Стероидные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы регуляции и совершенствования воспроизведения, промежуточные соединения

Стероидные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы регуляции и совершенствования воспроизведения, промежуточные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к фармацевтически активным стероидным соединениям, фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, применению этих соединений для получения фармацевтической композиции, пригодной для регуляции репродукции, особенно мейоза, к применению для получения контрацептива или в качестве профертильного препарата, к способу регуляции репродукции, например мейоза, способу усовершенствования возможности присущей овоцитам способности развиваться в млекопитающее, а также к способам получения новых стероидных соединений.

Мейоз является уникальным и завершающим событием эмбриональных клеток, на котором основано половое воспроизведение. Мейоз включает два мейотических деления. В ходе первого деления происходит обмен между материнскими и отцовскими генами до разделения пар хромосом в дочерних клетках. Они содержат только половину числа (1n) хромосом и удвоенную ДНК 2с. Второе мейотическое деление проходит без синтеза ДНК. Поэтому это деление приводит к образованию гаплоидных зародышевых клеток только с ДНК 1с.

Мейотические события схожи в мужской и женской зародышевых клетках, но временной режим и процессы дифференцировки, которые приводят к женским эмбриональным клеткам и сперматозоидам, отличаются основательно. Все женские зародышевые клетки входят в профазу первого мейотического деления в ранний период жизни, часто до рождения, но все они позже останавливаются в виде овоцитов в профазе (диктиатное состояние) до тех пор, пока после периода половой зрелости не произойдет овуляция. Таким образом, начиная с раннего периода жизни, женщина имеет запас овоцитов, которые расходуются пока запас не исчерпан. Мейоз у женщин не завершается до тех пор, пока не произойдет оплодотворение, и приводит только к одной зародышевой клетке и двум абортивным полоцитам на зародышевую клетку. В противоположность этому, только некоторые мужские зародышевые клетки входят в мейоз после наступления полового созревания и покидают популяцию зародышевых клеток в течение всей жизни. Однажды инициированный, мейоз в мужской клетке проходит без значительной задержки и дает четыре сперматозоида.

Совсем мало известно о механизмах, которые контролируют инициацию мейоза у мужчины и у женщины. Новые исследования указывают на то, что находящиеся в фолликуле пурины, гипоксантин и аденозин могут быть ответственны за остановку мейоза в овоците [S.M.Downs и др., Dev. Biol., 82, 454-458 (1985); J.J. Epplg. и др., Dev. Biol., 119. 313-321 (1986); S.M.Downs, Mol. Reprod. Dev., 35, 82-94 (1993)]. Присутствие способного диффундировать вещества, регулирующего мейоз, впервые описано Byskov и др. на культуре эмбриональных мышиных гонад [A.G.Byskov и др., Dev. Biol., 52, 193-200 (1976)]. Активирующее мейоз вещество (MAS) секретируется эмбриональным мышиным яичником, в котором происходит мейоз, а предотвращающее мейоз вещество (MPS) выделяется из морфологически дифференцированного яичка с покоящимися клетками, не входящими в мейоз. Было высказано предположение о том, что относительные концентрации MAS и MPS регулируют начало, остановку и возобновление мейоза в мужских и женских зародышевых клетках [A.G.Byskov и др. в: The Physiology of Reproduction (ред. Е.Knobil и J.D.Neill), Raven Press, New York (1994)]. Ясно, что если мейоз может быть регулируемым, то воспроизведение может быть контролируемым. В недавней статье [A.G.Byskov et al., Nature, 374, 559-562 (1995)] описано выделение некоторых стеринов, которые активируют мейоз овоцитов из бычьих яичек и из человеческой фолликулярной жидкости [T-MAS (стерин, активирующий мейоз в яичках) и FF-MAS (стерин, активирующий мейоз в фолликулярной жидкости):4,4-диметил-5α-холеста-8,14,24-триен-3β-ол].

Было также продемонстрировано, что микромолярные концентрации синтетического FF-MAS способны индуцировать возобновление мейоза дозозависимым способом в овоцитах крысы, который остановлен ингибитором фосфодиэстеразы IBMX (3-изобутил-1-метилксантином) [С.Hegele-Hartung и др., Biol. Reprod., 64, 418-424 (2001)]. Было показано, что данный эффект может наблюдаться, когда множественные экранированные овоциты (СЕО) и обнаженные овоциты (DO) культивируют in vitro в присутствии FF-MAS.

Дополнительные вещества, которые регулируют мейоз, описаны в WO 96/00235 A1, WO 96/27658 A1, WO 97/00884 A1, WO 98/28323 A1, WO 98/52965 A1, WO 99/58549 A1 и WO 00/68245 A1.

