране, в присутствии активирующего агента. Соответствующим реакционноспособным производным кислоты является, например, галоидангидрид карбоновой кислоты, например хлорангидрид карбоновой кислоты, образованный взаимодействием кислоты и хлорангидрида неорганической кислоты, например тионилхлорида; смешанный ангидрид, например ангидрид, образованный взаимодействием кислоты и хлорформиата, такого как изобутилхлорформиат; активированный сложный эфир, например сложный эфир, образованный взаимодействием кислоты и фенола, такого как пентафторфенол; активированный сложный эфир, образованный взаимодействием кислоты и N-гидроксибензтриазола; ацилазид, например азид, образованный взаимодействием кислоты и азида, такого как дифенилфосфорилазид; ацилцианид, например цианид, образованный взаимодействием кислоты и цианида, такого как диэтилфосфорилцианид; или продукт реакции кислоты и карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид, или продукт реакции кислоты и бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорида. Реакцию проводят при температурах между -30°С и 60°С, удобно при 0°С или ниже. На втором этапе амин формулы HNR1R2, в котором R1 и R2 имеют значения, определенные выше, прибавляют к раствору при температуре, используемой для активации, и температуру медленно доводят до температуры окружающей среды. К реакционной смеси может быть добавлено соответствующее основание-поглотитель, как, например, триэтиламин или диизопропиламин. Эти способы хорошо известны специалистам в данной области. В принципе применимы все способы синтеза амидов, как применяемые в пептидной химии, так и описанные, например, в монографии "Методы органической химии (Губен-Вейль)", том XV/1 и XV/2.

Довольно много соединений формулы III описано в литературе. Например, прототип сложного монометилового эфира терефталевой кислоты описан, к примеру, Holba V. и др., Z. Phys. Chem. (Leipzig) 262 (3) (1981), 445-448. Он также имеется в продаже. Сложный монометиловый эфир тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты описан, например, в патенте US 2680731. Эти сложные моноэфиры обычно получают избирательным омылением сложного диэфира, но могут также применяться и другие способы, хорошо известные специалистам в данной области.

(б) Другим предпочтительным способом получения соединений формулы I является деблокирование соединений формулы IV

где

Y означает соответствующую защитную группу, и A,

R1 и R2 имеют значения, определенные выше.

Соединения формулы IV являются новыми и включены в настоящее изобретение.

Соответствующими защитными группами могут быть бензильная группа, n-метоксибензильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа или силильные группы, такие как триметилсилильная группа или трет-бутилдиметилсилильная группа. Реакции проводят в условиях, зависящих от типа защитной группы. Когда защитной группой является бензильная или n-метоксибензильная группа, проводимая реакция представляет собой гидрогенолиз в инертном растворителе, таком как спирт, подобно метанолу или этанолу, в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, на соответствующем носителе, таком как углерод, сульфат бария или карбонат бария, при температуре и давлении окружающей среды. Когда защитной группой является трет-бутилоксикарбонильная группа или силильная группа, такая как триметилсилильная или трет-бутилдиметилсилильная группа, реакцию проводят в присутствии кислот при температуре между -20°С и 60°С, предпочтительно между 0°С и температурой окружающей среды. Кислотой может служить раствор хлористоводородной кислоты в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир или диоксан, или раствор трифторуксусной кислоты в дихлорметане. Когда защитной группой является силильная группа, такая как триметилсилильная или трет-бутилдиметилсилильная группа, реакцию можно также проводить в присутствии источника иона фтора, такого как фторид натрия или тетрабутиламмонийфторид, в инертном растворителе, таком как дихлорметан. Необязательно все защитные группы Y совместимы со всеми группами R1 и R2. В тех случаях, когда особенности этих групп не позволяют использовать определенную защитную группу, нужно использовать другие защитные группы Y или другие способы получения.

