Способ лечения аллергий с использованием замещенных пиразолов

Способ лечения аллергий с использованием замещенных пиразолов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к способу лечения аллергического состояния с использованием замещенных пиразолов.

Атопические аллергии поражают, по меньшей мере, 20% населения в развитых странах и включают широкий диапазон IgE-опосредованных заболеваний, таких как сенная лихорадка, астма, атопический дерматит и пищевые аллергии. Воздействие на аллергический субъект соответствующих аллергенов сшивает аллерген-специфичный IgE, связанный с тучными клетками, тем самым инициируя дегрануляцию, и высвобождает провоспалительные медиаторы, такие как гистамин и эйкозаноиды, которые вызывают ответную реакцию типа образования полосы и воспалительной гиперемии на аллергическую кожную пробу. Характерно, что за этой ранней реакцией следует пролонгированная поздняя реакция, в которой воспалительные клетки, особенно эозинофилы и активированные CD4-T-клетки TH-2, подвергаются рекрутингу к месту воздействия аллергена. Воспалительные цитокины, такие как IL-4 и IL-5, оба продуцируются TH-2-клетками, являются важными для продуцирования IgE В-клетками и для эозинофилии, соответственно. Показано, что иммунотерапии, нацеленные на CD4-T-клетки, являются эффективными при снижении продуцирования IgE, активации провоспалительных клеток и высвобождении воспалительных медиаторов.

Современные терапии аллергии, нацеливающиеся на CD4-T-клетки, приводят к смешанным успехам. Десенсибилизация экстрактами или вакцинами аллергенов является эффективной для многих аллергенов, таких как жало насекомых Hymenoptera, которые могут индуцировать создающие угрозу для жизни аллергические реакции. Механизмом может быть либо индуцирование толерантности к Т-клеткам или превращение ТН-2 в ТН-1. Однако такое лечение требует продолжительного лечения, частых посещений доктора и предварительной стабилизации другими лекарственными терапиями и связано с некоторой болезненностью и редкими смертями.

В альтернативном случае иммуносупрессорные лекарственные средства, такие как стероиды, которые эффективно стабилизируют аллергические ответы, часто ассоциируются с серьезными побочными эффектами.

Активация CD4-Т-клеток является основным фактором в инициировании и поддержании аллергической реакции. Аллергены поглощаются специализированными представляющими антиген клетками (APCs), такими как дендритные клетки и В-клетки. Белковые антигены проходят через эндосомальную или лизосомальную систему, где они разрушаются различными протеазами. Эти пептидные фрагменты связываются молекулами МНС класса II, которые у клеточной поверхности являются гетеротримерными комплексами, состоящими из двух трансмембранных гликопротеиновых цепей (α и β), которые образуют связывающий «помост» для третьего компонента, пептида из 11-20 аминокислот. Комплекс антиген-молекула МНС класса II распознается CD4-Т-клетками и приводит к активации Т-клеток. Активированные Т-клетки, в свою очередь, активируют несколько других компонентов иммунной системы, таких как В-клетки и макрофаги, которые являются критическими для реакции организма на патогены, но приводят также к симптомам аллергии.

Молекулы класса II, подобные другим трансмембранным белкам, перемещаются после синтеза в эндоплазматический ретикулум (ER), где они связываются с третьим белком, инвариантной цепью (Ii). Молекула инвариантной цепи является трансмембранным белком типа II, который служит в качестве специфичного для класса II хаперона, стимулируя тем самым уход комплекса молекулы класса II-Ii из ER и предотвращая связывание молекул класса II с пептидами и неуложенными пептидами в ER и в секреторном пути. Нацеливающийся мотив в цитоплазматическом хвосте Ii направляет комплексы молекулы класса II-Ii из секреторного пути в эндосомальную систему.