В заявке WO 98/52965 A1 описаны активирующие мейоз производные 20-аралкил-5α-прегнана.

В заявке WO 00/68245 A1 раскрыты стероидные производные, которые способны подавлять мейоз, так что эти соединения применимы в качестве контрацептивов у женщин и мужчин. Эти соединения являются прежде всего ненасыщенными производными холестана, отличающимися тем, что 3β-атом водорода связан с С¹⁴-атомом углерода холестанового скелета.

В заявке WO 96/00235 A1 описаны индуцирующие мейоз стерины, известные как промежуточные вещества в биосинтезе холестерина, а также некоторые структурно родственные синтетические стерины. Было найдено, что эти вещества регулируют мейоз. Подобно холестерину, данные стерины содержат боковую цепочку при С¹⁷ скелета стерина и дополнительно к этому, по меньшей мере, одну двойную связь Δ⁷, Δ⁸ или Δ⁸⁽¹⁴⁾.

В заявке WO 96/27658 A1 раскрыт способ стимуляции мейоза зародышевой клетки, который включает введение в клетку in vivo, ex vivo или in vitro эффективного количества соединения, которое вызывает накопление эндогенного активирующего мейоз вещества до уровня, при котором индуцируется мейоз. Раскрывается, что такими соединениями, которые вызывают накопление активирующего мейоз вещества, являются амфотерицин В, аминогуанидин, 3α,5α,6β-тригидроксихолестан, мелатонин, 6-хлормелатонин и 5-метокситриптамин, а также другие производные и их агонисты. Сообщается также, что среди прочих активирующими мейоз веществами являются 5α-холестан-3β-ол, D-гомохолеста-8,14-диен-3β-ол и 22,25-диазахолестерин, 25-аза-24,25-дигидроланостерин, 24,25-иминоланостерин, 23- и 24-азахолестерин, а также производные 25-азахолестанола.

В заявках WO 97/00884 A1 и WO 98/28323 A1 описаны вещества, которые могут быть использованы для стимуляции мейоза in vitro, in vivo или ex vivo. Следовательно, раскрываемые соединения являются агонистами существующих в природе активаторов мейоза и поэтому могут применяться в лечении бесплодия, которое объясняется недостаточной стимуляцией, мейоза у мужчин и женщин. В этом документе раскрыты также некоторые соединения, которые могут быть антагонистами существующих в природе активаторов мейоза, так что эти соединения могут быть пригодны для применения в качестве контрацептивов. Раскрываемые среди прочих соединения включают 5α-холест-8-ен-3β-олы и 5α-холест-8,14-диен-3β-олы, которые, в частности, могут содержать аминогруппу в боковой цепи, связанной с С¹⁷ холестеринового скелета, причем аминогруппа присоединена к стериновому скелету через С₄-спейсер. С аминогруппой связаны (С₁-С₄)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил.

Дополнительно в заявке WO 99/58549 A1 раскрыты производные стерина, которые эффективны в регуляции мейоза. Описывается, что данные соединения обладают свойством ослаблять бесплодие особей мужского и женского пола, особенно человека. Производными стерина, эффективными в качестве регулирующих веществ, среди прочих являются (20R)-20-метил-23-диметиламино-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол, (20R)-20-метил-23-диметиламино-5α-прегна-5,7-диен-3β-ол, 4,4-диметил-24-фенил-амино-5α-хола-8,14-диен-3β-ол, 4,4-диметил-24-(N,N-диметиламино)-24-циано-5α-холеста-8,14-диен-3β-оли, кроме того, множество производных стеринов с амидами кислот в положении 24, имеющих одну двойную связь или несколько двойных связей в стериновом скелете.

Ненасыщенные производные стерина, имеющие аминогруппу в боковой цепи при С¹⁷, описаны также J.J.Sheets и L.E.Vickery, "Active Site-directed Inhibitors of Cytochrome P-450scc", J. Biol. Chem., том 258 (19), 1983, стр.11446-11452, в отношении воздействия этих стеринов на расщепляющий боковую цепь бычьего аденокортикального холестерина цитохром Р-450 (P-450scc). В данном документе среди прочих соединений раскрыты 22-амино-23,24-биснорхол-5-ен-3β-ол и 23-амино-24-норхол-5-ен-3β-ол.

Дополнительные ненасыщенные производные, имеющие аминогруппу в боковой цепи при С¹⁷, описаны А.Т.Mangla и W.D.Nes: "Sterol C-methyl Transferase from Prototheca wickerhamii. Mechanism, Sterol Specificity and Inhibition", Bioorg. and Med. Chem. (2000), 8 (5), 925-936. В данном документе раскрыт, в частности, 32-азазимостерин.

