Фармацевтическая композиция для лечения интерстициального цистита

Фармацевтическая композиция для лечения интерстициального цистита

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к депрессанту сенсорного нерва, чувствительного к капсаицину, конкретно к терапевтическому средству для лечения интерстициального цистита, нарушений в нижних отделах мочевых путей, связанных с гиперчувствительностью, и/или абактериального простатита.

ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Интерстициальный цистит является неинфекционным циститом, который встречается преимущественно у женщин, он представляет собой заболевание, при котором появляются такие симптомы, как сильная боль и учащенное мочеиспускание, позывы на мочеиспускание, никтурия и ощущение давления или боли в надлобковой области при наполнении мочевого пузыря, которое ослабевает после мочеиспускания (Expert Opinion on Invest Drug, 10: p.521).

Абактериальный простатит представляет собой неинфекционный простатит, диагностируемый на основании подсчета белых кровяных клеток и количественного определения бактерий в образцах мочи, в соответствии с международной классификацией болезней, представленной Drach et al (1978); это заболевание рассматривается как вариант состояния интерстициального цистита (Expert Opinion on Invest Drug, 10: p.521).

Нарушение в нижних отделах мочевых путей, связанное с их гиперчувствительностью, на которое ссылаются в данной заявке, обозначает состояние, при котором ощущается боль из-за гиперчувствительности мочевого пузыря, или уретры, и боль имеет место даже при отсутствии инфекций в мочевых путях или явных патологических изменений стенки мочевого пузыря или уретры. Во время периода инфузии на цитометрограмме не отмечается повышение внутрипузырного давления (ниже чем 15 см водного столба); однако физиологический объем пузыря невелик, и эти данные являются характерными для такого нарушения (Diagnostic Criteria of the Hypersensitive Disorders by NJR George in Sensory Disorders of the Bladder and Urethra, edited by NJR George and JA Gosling, Springer-Verlag, Berilin, 1986, pp. 17-29).

Что касается лекарственных средств для лечения интерстициального цистита, внутрипузырное введение диметилсульфоксида (ДМСО) получило одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в Соединенных Штатах (США); полагают, что механизм действия ДМСО состоит в десенсибилизации сенсорных нервов, чувствительных к капсаицину (Expert Opinion on Invest Drug, 10: p.521 and J. Urol., 158: pp.1989-1995). Также имеются сообщения о том, что внутрипузырная инстилляция капсаицина или резинифератоксина, который обладает таким же фармакологическим действием, ослабляет боль и другие симптомы интерстициального цистита при клинических испытаниях (J. Urol., 157, Suppl: p.254 (1997) and J. Urol., 163, Suppl: p.60 (2000)).

Кроме того, предполагается, что резинифератоксин эффективен для устранения таких симптомов, как позывы на мочеиспускание и боль в мочевом пузыре, обусловленных нарушениями в нижних отделах мочевых путей, связанными с гиперчувствительностью и не сопровождающимися ни интерстициальным циститом, ни типичными патологическими изменениями (J. Urol., 164, Suppl: pp.676-679 (2000)). Соответственно, полагают, что лекарства, действующие как депрессанты на сенсорные нервы, чувствительные к капсаицину, эффективно ослабляют боль и симптомы интерстициального цистита, нарушений в нижних отделах мочевых путей, связанных с гиперчувствительностью, и/или абактериального простатита.

Таким образом, с целью создания нового терапевтического средства, способного ослаблять боль и симптомы интерстициального цистита, нарушений в нижних отделах мочевых путей, связанных с гиперчувствительностью, и/или абактериального простатита, авторы данного изобретения провели всесторонние и интенсивные исследования соединения, действующего как депрессант на сенсорные нервы, чувствительные к капсаицину.

ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В результате данного изобретения обнаружено, что хинуклидин-3'-ил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат (который далее в данной заявке сокращенно называется "соединение А") или соль этого соединения обладает депрессивным действием на сенсорные нервы, чувствительные к капсаицину, и является полезным для лечения интерстициального цистита, нарушений в нижних отделах мочевых путей, связанных с гиперчувствительностью, и/или абактериального простатита, что приводит к осуществлению цели изобретения.