Соединения формулы IV получают взаимодействием соединений формулы

с соединением формулы VI

где Y означает соответствующую защитную группу, как описано выше. Данная реакция обычно включает двухэтапную методику, осуществляемую в одной емкости. На первом этапе карбоксилат формулы V становится активированным. Эту реакцию проводят в инертном растворителе или разбавителе, например в дихлорметане, диоксане или тетрагидрофуране, в присутствии активирующего агента. Соответствующим реакционноспособным производным кислоты является, например, галоидангидрид карбоновой кислоты, например хлорангидрид карбоновой кислоты, образованный взаимодействием кислоты и хлорангидрида неорганической кислоты, например тионилхлорида; смешанный ангидрид, например ангидрид, образованный взаимодействием кислоты и хлорформиата, такого как изобутилхлорформиат; активированный сложный эфир, например сложный эфир, образованный взаимодействием кислоты и фенола, такого как пентафторфенол; активированный сложный эфир, образованный взаимодействием кислоты и N-гидроксибензтриазола; ацилазид, например азид, образованный взаимодействием кислоты и азида, такого как дифенилфосфорилазид; ацилцианид, например цианид, образованный взаимодействием кислоты и цианида, такого как диэтилфосфорилцианид; или продукт реакции кислоты и карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид, или продукт реакции кислоты и бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорида. Реакцию проводят при температурах между -30°С и 60°С, удобно при 0°С или ниже. На втором этапе соединение VI прибавляют к раствору при температуре, используемой для активации, и температуру медленно доводят до температуры окружающей среды. Эти способы хорошо известны специалистам в данной области. В принципе применимы все способы синтеза амидов, как применяемые в пептидной химии, так и описанные, например, в монографии "Методы органической химии (Губен-Вейль)", том XV/1 и XV/2.

Соединения формулы V получают из соединений формулы II гидролизом. Условия, при которых осуществляют гидролиз, зависят от природы группы R3. Когда R3 означает метильную или этильную группу, реакцию проводят в присутствии основания, например гидроксида лития, гидроксида натрия или гидроксида калия, в инертном растворителе или разбавителе, например в метаноле или этаноле. Когда R3 означает трет-бутилъную группу, реакцию проводят в присутствии кислоты, например раствора хлористоводородной кислоты в инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир или диоксан, или трифторуксусной кислоты в дихлорметане. Когда R3 означает бензильную группу, реакцию осуществляют гидрогенолизом в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как палладий или платина, на соответствующем носителе, таком как углерод. Необязательно все способы гидролиза совместимы со всеми группами R1 или R2. В тех случаях, когда характерные свойства этих групп не допускают применения определенного способа гидролиза, необходимо использовать другие способы получения.

(в) Другим предпочтительным способом получения соединений формулы I является взаимодействие соединения формулы V с гидроксиламином. Данная реакция обычно включает двухэтапную методику, осуществляемую в одной емкости. На первом этапе карбоксилат формулы V становится активированным. Эту реакцию проводят в инертном растворителе или разбавителе, например в дихлорметане, диоксане или тетрагидрофуране, в присутствии активирующего агента. Соответствующим реакционноспособным производным кислоты является, например, галоидангидрид карбоновой кислоты, например хлорангидрид карбоновой кислоты, образованный взаимодействием кислоты и хлорангидрида неорганической кислоты, например тионилхлорида; смешанный ангидрид, например ангидрид, образованный взаимодействием кислоты и хлорформиата, такого как изобутилхлорформиат; активированный сложный эфир, например сложный эфир, образованный взаимодействием кислоты и фенола, такого как пентафторфенол; активированный сложный эфир, образованный взаимодействием кислоты и N-гидроксибензтриазола; ацилазид, например азид, образованный взаимодействием кислоты и азида, такого как дифенилфосфорилазид; ацилцианид, например цианид, образованный взаимодействием кислоты и цианида, такого как диэтилфосфорилцианид; или продукт реакции кислоты и карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид, или продукт реакции кислоты и бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорида. Реакцию проводят при температурах между -30°С и 60°С, удобно при 0°С или ниже. На втором этапе гидроксиламин прибавляют к раствору при температуре, используемой для активации, и температуру медленно доводят до температуры окружающей среды. Эти способы хорошо известны специалистам в данной области. В принципе применимы все способы синтеза амидов, как используемые в пептидной химии, так и описанные, например, в монографии "Методы органической химии (Губен-Вейль)", том XV/1 и XV/2.