При использовании описанных ранее регулирующих мейоз компонентов было обнаружено, что возобновление мейоза происходит в обнаженных овоцитах in vitro. Однако эти соединения имели только пограничную эффективность при стимуляции мейоза в овоцитах, окруженных зернистыми клетками яичника (СЕО - множественными экранированными овоцитами). Раскрытие приведенных выше документов включено путем цитирования.

Одна цель по настоящему изобретению состоит в нахождении веществ, которые применимы для регуляции воспроизведения, в особенности мейоза, у особей женского и мужского пола, главным образом, у млекопитающих и, более конкретно, у человека.

Другая цель по настоящему изобретению состоит в обеспечении фармацевтической композиции, включающей новые вещества.

Другая предпочтительная цель по настоящему изобретению состоит в обеспечении применения новых веществ при получении фармацевтической композиции, пригодной для регуляции воспроизведения, особенно мейоза.

Другая предпочтительная цель по настоящему изобретению состоит в обеспечении нового способа регуляции воспроизведения, например, мейоза.

Дополнительная цель по настоящему изобретению состоит в обеспечении способа лечения человеческого бесплодия.

Дополнительная цель по настоящему изобретению состоит в усовершенствовании созревания человеческих овоцитов.

Еще одна цель по настоящему изобретению состоит в улучшении синхронности созревания ядерных, цитоплазматических и/или мембранных овоцитов.

Еще одна цель по настоящему изобретению состоит в совершенствовании скорости имплантации овоцитов при созревании у человека и оплодотворении in vitro.

Еще одна дополнительная цель по настоящему изобретению состоит в уменьшении случаев появления человеческих предэмбрионов с хромосомными аномалиями (анэуплодия).

Еще одна дополнительная цель по настоящему изобретению состоит в повышении скорости расщепления человеческих предэмбрионов.

Еще одна дополнительная цель по настоящему изобретению состоит в улучшении качества человеческих предэмбрионов.

Другая цель по настоящему изобретению состоит в обеспечении способа получения новых веществ.

В соответствии с настоящим изобретением стероидные соединения общей формулы Х могут быть с пользой применены в регуляции воспроизведения, например, мейоза у млекопитающих, например у мужских и женских особей, и, в частности, у человека:

где в фрагменте

каждая связь между С⁵ и С⁶, между С⁶ и С⁷, между С⁷ и С⁸, между С⁸ и С⁹, между С⁸ и С¹⁴ и между С¹⁴ и С¹⁵ означает независимо одинарную связь или двойную связь, причем, по меньшей мере, одна из этих связей является двойной связью, и

где каждый атом углерода С⁵, С⁶, С⁷, С⁸, С⁹, С¹⁴ и С¹⁵ связан с соседним атомом углерода одинарной связью или, самое большее, одной двойной связью и где между всеми другими атомами углерода стероидного скелета имеются одинарные связи, и

С³R³ означает

а) С³=O или

б) С³H-OR^3', где R^3' выбирают из группы, включающей водород, незамещенный или замещенный, линейный или разветвленный (С₁-С₁₀)алкил и С³(O)-R^3", присоединенный к части СН-O через С(O)-группу, где

R^3" выбирают из группы, включающей

i) замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный (С₁-С₁₀)алкил,

ii) замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный (C₁-С₁₀)фторалкил,

iii) незамещенный или замещенный (С₆-С₁₀)арил,

iv) незамещенный или замещенный (C₅-С₁₀)гетероарил,

v) незамещенный или замещенный, линейный или разветвленный (C₁-С₁₀)алкилокси и

vi) незамещенный или замещенный, линейный или разветвленный (C₁-С₁₀)алкиламино или

в) С³H-SO₂-R^3" или С³=NOR^3", где R^3" имеет такие же значения, как выше, или

г) С³H-O-R^3''', где R^3''' означает незамещенный или замещенный, линейный или разветвленный (С₂-С₁₀)алкилен и образует циклический простой эфир как с атомом углерода стероидного скелета, так и атомом кислорода, или

д) циклическую структуру с атомом С³, в которой R^3' означает незамещенный или замещенный, линейный или разветвленный (С₂-С₁₀)алкилен, или

е) С³Н-Hal, где Hal означает F, Cl, Br or I, и

R⁴, R^4' и R²⁰ выбирают независимо из группы, включающей водород и незамещенный или замещенный, линейный или разветвленный (С₁-С₄)алкил, и