Соединение А (или его соль) описано в международной патентной публикации №96/20194, где показано, что оно обладает связывающим действием, селективным в отношении мускариновых М₃ рецепторов, и ингибирует ритмические сокращения мочевого пузыря крыс; указано, что соединение А полезно в качестве терапевтического средства для лечения урогенитальных заболеваний, таких как недержание мочи и поллакиурия/учащенное мочеиспускание. Однако вообще не приводится никаких сообщений или сведений об ослаблении боли при урогенитальных заболеваниях, сопровождающихся болевыми симптомами, и данных о лечении таких конкретных заболеваний, как интерстициальный цистит, нарушения в нижних отделах мочевых путей, связанные с гиперчувствительностью, и/или абактериальный простатит.

Также до сих пор считается, что антихолинергические средства (антимускариновые средства) играют только незначительную роль в лекарственной терапии интерстициального цистита (Primary Care Update Obstetrics & Ginecology, 2: pp. 181-187).

Как показано в примере испытаний 1, описанном ниже, соединение А, при его внутрипузырной инстилляции и концентрациях в моче 1 мкМ и выше, оказывает депрессивное действие на сенсорные нервы, чувствительные к капсаицину. С другой стороны, по результатам примера испытаний 2 было вычислено, что при оральном введении соединения А 10 в день, концентрация выведенного соединения А в моче составляет около 1,9 мкМ или около 3,6 мкМ, при оральном введении 20 мг в день.

Поэтому считают, что соединение А или его соли при оральном введении оказывают ингибирующее действие на сенсорные нервы, чувствительные к капсаицину, в мочевом пузыре и эффективны для ослабления боли и таких симптомов, как позывы на мочеиспускание, при интерстициальном цистите, нарушениях нижних мочевых путей, связанных с гиперчувствительностью, и/или абактериальном простатите.

Конкретно, изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования сенсорного нерва, чувствительного к капсаицину, содержащей хинуклидин-3'-ил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, а именно, к фармацевтической композиции для лечения урогенитального заболевания, выбранного из интерстициального цистита, нарушений в нижних отделах мочевых путей, связанных с гиперчувствительностью, и/или абактериального простатита.

Также изобретение относится к применению хинуклидин-3'-ил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата или его фармацевтически приемлемой соли для получения депрессанта сенсорного нерва, чувствительного к капсаицину. Изобретение относится к применению хинуклидин-3'-ил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения урогенитального заболевания, выбранного из интерстициального цистита, нарушений в нижних отделах мочевых путей, связанных с гиперчувствительностью, и/или абактериального простатита.

Изобретение также относится к способу угнетения сенсорных нервов, чувствительных к капсаицину, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества хинуклидин-3'-ил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение относится к способу лечения урогенитального заболевания, выбранного из интерстициального цистита, нарушения в нижних отделах мочевых путей, связанных с гиперчувствительностью, и/или абактериального простатита, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества хинуклидин-3'-ил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение будет более подробно описано ниже.

Активным ингредиентом лекарственного средства по данному изобретению является хинуклидин-3'-ил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат (соединение А) или его фармацевтически приемлемая соль. В качестве таких солей перечисляются соли, описанные в вышеупомянутой международной патентной публикации №96/20194. Конкретные примеры солей присоединения неорганических кислот, таких например, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, или органических кислот, таких например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота; и четвертичные аммониевые соли с ионами атома галогена, трифлаты, тозилаты, мезилаты и т.п. Особенно предпочтительными являются соли янтарной кислоты.

К тому же, активный ингредиент (соединение А) содержит асимметрические атомы углерода, поэтому он может существовать в виде оптически активного вещества, и, следовательно, активный ингредиент включает смеси диастереоизомеров или энантиомеров и индивидуальных изомеров. Активный ингредиент данного изобретения включает также все его гидраты и сольваты, например с этанолом, в их кристаллических полиморфных модификациях. В данном изобретении особенно предпочтительным активным ингредиентом является соль янтарной кислоты (+)-(1S,3'R)-хинуклидин-3'-ил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата (солифенацин).

Эти соединения легкодоступны при получении способом, описанным в вышеупомянутой международной патентной публикации №96/20194 или в соответствии с этим способом получения.