До того как молекулы класса II МНС могут представлять антиген, Ii должен быть удален группой протеаз, которые разрушают Ii. Образовавшиеся пептидные фрагменты Ii, названные связанными с классом II пептидами с инвариантными цепями (CLIP), занимают связывающую пептиды бороздку молекул класса II и в большинстве случаев не высвобождаются самопроизвольно. CLIP защищает связывающий класс II карман от коллапса как во время внутриклеточного переноса, так и после разрушения Ii в эндосомальной системе. Связывание антигенных пептидов, генерированных из эндоцитозированных белков, требует наличия незанятого и еще открытого сайта связывания. Следовательно, CLIP должны высвобождаться, хотя открытый сайт связывания стабилизируется, чтобы обеспечить связывание других пептидов. Антиген лейкоцитов человека - DM («HLA-DM») опосредует обе эти функции, таким образом активируя связывание антигенных пептидов. После приобретения пептидов молекулы класса II переносятся к поверхности клеток через пути, которые в основном являются неизвестными.

Ввиду указанного выше, ингибирование протеолиза инвариантных цепей будет предотвращать удаление Ii из кармана связывания класса II, что, в свою очередь, специфически блокирует связывание антигена с молекулой класса II МНС.

Катепсин S («CatS») представляет собой цистеинпротеазу, экспрессированную в лимфатических тканях. CatS опосредует протеолиз инвариантных цепей, который является необходимым условием для пептидной загрузки молекул класса II МНС (Riese et al. (1996) Immunity 4:357). CatS имеет 50-60% гомологию с катепсинами L и K, но отличается от них в том, что он имеет широкий диапазон оптимальных значений рН, который распространяется до щелочных значений рН. CatS модулирует презентацию антигена в животных моделях, и ингибиторы являются эффективными на модели астмы (Riese et al. (1998) J. Clin Invest. 101:2351). Мыши с дефицитом катепсина S обладают пониженной способностью представлять экзогенные белки «профессиональными», антиген-презентирующими клетками (Nakagawa et al. (1999) Immunity 10:207; Shi et al. (1999) Immunity 10:197).

Предполагается, что соединения, которые ингибируют протеолитическую активность катепсина S человека, найдут применение при лечении хронических аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь перечисленным, волчанку и ревматоидный артрит, и будут иметь возможное применение при модуляции иммунной реакции на трансплантацию тканей. Способы модуляции аутоиммунитета агентом, который модулирует активность катепсина S, например протеолиз цепи Ii, а также способы лечения субъекта, имеющего аутоиммунное нарушение, способы оценки лечения для определения его способности модулировать иммунную реакцию, описываются в WO 99/58153.

Соединения, до некоторой степени подобные соединениям настоящего изобретения, описаны в следующих ссылках.

Winters, et al. (Winters, G.; Sala, A.; Barone, D.; Baldoli, E. J. Med. Chem. 1985, 28, 934-940; Singh, P.; Sharma, R. C. Quant Struct.-Act. Relat. 1990, 9, 29-32; Winters, G.; Sala, A.; Barone, D. in US-4500525 (1985)) описали бициклические пиразолы типа, показанного ниже. R никогда не содержит гетероциклическое кольцо и для этих молекул не описана активность ингибитора протеазы; они описаны в качестве модуляторов α1-адренергического рецептора.

Shutske et al. описали приведенные ниже бициклические пиразолы. Кольцо пиридина в их системе является ароматическим (Shutske, G.M.; Kapples, K.J.; Tomer, J.D., патент США 5264576 (1993)). Хотя ссылка сделана на R, являющийся группой, связанной с гетероциклом, в формуле изобретения конкретно указывается только R = водороду. Соединения обозначаются ингибиторами повторного поглощения серотонина.

Соединение 2-[4-[4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил]пиримидин является известным из ЕР-382637, в котором описаны пиримидины, обладающие анксиолитическими свойствами. Это соединение и аналоги далее описаны в ЕР-502786 в качестве агентов, активных для сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. Фармацевтические готовые препаративные формы таких соединений описаны в ЕР-655248 для использования при лечении желудочной секреции и в качестве противоязвенных агентов. В WO-9721439 описаны лекарственные средства с такими соединениями для лечения навязчивых компульсивных нарушений, приступов апноэ во сне, половых дисфункций, рвоты и укачивания.