R²³ и R^23' выбирают независимо из группы, включающей:

а) водород,

б) незамещенный или замещенный, линейный или разветвленный (C₁-С₈)алкил,

в) незамещенный или замещенный, линейный или разветвленный (С₂-С₈)алкенил,

г) незамещенный или замещенный, линейный или разветвленный (C₁-С₈)алкил, причем, по меньшей мере, один из углеродных атомов алкила замещен любым из атомов кислорода, азота и серы,

д) незамещенный или замещенный, линейный или разветвленный (С₂-С₈)алкенил, причем, по меньшей мере, один из углеродных атомов алкенила замещен любым из атомов кислорода, азота и серы, и

е) незамещенный или замещенный, линейный или разветвленный (С₆-С₁₀)арил, или

R²³ и R^23' образуют вместе

а) незамещенный или замещенный, линейный или разветвленный (С₂-С₇)алкилен, особенно (С₅-С₇)группу или

б) незамещенный или замещенный, линейный или разветвленный (С₂-С₇)алкилен, особенно (С₅-С₇)группу, где, по меньшей мере, один из алкиленовых атомов углерода заменен кислородом, азотом или серой, и

А означает метиленовую или этиленовую группу, причем группа является незамещенным или замещенным метиленом или этиленом; в предпочтительном варианте воплощения изобретения А означает метилен или этилен,

при условии отказа от прав на следующие соединения: (20R)-20-метил-23-диметиламино-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол и (20R)-20-метил-23-диметиламино-5α-прегна-5,7-диен-3β-ол, 23-азазимостерин, 22-амино-23,24-биснорхол-5-ен-3β-ол, 23-амино-24-норхол-5-ен-3β-ол.

Предпочтительно изобретение относится к стероидным соединениям, в которых, по меньшей мере, одна двойная связь присутствует в стероидном скелете между атомами углерода С⁶, С⁷, С⁸, С⁹, С¹⁴ и С¹⁵ соответственно. В одном дополнительном варианте воплощения по настоящему изобретению двойная связь может находиться между С⁵ и С⁶ вдобавок, по меньшей мере, к одной двойной связи между С⁶, С⁷, С⁸, С⁹, С¹⁴ и С¹⁵ соответственно. Особенно предпочтительно, когда в стероиде двойные связи сопряжены друг с другом, если стероидный скелет содержит больше одной двойной связи.

Все указания на С_n-алкил, С_n-фторалкил, С_n-алкилокси, С_n-алкиламино, С_n-циклоалкил, С_n-алкилен, С_n-алкенил, С_n-арил, С_n-гетероарил и тому подобное относятся к радикалам с n атомами углерода в остатке, причем число n атомов углерода включает все углеродные атомы в боковых цепях, например, разветвленных радикалов. Если в контексте не описано иначе, алкильная, алкокси, алкиленовая или ацильная группы содержат 1-10 атомов углерода, включая углеродные атомы боковой цепи, если эти группы являются разветвленными; алкенильная или алкинильная группа содержит 2-10 углеродных атомов, включая углеродные атомы боковой цепи, если эти группы являются разветвленными; кроме того, циклоалкил содержит 4-7 углеродных атомов; арил содержит 6-10 углеродных атомов; и гетероциклическое кольцо или гетероарил содержит 6-10 кольцевых атомов. Кроме того, арил означает также алкиларил; гетероарил означает также алкилгетероарил; и циклоалкил означает также алкилциклоалкил.

Новые стероидные соединения имеют несколько хиральных центров, так что эти соединения существуют в нескольких изомерных формах. Все эти изомерные формы охватываются объемом по настоящему изобретению, если в контексте не описано иначе.

Стероидное соединение со следующей общей формулой является предпочтительным:

Особенно производные Δ⁵-прегнена, производные Δ^8,14-прегнадиена, производные Δ⁸-прегнена и производные Δ^5,7-прегнадиена применимы в качестве фармацевтически активных стероидных соединений для регуляции воспроизведения, например, мейоза, т.е. соединения, имеющие следующие общие формулы:

Неожиданно было найдено, что соединения по настоящему изобретению обладают сильным стимулирующим мейоз эффектом в овоцитах, особенно в СЕО, хотя эти соединения структурно сильно отличаются от стерина FF-MAS. В этом отношении соединения по данному изобретению превосходят это ранее описанное вещество, регулирующее мейоз [например: A.G.Byskov и др., Nature, 374. 559-562 (1995)]. Предпочтительными соединениями общей формулы Х являются такие соединения, которые вызывают разрушение эмбриональных везикул, по меньшей мере, на 40%, предпочтительно, по меньшей мере, на 60% и особенно, по меньшей мере, на 80% при исследовании в пробе с овоцитами, как описано в примере 23.