Лекарственное средство по данному изобретению может быть получено в виде твердых препаратов для орального введения, жидких препаратов для орального введения или для инъекций, в которых используют органический или неорганический носитель, наполнитель и другие добавки, подходящие для орального или парентерального введения по общепринятой методике. Так как активный ингредиент лекарственного средства по данному изобретению обладает отличными абсорбирующими свойствами при оральном введении, лекарственное средство по данному изобретению является подходящим для изготовления препаратов для орального введения. Наиболее предпочтительными являются твердые препараты для орального введения, которые пациенты легко могут принимать самостоятельно и которые удобно хранить и перевозить.

Примеры лекарственных форм для орального введения включают таблетки, порошки, мелкие гранулы, гранулы, капсулы, пилюли и препараты пролонгированного действия. В таких твердых композициях по меньшей мере одно активное вещество смешивают по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким например, как лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, кукурузный крахмал, поливинилпирролидон и метасиликаталюминат магния. Кроме инертных разбавителей, композиция может содержать и другие вспомогательные вещества, такие как связующие, например, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC); смазывающие вещества, например стеарат магния, полиэтиленгликоль, крахмал и тальк; разрыхлители, например, кальций-гликолятцеллюлоза и кальций-кармелоза, стабилизаторы, такие как лактоза, агенты, способствующие растворению, например, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота, пластификаторы, например полиэтиленгликоль; красители, например, оксид титана, тальк и желтый оксид железа в соответствии с обычной практикой. Если необходимо, на таблетки или пилюли можно нанести сахарное покрытие, например, из сахара, желатина, агара, пектина, гидроксипропилцеллюлозы и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы или из пленки, растворимой в желудке или кишечнике.

Жидкие препараты для орального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры и содержат обычно используемый инертный разбавитель, например, очищенную воду или этанол. Кроме инертного разбавителя, эта композиция может содержать вспомогательные вещества, например увлажнители и суспендирующие агенты, подслащивающее вещество, вещество придающее вкус, ароматизатор или антисептик.

Препараты для инъекций, такие как препараты для внутривенного вливания, внутримышечных инъекций и подкожных инъекций включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Примеры разбавителей для водных растворов или суспензий включают дистиллированную воду и физиологический раствор. Примеры разбавителей для неводных растворов или суспензий включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, например оливковое масло, спирты, например этанол, и Polysolvate 80. Такая композиция может дополнительно содержать вспомогательные агенты, такие как антисептик, увлажнитель, эмульгатор, диспергирующий агент, стабилизатор (такой как лактоза) и агент, способствующий растворению (такой, например, как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота). Эти композиции стерилизуют, например путем фильтрования через фильтр, удерживающий бактерии, в состав которого включен антибактериальный агент, или путем облучения. Кроме того, можно получить стерильную твердую композицию и растворить ее в стерильной воде или в стерильном растворителе.

Дозу соединения, которое является активным ингредиентом по данному изобретению, определяют приемлемым для каждого конкретного случая способом, принимая во внимание путь введения, симптомы, возраст и пол пациента, которому вводят данную композицию и т.п. В случае орального введения доза активного ингредиента для взрослых пациентов может обычно составлять от около 1 до 100 мг в день, предпочтительно от 5 до 50 мг в день при однократном введении или эту дозу разделяют на два приема.

Лекарственное средство по данному изобретению можно применять в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используются для лечения урогенитальных заболеваний, одновременно или по истечении некоторого времени. Примеры лекарственных средств, которые можно применять в комбинации с лекарственным средством по данному изобретению, включают такие препараты для орального введения, как пентозансульфат, противовоспалительные стероидные препараты и антигистаминные препараты; и препараты для внутрипузырных инъекций, например Bacillus Calmette-Guerin и доксорубицин.

Чертеж иллюстрирует ингибирующее действие соединения 1 на вызванную капсаицином экстравазацию (просачивание) голубого Эванса в мочевом пузыре мыши.

ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение будет подробно описано ниже со ссылкой на последующие примеры и примеры испытаний, но следует понимать, что изобретение не ограничивается этими примерами. Заметим, что соединение 1, используемое в последующих примерах и далее, представляет собой соль янтарной кислоты (+)-(1S,3'R)-хинуклидин-3'-ил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата (солифенацин).