Соединения 5-метил-3-фенил-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1Н-индазол и 5-бром-3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1Н-индазол, особенно их гидрохлоридные соли, известны из WO-9853940 и СА 122:314528, где эти и подобные соединения описаны в качестве ингибиторов киназ в первой ссылке и как обладающие аффинностью для рецепторов бензодиазепина в последней ссылке.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к использованию ингибиторов катепсина S для лечения аллергических состояний, включая, но не ограничиваясь ими, атопические аллергии. Примеры аллергического состояния включают сенную лихорадку, астму, атопический дерматит и пищевые аллергии. Аллергены включают пыль, пыльцу, плесень, перхоть комнатных животных или волосы комнатных животных.

В одном аспекте изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего аллергическим состоянием, в частности атопическим аллергическим состоянием, причем указанный способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей ингибитор катепсина S.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего IgE-опосредованным аллергическим состоянием, в частности атопическим аллергическим состоянием, причем указанный способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей ингибитор катепсина S.

Третий аспект изобретения относится к применению или применению для изготовления лекарственного средства, ингибитора катепсина S для лечения аллергического состояния, более конкретно для лечения IgE-опосредованного аллергического состояния, еще более конкретно лечения сенной лихорадки, астмы, атопического дерматита или пищевых аллергий. Изобретение относится также к антиаллергическим фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента эффективное количество ингибитора катепсина S и фармацевтически приемлемый носитель. Активный ингредиент можно приготовить в виде препарата любым способом, подходящим для конкретного аллергического состояния, в том числе в виде аэрозоля, пероральных и местных готовых препаративных форм и готовых препаративных форм пролонгированного действия.

Настоящее изобретение относится к лечению аллергического состояния с использованием одного или нескольких соединений, которые можно представить формулой (I):

где Ar₂ представляет моноциклическую или бициклическую систему колец, ненасыщенных, насыщенных или ароматических, необязательно конденсированных, необязательно включающих от 1 до 5 гетероатомных частей в кольце, независимо выбранных из O, S, N, SO₂ и С=О; причем указанная система колец Ar₂ необязательно замещена 1-4 заместителями;

R⁵ и R⁶ выбраны, независимо, из водорода и С_1-5-алкила;

R⁷ и R⁸ представляют, независимо, водород, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкилтио, галоген или 4-7-членный карбоциклил или гетероциклил; в альтернативном случае R⁷ и R⁸ могут вместе образовывать необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть ненасыщенным или ароматическим и может быть, необязательно, замещено заместителями от одного до трех, независимо выбранными из галогена, циано, амино, гидрокси, нитро, R⁴, R⁴O-, R⁴S-, R⁴O (С_1-5-алкилен)-, R⁴O(C=O)-, R⁴(C=O)-, R⁴(C=S)-, R⁴(C=O)O-, R⁴О(C=O)(С=О)-, R⁴SO₂, NHR⁴⁴(C=NH)-, NHR⁴⁴SO₂- и NHR⁴⁴(C=O);

R⁴ представляет H, C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, C_1-5-гетероциклил, (C_1-5-гетероциклил)-C_1-6-алкилен, фенил, бензил, фенетил, NH₂, моно- или ди(С_1-6-алкил)N-, (C_1-6-алкокси) карбонил- или R⁴²OR⁴³-, где R⁴² представляет Н, C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил, C_1-5-гетероциклил или (C_1-5-гетероциклил)-C_1-6-алкилен и R⁴³ представляет C_1-5-алкилен, фенилен или двухвалентный C_1-5-гетероциклил;

R⁴⁴ может быть любым из значений для R⁴;

n равно 0, 1 или 2;

G представляет С_3-6-алкендиил или С_3-6-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, C_1-5-алкокси, C_1-5-алкилом, оксо, гидроксимино, CO₂R^k, R^kR^lN, R^kR^lNCO₂, (L)-C_1-4-алкиленом, (L)-C_1-5-алкокси, N₃ или [(L)-C_1-5-алкилен]амино;

каждый из R^k и R^l представляет, независимо, водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил или C_1-5-гетероциклил; в альтернативном случае R^k и R^l могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

L представляет амино, моно- или ди-С_1-5-алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, где доступные атомы азота кольца могут быть, необязательно, замещены C_1-5-алкилом, бензилом, С_2-5-ацилом, C_1-5-алкилсульфонилом или C_1-5-алкоксикарбонилом;