Соединения по настоящему изобретению превосходят ранее описанные соединения и по второму аспекту: в то время как FF-MAS не способен вызвать созревание в культуральной системе фолликул, соединения по настоящему изобретению обладают способностью активировать мейоз в данных условиях.

По этой причине новые стероидные соединения могут быть использованы, например, для применения in vivo, а также для применения поп in vivo, которое, в частности, включает применение in vitro. Стероидные соединения особенно пригодны для оплодотворения in vitro и in vivo млекопитающих, в особенности человека.

Исключительные свойства новых соединений могут быть приписаны аминогруппе в боковой цепи, связанной с атомом углерода С¹⁷ в стероидном скелете через (С₂-С₃)алкиленовый спейсер (включая группу С²⁰-R²⁰).

Особенно предпочтительными являются соединения, в которых часть С³R³ означает СН-ОН, в частности, 3β-гидроксирадикал, связанный с атомом С³ стероидного скелета. Часть может также означать CH-O-C(O)-R^3" (=CH-O-R^3', где R^3' означает C(O)-R^3"), где R^3" имеет приведенные выше значения. В частности, R^3" может быть эфирным радикалом монокарбоновой кислоты, дикарбоновой кислоты или неорганической кислоты, или какой-либо другой кислоты, связанным с атомом С³ стероидного скелета. В частности, для R³, означающего эфирный радикал дикарбоновой кислоты, R^3" может быть (СН₂)_n-СОООН, где n означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Эфирный радикал может быть также образован из неорганической кислоты, такой как фосфорная кислота, серная кислота и сульфаминовая кислота, кроме того, из монокарбоновой кислоты, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, н-бутановая кислота, триметилуксусная кислота, бензойная кислота, никотиновая кислота и изоникотиновая кислота. В частности, эфирный радикал может быть образован из дикарбоновой кислоты, такой как янтарная кислота и глутаровая кислота.

Дополнительные стероидные соединения по настоящему изобретению могут также включать производные, в которых C-O-R³ означает циклический эфир, включающий атом С³ стероидного скелета.

Заместитель R³ может также образовать циклическую кольцевую структуру вместе с атомом С³, причем R³ означает незамещенный или замещенный, линейный или разветвленный (С₂-С₁₀)алкилен. Например, группа С³R³ может означать циклопропиленовый, циклобутиленовый, циклопентиленовый или циклогексиленовый радикал. Она может также обозначать ненасыщенную циклическую кольцевую структуру, такую как циклопропенилен, циклобутенилен, циклопентенилен и циклогексенилен. Кольцевая структура может быть также замещена любым галоидом, гидроксигруппой, алкоксигруппой, арилоксигруппой и тому подобным.

Вещества по настоящему изобретению с пользой могут быть также соединениями, в которых R^3" выбирают из группы, включающей фторметил, арил, гетероарил и (СН₂)_nСООН, где n означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6, особенно соединениями, в которых R^3' (=C(O)-R^3") означает ацетил, пропионил, пивалоил, бутаноил, бензоил, никотинил, изоникотинил, гемиглутароил, бутилкарбамоил, фенилкарбамоил, этоксикарбонил и трет.-бутоксикарбонил. В особо предпочтительном стероидном соединении R^3' может быть гемисукциноилом.

Кроме того, в новых стероидных соединениях R⁴ и R^4' означают независимо предпочтительно водород или линейную либо разветвленную (С₁-С₄)алкильную группу, т.е. метил, этил, пропил, бутил и особенно метил.

Кроме того, R⁴ и R^4' независимо могут быть также (С₁-С₄)алкилом, замещенным галоидом, гидрокси, алкокси или арилокси.

R²⁰ означает предпочтительно водород или линейный либо разветвленный (С₁-С₄)алкил, т.е. метил, этил, пропил и бутил. R²⁰ означает, главным образом, метил.