Пример 1: Приготовление капсул

Таблица 1
	Капсула с дозой 1 мг	Капсула с дозой 10 мг	Капсула с дозой 100 мг
Соединение 1	1,0 мг	10 мг	100 мг
Лактоза	199,0 мг	190,0 мг	100,0 мг
Суммарная масса	200,0 мг	200,0 мг	200,0 мг

Компоненты, в количествах, показанных в таблице 1, смешивают и заполняют капсулу, чтобы получить препараты в капсулах.

Пример испытаний 1: Ингибирующее действие соединения 1 в на экстравазацию белка плазмы, индуцированную капсаицином, в мочевом пузыре мышей.

(Методика испытаний)

(1) Используемые животные:

В эксперименте используют группы из 4 или 5 мышей-самок линии Balb/c (Japan SLC, Inc.).

(2) Измерение экстравазации белка плазмы:

В мочевой пузырь мыши вводят катетер через уретру, под анестезией уретаном (каждой мыши вводят 0,15 мл 20% раствора уретана внутрибрюшинно), и после опорожнения мочевого пузыря, делают инъекцию физиологического раствора или раствора лекарства. Этот катетер изготавливают путем затупления кончика шприца с иглой № 24 для подкожных впрыскиваний и создания бокового отверстия на расстоянии 2 мм от вновь полученного кончика. Приблизительно в течение часа после инстилляции в пузырь происходит внесосудистая экстравазация протеинов плазмы, обусловленная воспалительной реакцией, вызванной стимуляцией капсаицин-чувствительного сенсорного нерва по способу Maggi и др. (Nauny-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 336: pp.546-555 (1987)). Краситель голубой Эванса (30 мг/кг), т.е. именно тот краситель, который связывается протеинами плазмы, и капсаицин (300 мкг/кг) вводят мышам в хвостовую вену, и точно через пять минут после введения мышей обезглавливают, затем удаляют мочевой пузырь. После удаления мочи и крови, оставшихся в тканях, количественно определяют содержание красителя в органах. Краситель голубой Эванса экстрагируют из мочевого пузыря, помещая ткань в формамид (150 мкл) на ночь, и определяют количество красителя путем измерения поглощения света при длине волны 620 нм в 100 мкл супернатанта в 96-луночном планшете. Дополнительно рассчитывают содержание красителя голубого Эванса в одном миллиграмме влажной ткани. Кроме того, мышь, которой внутрипузырно инстиллируют физиологический раствор, а внутривенно вводят раствор голубого Эванса, не содержащий капсаицина, используют в качестве стандартного контроля.

(3) Испытуемое лекарственное средство и другие реагенты

Соединение 1 растворяют и разбавляют физиологическим раствором и затем вводят в мочевой пузырь мыши в объеме 100 мкл на мышь. Капсаицин и формамид покупают в компании Wako Pure Chemical Industries, Ltd., а голубой Эванса покупают в компании Aldrich. В качестве основы для капсаицина и голубого Эванса используют физиологический раствор, содержащий 0,1% диметилсульфоксида и 0,1% Твина 80, в объеме 10 мл/кг.

(4) Статистическая обработка результатов:

Результаты показаны как [(средние значения) ± (стандартные ошибки метода)]. t-Критерий Стьюдента применяют для определения достоверности различий между группой мышей, которым внутрипузырно вводили физиологический раствор и стимулированным капсаицином и группой контрольных мышей. Что касается угнетающего действия соединения 1 на мышей, которым вводили капсаицин, достоверность определяют, пользуясь t-критерием Даннета (Dunnett) путем сравнения с группой мышей, которым внутрипузырно вводили физиологический раствор, после одностадийного вариационного анализа. В этих испытаниях о статистической достоверности судили в том случае, где значение р было меньше 5%.

(Результаты)

Результаты эксперимента показаны на чертеже. (Значение р, полученное сравнением стандартной контрольной группы и группы, которой вводили физиологический раствор, согласно t-критерию Стьюдента составляло 0,0027; значение р, полученное в результате анализа изменений в группах, получавших капсаицин, составляло 0,0033; а значение р, определенное по t-критерию Даннета (Dunnett), при сравнении группы мышей, которой вводили физиологический раствор, с группами, которым вводили 1, 10 и 100 мкМ соединения 1, составляло 0,043; 0,0053 и 0,0023, соответственно.