(г) Соединения формулы I могут быть также получены по методикам твердофазного синтеза на подложке. Терефталевая кислота или 2,5-тиофендикарбоновая кислота реагирует с остатком гидроксиламина (-О-NH₂), связанным со смолой, например со смолой Ванга (смола Ванга-ONH₂ поставляется ЕМС Microcollections, Tubingen), образуя связанную со смолой гидроксамовую кислоту. Второй остаток карбоновой кислоты реагирует с амином по стандартным методикам образования амидов, как описано, например, в монографии "Методы органической химии (Губен-Вейль)", том XV/1 и XV/2. После этого гидроксамовая кислота освобождается от твердой подложки. Это может быть осуществлено, например, действием трифторуксусной кислоты. Неочищенный продукт, если необходимо, может быть очищен с помощью ЖХ-МС.

Теперь изобретение будет иллюстрироваться следующими не ограничивающими его примерами, в которых, если не заявлено иначе:

(i) упаривание проводили в вакууме на роторном испарителе, и процедуры обработки осуществляли после отделения путем фильтрации оставшихся твердых веществ, таких как высушивающие агенты;

(ii) все операции проводили при температуре окружающей среды, т.е. в диапазоне 18-25°С, и в атмосфере инертного газа, такого как аргон или азот;

(iii) колоночную хроматографию (по методике флэш-хроматографии) и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили на кизельгеле или на обращенной фазе Lichroprep RP-18, полученных от Е. Merck, Darmstadt, Germany;

(iv) выходы реакций даны только для иллюстрации и необязательно являются максимально достижимыми;

(v) точки плавления определяли, используя автоматический прибор для измерения температуры плавления Mettler SP62 или прибор с масляной баней, или прибор Кофлера с нагревательной плиткой;

(vi) структуры конечных продуктов формулы I были подтверждены ядерным (как правило, протонным) магнитным резонансом (ЯМР) и масс-спектрометрическими способами (прибор Micromass Platform II с использованием химической ионизации при атмосферном давлении (APCI) или прибор Micromass Platform ZMD с использованием ионизации электрораспылением);

(vii) промежуточные соединения обычно не характеризовали полностью, а оценивали их чистоту тонкослойной хроматографией;

(viii) использовали следующие сокращения:

ДМФА - N,N-диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

ТГФ - тетрагидрофуран;

МеОН - метанол;

HCl - хлористоводородная кислота;

NaH - гидрид натрия;

СН₂Cl₂ - дихлорметан;

Н₂SO₄ - серная кислота;

нас. - насыщенный;

р-р - раствор;

кт - комнатная температура;

экв - эквивалент.

Пример 1

2-Гидроксиамид, 5-[(нафталин-1-илметил)амид]тиофен-2.5-дикарбоновой кислоты (1а)

Растворяли 1,9 г сложного монометилового эфира тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты и 1,2 мл N-метилморфолина в 20 мл дихлорметана при -10°С. К этому раствору прибавляли 1,5 мл изобутилхлорформиата. Через 10 мин перемешивания прибавляли 1,7 мл 1-(аминометил)нафталина в 5 мл дихлорметана. Охлаждающую баню убирали, и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 90 мин прибавляли 10 мл воды и 10 мл 2 н. HCl. Фазы разделяли, и органическую фазу промывали водой. После упаривания растворителя получали 4,4 г неочищенного сложного метилового эфира 5-[(нафталин-1-илметил)карбамоил]тиофен-2-карбоновой кислоты (1б), который очищали перекристаллизацией из этилацетата, петролейного эфира, получая 58%, t_пл 125°С.