R²³ и R^23' независимо могут быть, в частности, водородом или (C₁-С₈)алкильной группой, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет.-бутил, н-пентил, изопентил, трет.-пентил, неопентил, кроме того, гексил, циклогексил и тому подобное. Затем R²³ и R^23' независимо могут быть также (С₂-С₆)алкенильной группой, т.е. ненасыщенной алкильной группой, например, винильной, аллильной, изопропенильной и фенильной, затем (С₆-С₁₀)арильной, такой как фенил и 1-нафтил, эта группа, включая также алкиларил, связывается через арильную часть или через алкильную часть с атомом азота, например, бензил и толил. R²³ и R^23' могут быть предпочтительно алкилом или алкенилом, замещаемыми, по меньшей мере, одним радикалом, выбранным из группы, включающей линейный или разветвленный (С₁-С₄)алкил и (С₁-С₄)алкокси. Фенильный и 1-нафтильный радикал могут быть также замещены галоидом, (С₁-С₄)алкокси, гидрокси или (С₁-С₄)алкилом, включая производные фторалкокси и фторалкила. Затем R²³ и R^23' независимо могут быть в дальнейшем, например, 4-гидроксифенилом, 4-метоксифенилом, 2,4,6-триметилфенилом, 2,4-дихлорфенилом, 4-фторфенилом, 4-трифторметилфенилом и 2-пентафторэтилфенилом.

Кроме того, R²³ и R^23' независимо могут также означать алкил и алкенил, причем, по меньшей мере, один из алкильных и алкенильных углеродных атомов соответственно замещен любым из атомов кислорода, азота и серы, например, метоксиметилен, метоксиэтилен, метоксипропилен, этоксипропилен и тому подобное.

R²³ и R^23' вместе могут также образовать гетероциклическую кольцевую структуру, связанную с боковой цепью через атом азота в боковой цепи, причем атом азота связан с углеродным атомом С стероидного скелета через спейсерную группу А. Гетероциклическая кольцевая структура, образованная N(R²³)(R^23'), может быть, в частности, выбрана из группы, включающей пиперидин-1-ильную, морфолин-4-ильную, пиперазин-1-ильную, пирролидин-1-ильную, пиррол-1-ильную, индол-1-ильную, пиразол-1-ильную, имидазол-1-ильную, тиазолидин-1-ильную и оксазолидин-3-ильную кольцевые структуры и их производные. Особенно предпочтительными гетероциклическими кольцевыми структурами являются насыщенные радикалы, а именно пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил и пирролидин-1-ил. Гетероциклические кольцевые структуры могут быть замещены гидрокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкилцикло алкилом, арилом, алкиларилом, алкокси, алкилциклоалкилокси, алкилоксициклоалкилом, алкиларилокси, алкилоксиарилом, галоидом и ацилом, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, алкокси и ацил содержат такое количество атомов углерода, как указано выше. Гетероциклическая кольцевая структура может быть также замещена гетероциклическими радикалами, такими, как гетероциклические кольцевые структуры, с которыми они могут быть связаны, и вдобавок к ним в качестве дополнительных радикалов, например, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, хиноксалинил, тиазолил и оксазолил, включая, кроме того, все другие изомеры данных радикалов, например, пиридин- 2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил. Далее, если N(R²³)(R^23') означает гетероциклическую кольцевую структуру, то эта кольцевая структура может также содержать в кольце оксогруппу.

Если N(R²³)(R^23') означает пиперазин-1-ил, то эта часть может быть, в частности, замещена пиридин-2-илом, пиридин-3-илом и пиридин-4-илом, чтобы предпочтительно образовать соответствующие группы N(R²³)(R^23'), в которых остаток пиперазин-1-ила замещен в пара-положении, например, 4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил.

Группа N(R²³)(R^23') может быть также любой из части

связанной с С²⁰ в боковой цепи стероидного скелета через атом азота данной части, где Z означает О, S, N-R²⁴, N-C(O)-R²⁴, где R²⁴ означает алкил, алкенил, алкинил, арил, число атомов углерода которых определено выше. Кроме того, R²⁴ может быть гетероциклической кольцевой структурой, в которой число кольцевых атомов такое, как определено выше.

Атом азота группы N(R²³)(R^23') не связан непосредственно с атомом С²⁰, а связан с ним через А, который означает незамещенную или замещенную метиленовую или этиленовую спейсерную группу, такую, как, например (незамещенный) метилен и (незамещенный) этилен и, кроме того, изопропилен, трет.-бутилен и тому подобное. Предпочтительно А означает метилен и этилен.

Особенно предпочтительными являются соединения, в которых R³ означает гидрокси или гемисукцинатную группу, где R⁴, R^4' и R²⁰ означают каждый метил и где гетероциклическая кольцевая структура N(R²³)(R^23'), включая атом азота аминогруппы, является незамещенным или замещенным морфолин-4-илом, пиперидин-1-илом, пиперазин-1-илом или пирролидин-1-илом. Группа N(R²³)(R^23') означает, в частности, 3-гидроксипиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, 3-кетопиперидин-1-ил, 4-кето пиперидин-1-ил, 4-диметиламинопиперидин-1-ил, 3,3-диметилпиперидин-1-ил, 4,4-диметилпиперидин-1-ил, 3-карбоксипиперидин-1-ил, 4-карбоксипиперидин, 4-фенилпиперидин-1-ил, 4-бензоилпиперидин-1-ил, 4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, 4-фенилпиперазин-1-ил, 4-бензилпиперазин-1-ил, 4-бензоилпиперазин-1-ил, 4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил, 4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил, 4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил.

Атомы водорода могут быть соединены со всеми другими углеродными атомами стероидного соединения, т.е. с С¹, С², С⁶, С⁷, С⁸, С⁹, С¹¹, С¹², С¹⁴, С¹⁵ и С¹⁶.

Предпочтительно фармацевтически приемлемыми соединениями по настоящему изобретению являются соли стероидных соединений общей формулы X. Примеры данных солей приведены в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 и послед. (1977), которые тем самым включены путем цитирования. Примеры таких солей включают соли органических кислот, таких как муравьиная кислота, фумаровая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, виноградная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное. Соответствующие неорганические кислоты для образования фармацевтически приемлемых солей включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное.

Следующие соединения по настоящему изобретению особенно предпочтительны:

1) (20S)-20-[(3,3-диметилпиперидин-1-ил)метил]-4,4-диметил-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол

2) (20S)-20-[(пиперидин-1-ил)метил]-4,4-диметил-5β-прегна-8,14-диен-3β-ол

3) (20S)-20-[(4,4-диметилпиперидин-1-ил)метил]-4,4-диметил-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол

4) (20S)-20-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-4,4-диметил-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол

5) (20S)-20-[(4-фенилпиперазин-1-ил)метил]-4,4-диметил-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол

6) (20S)-20-[(морфолин-4-ил)метил]-4,4-диметил-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол

7) (20S)-20-[(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил]-4,4-диметил-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол

8) (20S)-20-[(пирролидин-1-ил)метил]-4,4-диметил-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол

9) гемисукцинат (20S)-20-[(3,3-диметилпиперидин-1-ил)метил]-4,4-диметил-5α-прегна-8,14-диен-3β-ола

10) (20S)-20-[N-(3-метоксипропил)аминометил]-4,4-диметил-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол

11) (20S)-20-аминометил-4,4-диметил-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол

12) (20S)-20-[N-ди-(2-метоксиэтил)аминометил]-4,4-диметил-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол

13) (20S)-20-[N-(2,2-диметилэтилен)аминометил]-4,4-диметил-5β-прегна-8,14-диен-3β-ол

14) (20S)-20-[(пиперидин-1-ил)метил]-4,4-диметил-5α-прегна-5,7-диен-3β-ол

15) (20S)-20-[(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этил]-4,4-диметил-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол

16) (20S)-20-[(4-фенилпиперазин-1-ил)этил]-4,4-диметил-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол

17) (20S)-20-[(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-4,4-диметил-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол

18) (20S)-20-[(N-диметиламино)этил]-4,4-диметйл-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол

19) (20S)-20-[(морфолин-4-ил)этил]-4,4-диметил-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол

20) (20S)-20-[(пирролидин-1-ил)этил]-4,4-диметил-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол

21) (20S)-20-[(пиперидин-1-ил)этил]-4,4-диметил-5α-прегна-8,14-диен-3β-ол

22) (20S)-20-[(4-фенилпиперидин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

23) (20S)-20-[(пиперидин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

24) (20S)-20-[(морфолин-4-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

25) (20S)-20-[(пирролидин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

26) (20S)-20-[(4-карбоксиэтилпиперидин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

27) (20S)-20-[(3-гидроксипиперидин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

28) (20S)-20-[(4-бензоилпиперидин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

29) (20S)-20-[(4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

30) (20S)-20-[(4-тиоморфолинил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

31) (20S)-20-[(4-диметиламинопиперидин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

32) (20S)-20-[(4-кето пиперидин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

33) (20S)-20-[(3-кетопиперидин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

34) (20S)-20-[(4-карбоксилпиперидин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

35) (20S)-20-[(3-карбоксилпиперидин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

36) (20S)-20-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

37) (20S)-20-[(3,3-диметилпиперидин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

38) (20S)-20-[(4,4-диметилпиперидин-1-ил)метил]-5α-прегна-5α-ен-3β-ол

39) (20S)-20-[(4-пиперазин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

40) (20S)-20-[(4-фенилпиперазин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

41) (20S)-20-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

42) (20S)-20-[(4-бензилпиперазин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

43) (20S)-20-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

44) (20S)-20-[(4-бензоилпиперазин-1-ил)метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

45) (20S)-20-[{4-(2-пиридил)пиперазин-1-ил}метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

46) (20S)-20-[{4-(3-пиридил)пиперазин-1-ил}метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

47) (20S)-20-[{4-(4-пиридил)пиперазин-1-ил}метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

48) (20S)-20-[{4-(2-пиримидил)пиперазин-1-ил}метил]-5α-прегна-5-ен-3β-ол

49) (20S)-20-[(пиперидин-1-ил)метил]-4,4-диметил-5α-прегна-Δ⁸⁽¹⁴⁾1-ен-3β-ол

Структурные формулы данных стероидных соединений показаны на фиг.1А-1К.

Дополнительной целью по настоящему изобретению являются фармацевтические композиции, включающие, по меньшей мере, одно стероидное соединение общей формулы Х и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, хорошо известный в данной области, например, по меньшей мере, один носитель, разбавитель, усилитель поглощения, консервант, буфер, агент для поддержания осмотического давления и реологических свойств лекарственного средства, если это будет жидкость, поверхностно-активный агент, растворитель, дезинтегратор для таблеток, микрокапсулы, заполнитель, скользящая добавка, краситель, ароматизатор и другие ингредиенты. Эти вещества обычно используются в данной области техники. Стероидные соединения по изобретению предпочтительно включают в фармацевтические композиции в эффективном количестве.

Примерами твердых носителей являются карбонат магния, стеарат магния, декстрин, лактоза, сахар, тальк, желатин, пектин, крахмал, силикагель, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза в натриевой форме, низкоплавкий воск и масло какао.

Жидкие композиции включают стерильные растворы, суспензии и эмульсии, которые могут быть введены перорально, назальным путем или в качестве мази. Такие жидкие композиции могут быть также применимы для инъекции или для использования в связи с применением ex vivo или in vivo. Для перорального введения жидкость может содержать фармацевтически приемлемое масло и/или липофильное вещество, поверхностно-активный агент и/или растворитель, который смешивается с водой. В этой связи делается ссылка на заявку WO 97/21440 А1, которая тем самым включена путем цитирования.

Жидкие композиции могут также содержать и другие ингредиенты, которые обычно используют в данной области, некоторые из которых упомянуты в перечне выше. Кроме того, композиция для трансдермального введения соединения по настоящему изобретению может быть предусмотрена в форме пластыря. Композиция для назального введения может быть предусмотрена в форме назального распылителя в жидкой или порошкообразной форме.

Для того чтобы увеличить биодоступность стероидных соединений, данные соединения могут быть также разработаны в виде циклодекстриновых клатратов. С этой целью соединения смешивают с α-, β- или γ-циклодекстрином или его производными.

Кремы, мази, лосьоны и другие жидкости, вводимые наружно, должны быть в таком состоянии, чтобы стероидные соединения по настоящему изобретению могли быть доставлены в достаточном количестве пациенту, нуждающемуся в регуляции мейоза. С этой целью лекарственное средство содержит наполнители для регуляции его реологических свойств, поверхностно-активные вещества, консерванты, растворители,

разбавители, вещества для усиления способности проникновения через кожу, кроме того, ароматизаторы и защищающие кожу вещества, такие как кондиционеры и регуляторы влажности.

Лекарственное средство может также содержать дополнительные активные агенты, чтобы усилить или регулировать эффективность стероидных соединений или получить другие требуемые эффекты лекарственного средства.

Для парентерального введения стероидные соединения могут быть растворены или суспендированы в фармацевтически приемлемом разбавителе. Очень часто используют масла в комбинации с растворителями, поверхностно-активными агентами, суспензионными или эмульсионными агентами, например оливковое масло, масло земляного ореха, касторовое масло и тому подобное. Для получения инъецируемого лекарственного средства может быть использован любой жидкий носитель. Эти жидкости часто содержат также агенты для регуляции их вязкости, а также агенты для регуляции изотонических свойств жидкости.

Стероидное соединение по настоящему изобретению, кроме того, может быть введено в виде инъецируемой депо-формы или в виде имплантата, который может, например, быть введен подкожно, так что становится возможным замедленное высвобождение стероидных соединений. С этой целью могут использоваться различные технические приемы, например, введение депо-форм, которые включают мембрану, содержащую активное соединение, или медленно растворяющиеся депо-формы. Имплантаты могут содержать, например, биологически деградируемые полимеры или синтетические силиконы в качестве инерт