Ar представляет моноциклическое или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-5-алкокси, C_1-5-алкила, С_2-5-алкенила, циано, азидо, нитро, R²²R²³N, R²⁴SO₂, R²⁴S, R²⁴SO, R²⁴OC=O, R²²R²³NC=O, C_1-5-галогеналкила, C_1-5-галогеналкокси, С_1-5-галогеналкилтио и C_1-5-алкилтио;

R²² представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, фенетил, бензил или C_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R³⁸OC=O, R²⁵R²⁶NC=O, R³⁸SO, R³⁸SO₂, R³⁸S или R²⁵R²⁶NSO₂ где R³⁸ является Н, C_1-5алкилом, С_3-5алкенилом, фенилом, бензилом, фенетилом или C_1-5 гетероциклилом;

R²³ представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил или C_1-5-гетероциклил; в альтернативном случае R²² и R²³ могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R²⁴ представляет C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил или C_1-5-гетероциклил;

R²⁵ и R²⁶ представляют, независимо, водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил или C_1-5-гетероциклил или в альтернативном случае R²⁵ и R²⁶ могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

W представляет О, S, NR²⁷, C=O, (C=O)NH, NH(C=O), CHR²⁸ или ковалентную связь;

R^z представляет Н или ОН и пунктирная линия отсутствует; или R^z отсутствует, когда пунктирная линия представляет связь sp²;

R²⁷ представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, бензил, фенетил, C_1-5-гетероциклил, C_2-8-ацил, ароил, R²⁹OC=O, R³⁰R³¹NC=O, R²⁹SO, R²⁹S, R²⁹SO₂ или R³⁰R³¹NSO₂ или в альтернативном случае R²⁷ и часть Ar₂ могут вместе образовывать необязательно замещенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо с необязательными 1-3 дополнительными гетероатомными частями в кольце, выбранными из О, NR⁹, NR¹⁰, N, SO₂, C=O и S; кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; R⁹ и R¹⁰ выбраны, независимо, из Н, C_1-3-алкила и -СН₂СО₂(C_1-4-алкил);

R²⁸ представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, гидрокси, фенил, бензил, C_1-5-гетероциклил, R²⁹O, R³⁰R³¹NC=O, R²⁹S, R²⁹SO, R²⁹SO₂ или R³⁰R³¹NSO₂;

R²⁹ представляет C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил или C_1-5-гетероциклил;

R³⁰ и R³¹ независимо выбраны из водорода, C_1-5-алкила, С_3-5-алкенила, фенила, бензила, фенетила, нафтила и C_1-5-гетероарила, в альтернативном случае R³⁰ и R³¹ могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

где каждая из вышеуказанных углеводородных или гетероуглеводородных групп, если не оговорено особо, необязательно и независимо замещена, наряду с любыми указанными заместителями, 1-3 заместителями, выбранными из метила, галогенметила, гидроксиметила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, C_1-5-алкила, C_1-5-алкокси, -СООН, С_2-5-ацила, [ди(С_1-4-алкил)амино]С_2-5-алкилена, [ди(C_1-4-алкил)амино]С_2-5-алкил-NH-СО- и C_1-5-галогеналкокси;

или их фармацевтически приемлемых солей, амидов или эфиров или их стереоизомерных форм.

Одним вариантом осуществления изобретения является лечение аллергического состояния с использованием соединения формулы (I), где Ar₂ выбран из 5-7-членных моноциклических колец и [5,6]-, [6,6]-, [6,5]- и [5,5]-конденсированных бициклических систем колец, причем указанное кольцо или система колец является карбоциклической или гетероциклической, насыщенной, ненасыщенной или ароматической, необязательно замещенной галогеном, C_1-4-алкилом, C_1-4-галогеналкилом, C_1-4-гидроксиалкилом, нитро, гидрокси, амино, моно- или ди-(C_1-6-алкил)амино, C_1-4-алкокси, C_1-4-алкоксикарбонилом, С_2-6-ацилом, С_2-6-ацилокси, C_1-5-алкилсульфонилом, С_1-5-алкоксикарбонил-С_1-4-алкокси, циано и моно- или ди(C_1-6-алкил) карбамоилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является использование соединения формулы (I), где Ar₂ выбран из 2,5-ди(C_1-6-алкил) аминопирролила и групп следующих 6 формул:

где каждая пунктирная линия может быть связью sp² или

отсутствует;

Х_с представляет О, S или N;

X_d представляет О или S;

R¹ представляет водород, галоген, C_1-5-алкокси, гидрокси,

C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R^aR^bN, С_2-8-ацил, С_1-5-гетероциклил, (С_1-5-гетероциклил)С_1-5-алкилен, R¹¹S, R¹¹SO, R¹¹SO₂, R^cOC=O, R^сR^dNC=O или R^cR^dNSO₂ или R¹ может быть взят вместе с R²⁷, как указано ниже;

R² представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, гидрокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R^eR^fN, С_1-5-гетероциклил или С_2-8-ацил;

R³ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, гидрокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R^gR^hN, С_2-8-ацил, С_1-5-гетероциклил, R^hOC=O, R^gR^hNC=O или R^gR^hNSO₂;

R^a выбран из водорода, С_1-5-алкила, С_3-5-алкенила, фенила, бензила, фенетила, С_1-5-гетероциклила, С_2-8-ацила, ароила, R^jOC=O, RⁱR^jNC=O, R¹²SO, R¹²SO₂, R¹²S и RⁱR^jNSO₂;

R^e выбран из водорода, С_1-5-алкила, С_3-5-алкенила, фенила, бензила, фенетила, С_1-5-гетероциклила, С_2-8-ацила, ароила, R³²OC=O, R³²R³³NC=O, R¹³SO, R¹³SO₂, R¹³S и R³²R³³NSO₂;

R^m выбран из водорода, С_1-5-алкила, С_3-5-алкенила, фенила, бензила, фенетила, С_1-5-гетероциклила, С_2-8-ацила, ароила, R³⁴OC=O, R³⁴R³⁵NC=O, R¹⁵SO, R¹⁵SO₂, R¹⁵S и R³⁴R³⁵NSO₂;

R^o выбран из водорода, С_1-5-алкила, С_3-5-алкенила, фенила, бензила, фенетила, С_1-5-гетероциклила, С_2-8-ацила, ароила, R³⁶OC=O, R³⁶R³⁷NC=O, R¹⁹SO, R¹⁹SO₂, R¹⁹S и R³⁶R³⁷NSO₂;

каждый из R^b, R^f, Rⁿ, R^p, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷, R³⁹ и R⁴⁰ выбран, независимо, из водорода, С_1-5-алкила, С_3-5-алкенила, фенила, бензила, фенетила и С_1-5-гетероарила;

в альтернативном случае R^a и R^b, R^e и R^f, R^m и Rⁿ и R^o и R^p, независимо, могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁹, R³⁸ и R⁴¹ представляет, независимо, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил или С_1-5-гетероциклил;

каждый из R^c и R^d и Rⁱ и R^j представляет, независимо, водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил или С_1-5-гетероарил; в альтернативном случае R^c и R^d и Rⁱ и R^j, независимо, могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R^g представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R¹⁷OC=O, R¹⁷R¹⁸NC=O, R¹⁶S, R¹⁶SO, R¹⁶SO₂ или R¹⁷R¹⁸NSO₂;

R^h представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил или С_1-5-гетероциклил; в альтернативном случае R^g и R^h могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R¹⁷ и R¹⁸ представляют, независимо, водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил или С_1-5-гетероциклил; в альтернативном случае R¹⁷ и R¹⁸ могут вместе образовывать необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

Y_e представляет азот или R²⁰C;

Z_e представляет азот или R²¹C;

R²⁰ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R^mRⁿN, С_2-8-ацил, R^mOC=O, R¹⁴S, R¹⁴SO или R¹⁴SO₂;

R²¹ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R^oR^pN, С_2-8-ацил, R¹⁶OC=O, R¹¹S, R¹¹SO или R¹¹SO₂;

в альтернативном случае R³ и R²⁰ или R³ и R²¹ могут вместе образовывать необязательно замещенное 5-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; где указанное кольцо может быть, необязательно, замещено галогеном, ди-(С_1-5-алкил)амино, С_2-5-ацилом и С_1-5-алкокси;

R²⁷ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, бензил, фенетил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R²⁹OC=O, R³⁰R³¹NC=O, R²⁹SO, R²⁹S, R²⁹SO₂ или R³⁰R³¹NSO₂; или, в альтернативном случае, R²⁷ и R¹ могут вместе образовывать необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо с необязательными 1-3 дополнительными гетероатомными частями в кольце, выбранными из О, NR⁹, NR¹⁰, N, SO₂, C=O и S, причем кольцо может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из Н, С_1-3-алкила и -СН₂СО₂-(С_1-4-алкила);

Х_f представляет CHR^1f, =N-, NH, C=O, SO₂, CHSR^1f, где в формуле (f) R^1f представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, гидрокси, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, циано, нитро, R³⁹R⁴⁰N, C_2-8-ацил, С_1-5-гетероциклил, (С_1-5-гетероциклил)-С_1-5-алкилен, R⁴¹S, R⁴¹SO, R⁴¹SO₂, R³⁹OC=O, R³⁹R⁴⁰NC=O, R³⁹R⁴⁰NSO₂, R⁴¹SO₃- или R³⁹(C=O)O-;

Y_f представляет СН₂, CHR^2f, =CR^2f, О или NR^2f, где R^2f представляет Н, С_1-7-алкил, С_3-5-алкенил, С_2-8-ацил, С_1-5-гетероциклил, (С_1-5-гетероциклил)-С_1-5-алкилен, фенил, (фенил)-С_1-5-алкилен, (С_3-7-циклоалкил)-С_1-5-алкилен, (H₂NCO)-С_1-5-алкилен, С_1-5-галогеналкил, С_1-5-цианоалкил, (С_1-5-алкоксикарбонил)-С_1-5-алкилен и (фенилкарбонил)NH-;

m равно 0 или 1;

р равно 0 или 1;

где каждая из вышеуказанных углеводородных или гетероуглеводородных групп, если не оговорено особо, необязательно и независимо замещена, наряду с любыми указанными заместителями, 1-3 заместителями, выбранными из метила, галогенметила, гидроксиметила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, С_1-5-алкила, С_1-5-алкокси, -СООН, С_2-6-ацила, [ди(С_1-4-алкил)амино]С_2-5-алкилена, [ди(С_1-4-алкил)амино]С_2-5-алкил-NH-CO- и С_1-5-галогеналкокси.

Описанные соединения являются высокоаффинными ингибиторами протеолитической активности катепсина S человека. Для использования в медицине может быть желательно получение фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I).

Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметь один стереогенный атом и могут существовать в виде двух энантиомеров. Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметь два или более стереогенных атома и могут, кроме того, существовать в виде диастереомеров. Специалистам в данной области должно быть понятно, что все такие стереоизомеры и их смеси в любой пропорции включены в объем настоящего изобретения.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим антиаллергическим композициям, включающим соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения фармацевтической антиаллергической композиции, включающей смешивание описанного соединения, как описано выше, с подходящим фармацевтически пригодным носителем.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим более одного соединения формулы (I), и композициям, включающим соединение формулы (I), и другой фармацевтически активный агент.

Изобретение относится далее к способу лечения аллергических нарушений или состояний, опосредованных ферментом - катепсином S, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, описанных выше. Если вводят более чем один активный агент, терапевтически эффективным количеством может быть суммарное эффективное количество этих агентов. Соединения, описанные здесь, ингибируют протеазную активность катепсина S человека, фермента, вовлеченного в иммунную реакцию. В предпочтительных вариантах осуществления ингибитор катепсина S является селективным.

Дополнительные отличительные признаки и преимущества изобретения станут ясными из приведенного ниже подробного описания, включающего примеры и прилагаемую формулу изобретения.

На ФИГ.1 показано ингибирование пролиферативных реакций Т-клеток человека на два вида клещей пыли, Der p и Der f. Верхняя панель, ФИГ.1А: Кривая разведения для очищенных РВМС (мононуклеаров периферической крови) от донора с аллергией, которые культивировали с титрованными дозами экстрактов аллергенов, полученных из Der p и Der f, в течение семи дней. Пролиферацию Т-клеток оценивали измерением включения ³Н-тимидина в течение 18 ч в конце культивирования. Нижняя панель, ФИГ.1 В: Влияние титрованных доз LHVS на пролиферативные реакции Т-клеток на экстракты клещей пыли.

На ФИГ.2 показано ингибирование пролиферативных реакций Т-клеток человека на амброзию, но не ConA, посредством LHVS. Верхняя панель, ФИГ.2А: Кривая разведения для очищенных РВМС от донора с аллергией, которые культивировали с титрованными дозами экстрактов аллергенов, полученных из амброзии короткой и амброзии гигантской, в течение семи дней. Пролиферацию Т-клеток оценивали измерением включения ³Н-тимидина в течение 18 ч в конце культивирования. Нижняя панель. ФИГ.2В: Влияние титрованных доз LHVS на пролиферативные реакции Т-клеток на экстракты амброзии.

На ФИГ.3 показано ингибирование пролиферативных реакций Т-клеток человека на Der f, но не ConA, двумя ингибиторами катепсина S. Очищенные РВМС от донора с аллергией культивировали с экстрактами аллергена, полученными из Der f, в присутствии титрованных доз указанных соединений примеров в течение семи дней. Пролиферацию Т-клеток оценивали измерением включения ³Н-тимидина в течение 18 ч в конце культивирования. На верхней панели, ФИГ.3А, показано влияние титрованных доз соединения примера 8. На нижней панели, ФИГ.3В, показано влияние титрованных доз соединения примера 52.

На ФИГ.4 показано ингибирование пролиферативных реакций Т-клеток человека на амброзии, но не ConA, двумя ингибиторами катепсина S. Верхняя панель, ФИГ.4А: Влияние титрованных доз соединения примера 8 на пролиферативные реакции Т-клеток на экстракты амброзии. Нижняя панель, ФИГ.4В: Влияние титрованных доз соединения примера 53 на пролиферативные реакции Т-клеток на экстракты амброзии.

Подробное описание изобретения

Задачей настоящего изобретения является определение того, влияет ли на презентацию конкретных антигенов в организме человека ингибирование катепсина S. В соответствии с изобретением, теперь обнаружено, что ингибиторы катепсина S блокируют презентацию нескольких неочищенных экстрактов аллергенов в анализе ex vivo человека, что подтверждает использование ингибиторов катепсина S для лечения таких аллергических состояний.

Блокирование разрушения Ii должно снижать презентирование антигена для CD4-T-клеток и нарушать нормальную иммунную реакцию. Ингибитор катепсина S должен специфически влиять на активацию CD4-Т-клеток, таким образом ограничивая степень сопутствующей иммуносупрессии, нежелательного побочного действия кортикостероидной терапии.

Посредством использования ингибиторов катепсина S согласно способам настоящего изобретения иммунологический компонент аллергической реакции можно блокировать в различной степени, причем преимуществом по сравнению с современными терапиями является большая селективность, снижение побочного действия или то и другое. Настоящее изобретение основано, отчасти, на открытии, что ингибиторы катепсина S могут блокировать презентацию неочищенных экстрактов аллергена в анализе ex vivo человека. Эта система ex vivo близко имитирует процесс, который имеет место во всем организме, в котором антигены входят в кровоток и презентируются антиген-презентирующими клетками, которые, в свою очередь, активируют CD4-T-клетки. В случае лечения субъекта ингибитор или его метаболит может также присутствовать в крови, как в анализе ex vivo.

Изобретение относится к лечению аллергического состояния с использованием одного или нескольких соединений пиразола формулы (I).

А. Термины

Следующие термины определяются ниже и посредством их использования на всем протяжении данного изобретения.

«Алкил» включает необязательно замещенные углеводороды с неразветвленной и разветвленной цепью, у которых удален, по меньшей мере, один водород с образованием радикальной группы. Алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил и так далее. Алкил включает циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

«Алкенил» включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, как указано выше, по меньшей мере, с одной углерод-углеродной двойной связью (sp²). Алкенилы включают этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1-метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы, пентенилы, гекса-2,4-диенил и так далее. Углеводородные радикалы, имеющие сочетание двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, относятся здесь к группе алкинов. Алкенил включает циклоалкенил. В изобретение включены цис- и транс- или (Е)- и (Z)-формы.

«Алкинил» включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, как указано выше, по меньшей мере, с одной углерод-углеродной тройной связью (sp). Алкинилы включают этинил, пропинилы, бутинилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, имеющие сочетание двойных связей и тройных связей, такие как 2-пентен-4-инил, относятся к группе алкинов. Алкинил не включает циклоалкинил.

«Алкокси» включает необязательно замещенную алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью с концевым кислородом, соединяющим алкильную группу с остальной частью молекулы. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и так далее. «Аминоалкил», «тиоалкил» и «сульфонилалкил» являются аналогами алкокси, у которых концевой атом кислорода заменен, соответственно, на NH (или NR), S или SO₂. Гетероалкил включает алкокси, аминоалкил, тиоалкил и так далее.

«Арил» включает фенил, нафтил, бифенилил, тетрагидронафтил и так далее, любой из которых может быть необязательно замещен. Арил включает также арилалкильные группы, такие как бензил, фенетил и фенилпропил. Арил включает систему колец, содержащую необязательно замещенное 6-членное карбоциклическое ароматическое кольцо, причем система может быть бициклической, мостиковой и/или конденсированной. Система может включать кольца, которые являются ароматическими или частично или полностью насыщенными. Примеры систем колец включают инденил, пенталенил, 1,4-дигидронафтил, инданил, бензимидазолил, бензотиофенил, индолил, бензофуранил, изохинолинил и так далее.

«Гетероциклил» включает необязательно замещенные ароматические и неароматические кольца, имеющие атомы углерода и, по меньшей мере, один гетероатом (O, S, N) или гетероатомную часть (SO₂, CO, CONH, COO) в кольце. Если не оговорено особо, гетероциклический радикал может иметь валентную связь, соединяющую его с остальной частью молекулы через атом углерода, такой как 3-фурил или 2-имидазолил, или через гетероатом, такой как N-пиперидил или 1-пиразолил. Моноциклический гетероциклил, предпочтительно, имеет от 4 до 7 атомов в кольце или 5 или 6 атомов в кольце; здесь может быть от 1 до 5 гетероатомов или гетероатомных частей в кольце, предпочтительно, от 1 до 3. Гетероциклил может быть насыщенным, ненасыщенным, ароматическим (например, гетероарил), неароматическим или конденсированным.

Гетероциклил включает также конденсированные, например, бициклические кольца, такие как кольца, необязательно конденсированные с необязательно замещенным карбоциклическим или гетероциклическим пяти- или шестичленным ароматическим кольцом. Например, «гетероарил» включает необязательно замещенное шестичленное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота, конденсированное с необязательно замещенным пяти- или шестичленным карбоциклическим или гетероциклическим ароматическим кольцом. Указанное гетероциклическое пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, конденсированное с указанным пяти- или шестичленным ароматическим кольцом, может содержать 1, 2 или 3 атома азота, когда оно является шестичленным кольцом, или 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, когда оно является пятичленным кольцом.

Примеры гетероциклилов включают тиазолил, фурил, пиранил, изобензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил и морфолинил. Предпочтительные гетероциклилы или гетероциклические радикалы включают, например, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридил, циклогексилимино, циклогептилимино и, более предпочтительно, пиперидил.

Примерами, иллюстрирующими гетероарил, являются тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил.

«Ацил» относится к карбонильной части, присоединенной либо к атому водорода (т.е. формильная группа) либо к необязательно замещенной алкильной или алкенильной цепи или гетероциклилу.

«Галоген» включает фтор, хлор, бром и йод и, предпочтительно, хлор или бром в качестве заместителя.

«Алкандиил» или «алкилен» представляет собой необязательн