Капсаицин увеличивал содержание красителя голубого Эванса в мочевом пузыре мыши приблизительно в 5 раз по сравнению с мышами контрольной группы. Соединение 1, которое вводили в мочевой пузырь в концентрациях 1, 10 и 100 мкМ, уменьшало увеличение содержания красителя, вызванное касаицином на 52%, 76% и 80% соответственно. Эти изменения вызывают статистически достоверное различие. Следовательно, соединение 1, введенное внутрипузырным вливанием при концентрации 1мкМ или больше, ингибировало внесосудистое просачивание плазмы в мочевом пузыре, обусловленное воспалительной реакцией, вызванной стимуляцией капсаицин-чувствительного сенсорного нерва.

Пример испытаний 2: Количество (соединения 1), выделяемого в мочу человека после орального введения

(Методика испытаний)

Для оценки орально вводили соединения 1 с точки зрения его фармакокинетики, переносимости и безопасности, соединение 1 в дозе 10 мг или 20 мг в день неоднократно вводят здоровым субъектам в течение 15 дней. Чтобы определить количество соединения 1, выводимое с мочой в виде неметаболизированного вещества, мочу этих субъектов собирают в течение 24 ч после последнего введения. К образцу мочи прибавляют раствор бикарбоната натрия и вещество-внутренний стандарт, затем смесь экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром, и органический слой упаривают. Остаток растворяют в смешанном растворе уксусной кислоты и метанола, и соединение отделяют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Определение соединения 1 осуществляют масс-спектроскопически.

(Результаты)

Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2
Доза соединения 1	Пол	Количество выведенного соединения 1 в моче (мг/день)
10 мг в день	Мужчины	0,911
Женщины	0,907
20 мг в день	Мужчины	1,844
Женщины	1,690

Допуская, что объем мочи ежедневно составляет около 1 литра (Review of Medical Physiology, 13^th Edition, p.643), вычислено, что средняя концентрация соединения 1 (молекулярная масса: 480) в моче составляет около 1,9 мкМ для случая орального введения дозы 10 мг в день и около 3,6 мкМ в случае для орального введения дозы 20 мг в день.

На основании результатов примеров испытаний 1 и 2 полагают, что так как соединение 1 может ингибировать воспаление в мочевом пузыре, вызванное стимуляцией капсаицин-чувствительного сенсорного нерва, при оральном введении взрослым пациентам дозы от 10 до 20 мг в день. Соединение 1 полезно для лечения урогенитальных заболеваний, выбранных из интерстициального цистита, нарушений в нижних отделах мочевых путей, связанных с гиперчувствительностью, и/или абактериального простатита.

К тому же эффект данного изобретения может быть также подтвержден клиническими испытаниями на пациентах, страдающих интерстициальным циститом, нарушениями в нижних отделах мочевых путей, связанными с гиперчувствительностью, и/или абактериальным простатитом, и испытаниями на животных, отображающими патологию такого заболевания.

ПРИМЕНИМОСТЬ В ПРОМЫШЛЕННОСТИ

Согласно данному изобретению возможно предоставить лекарственное средство в виде препарата для орального введения для лечения интерстициального цистита, нарушений в нижних отделах мочевых путей, связанных с гиперчувствительностью, и/или абактериального простатита.

1. Фармацевтическая композиция для угнетения сенсорного нерва, чувствительного к капсаицину, содержащая хинуклидин-3'-ил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат или его соль в качестве активного ингредиента.

2. Фармацевтическая композиция для терапии интерстициального цистита, содержащая хинуклидин-3'-ил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат или его соль в качестве активного ингредиента.

3. Фармацевтическая композиция для терапии нарушений в нижних отделах мочевых путей, связанных с гиперчувствительностью, содержащая хинуклидин-3'-ил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат или его соль в качестве активного ингредиента.

4. Фармацевтическая композиция для терапии абактериального простатита, содержащая хинуклидин-3'-ил-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат или его соль в качестве активного ингредиента.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, которая является препаратом для орального введения.