К раствору 550 мг гидрохлорида гидроксиламина в 8 мл метанола прибавляли 2/3 раствора 275 мг натрия в 8 мл метанола. К этой смеси прибавляли раствор 1,30 г сложного метилового эфира 5-[(нафталин-1-илметил)карбамоил]тиофен-2-карбоновой кислоты (1б) в 30 мл метанола, сопровождаемый оставшимся раствором метилата натрия. После перемешивания в течение 4 ч растворитель упаривали. Прибавляли 20 мл воды, подкисляли 4 мл 50% уксусной кислоты, и осадок отделяли фильтрованием. После обработки с ТГФ получали 0,76 г 2-гидроксиамида, 5-[(нафталин-1-илметил)амида] тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты (1а) в виде белого порошка, t_пл 170°С.

Пример 2

2-Гидроксиамид, 5-(4-трифторметилбензиламид) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты (2а)

Соединение 2а получали из сложного монометилового эфира тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты способом, аналогичным тому, который описан для получения соединения 1а в примере 1. Последний этап дал 40% 2-гидроксиамида, 5-(4-трифторметилбензиламида) тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты (2а), t_пл 172-174°С.

Пример 3

N-Гидрокси-N'-нафталин-1-илметилтерефталамид (3а)

Встряхивали 1 экв смолы Wang-O-NH₂ c 11 экв терефталевой кислоты, 5,5 экв N,N'-диизопропилкарбодиимида, 5,5 экв 1-гидроксибензтриазола и 25 экв диизопропилэтиламина в ДМФА в течение 4 ч при 25°С. После этого смолу промывали ДМФА (5 раз), МеОН (3 раза), ТГФ (3 раза), СН₂Cl₂ (3 раза) и диэтиловым эфиром (3 раза). Затем смолу встряхивали с 5 экв пентафторфенилового эфира трифторуксусной кислоты и 10 экв пиридина. После этого смолу промывали ДМФА (2 раза), потом СН₂Cl₂ (2 раза), потом диэтиловым эфиром (2 раза). После этого смолу встряхивали с 5 экв нафталинметиламина, 10 экв диизопропилэтиламина и 1 экв 1-гидроксибензтриазола. Затем встряхивали с 5 экв пентафторфенилового эфира трифторуксусной кислоты и 10 экв пиридина. После этого смолу промывали ДМФА (2 раза), потом CH₂Cl₂ (2 раза). Чтобы освободить продукт от твердой подложки, смолу встряхивали с 50% трифторуксусной кислотой в сухом дихлорметане с 5% триизопропилсилана, прибавленного в течение 1 ч при комнатной температуре. Жидкую фазу отделяли фильтрованием, смолу промывали дихлорметаном (3 раза), объединенные фильтраты упаривали. Неочищенный продукт растворяли в смеси трет-бутанол/вода (80:20) и сушили вымораживанием. Для нейтрализации оставшейся трифторуксусной кислоты прибавляли 100 мкл 25% гидроксида аммония и снова сушили вымораживанием. Оставшееся твердое вещество очищали препаративной ЖХ-МС в N-гидрокси-N'-нафталин-1-илметилтерефталамид, МС (APCI): 321,1 (М+1).

Пример 4

2-(3-Хлорбензиламид), 5-гидроксиамид тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты (4а)

Нагревали 9,0 г сложного монометилового эфира тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты в 30 мл тионилхлорида при кипении до прекращения выделения газа. Смесь упаривали, и остаток медленно прибавляли к раствору 10,3 г 3-хлорбензиламина и 20 г триэтиламина в 180 мл дихлорметана при 0°С. Через 15 мин охлаждающую баню убирали, реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 2 ч реакцию прекращали добавлением воды, водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульф