Фармацевтические дозированные формы эпотилона для перорального введения

Фармацевтические дозированные формы эпотилона для перорального введения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение.

Данное изобретение относится к способам перорального введения эпотилонов пациенту, обеспечивающим увеличение их биодоступности. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, фармацевтическим дозированным формам и наборам для применения в способах по изобретению. В частности, изобретение относится к твердой оральной дозированной форме эпотилона.

Предпосылки создания изобретения

Эпотилоны представляют собой 16-членные циклические молекулы макролидов, которые находят применение в фармацевтике. Например, эпотилоны А и В являются веществами природного происхождения, которые могут быть выделены из некоторых микроорганизмов; эти два соединения имеют следующие структуры:

Со времени появления эпотилонов были разработаны, синтезированы и испытаны аналоги природных эпотилонов с целью создания лекарственных веществ (см., например, D.Schinzer et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, No.3, 523-524; K.C.Nicolaou, et al., J. Amer. Chem. Soc., 1997, 119, 7974-7991; K.C.Nicolaou, et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, No. 20, 2399-2401; Balog et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1996, 35, No.23/24, 2801-2803).

Известные эпотилоны обладают стабилизирующим действием на микротрубочки подобно TAXOL® и, следовательно, проявляют цитотоксическую активность по отношению к быстро пролиферирующим клеткам, например, в случае раковых заболеваний и других гиперпролиферативных клеточных болезней (см. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol.35, № 13/14, 1996 и D.M.Bollag, Exp. Opin. Invest. Drugs, 6(7): 867-873, 1997).

Однако, прежде, чем эпотилоны могут быть использованы для лечения болезней, нужно получить на их основе фармацевтическую композицию, которая может быть введена пациенту; например, дозированную форму, пригодную для перорального введения, введения через слизистую оболочку (например, назального, сублингвального, вагинального, трансбуккального или ректального), парентерального (например, подкожного, внутривенного, при помощи болюса, внутримышечного или внутриартериального) введения или трансдермального введения. Особенно предпочтительны препараты для перорального введения, так как они более удобны и их легче вводить, чем другие препараты. Кроме того, пероральное введение позволяет избежать болевых ощущений и дискомфорта, характерных для парентерального введения.

Соответственно, пациенты предпочитают препараты для перорального введения, которые обеспечивают удобные для них схемы приема.

Применение орального препарата требует, однако, биодоступности активного агента. Биодоступность лекарств, вводимых перорально, зависит от различных факторов, например, абсорбции лекарства в желудочно-кишечном тракте, стабильности лекарства в желудочно-кишечном тракте и эффекта первого прохождения. Таким образом, эффективная пероральная доставка активного агента требует, чтобы активный агент характеризовался достаточной стабильностью в желудке и просвете кишечника для прохождения через стенку кишечника. Однако многие лекарства имеют тенденцию быстро распадаться в кишечном тракте или плохо абсорбируются в кишечном тракте, и пероральное введение лекарства становится неэффективным.

Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, обычно являются твердыми дозированными формами (например, таблетки) или жидкими препаратами (например, растворы, суспензии или эликсиры). Твердые дозированные формы могут, однако, накладывать ограничения на фармацевтическое применение активного агента, так как некоторые группы пациентов испытывают затруднения, физические или психологические, при проглатывании твердых оральных лекарственных форм. Если доступна жидкая дозированная форма, эти пациенты более легко могут принимать требуемую дозу активного ингредиента при введении ее в виде орального жидкого препарата, который они могут выпить или получить через назально-желудочную трубку. Поэтому желательны жидкие оральные формы. Для введения жидкой оральной фармацевтической композиции пациенту необходим подходящий растворитель или носитель для растворения или диспергирования активного вещества. Система растворителей должна быть совместима с активным веществом и быть нетоксичной для пациента. Обычно в качестве растворителя для жидких оральных составов применяют водные растворители.

Получение препаратов на основе некоторых эпотилонов, помимо обычных препятствий, затруднено вследствие того, что некоторые эпотилоны не стабильны в кислой среде и/или плохо растворяются в водной среде, которая является основой при получении оральных растворов. Однако, настоящее изобретение преодолевает эти трудности и обеспечивает способы и фармацевтические препараты для перорального введения эпотилонов, в которых эпотилоны доступны в достаточной степени для получения фармакологического эффекта.

Сущность изобретения.

Настоящее изобретение предусматривает способ оральной доставки эпотилонов млекопитающему при уменьшении или ликвидации расщепления, разложения или деактивации эпотилона в желудочно-кишечной системе, особенно под действием желудочного сока в желудке. Согласно одному варианту способ включает введение эпотилона в фармацевтически приемлемом буфере, нейтрализующем кислоту, или вместе с этим буфером. Согласно предпочтительному варианту введение включает применение двух растворов, один из которых содержит один активный эпотилон или эпотилон в среде фармацевтически приемлемого носителя, а другой раствор содержит фармацевтически приемлемый нейтрализующий буфер.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эпотилон в виде твердой формы, которая пригодна для воссоздания или восстановления, если эпотилон находится в виде лиофилизата, с получением фармацевтически приемлемого раствора, или в виде предварительно полученного раствора. Настоящее изобретение предусматривает также фармацевтические композиции, включающие фармацевтически приемлемый нейтрализующий буфер в твердом виде, пригодном для воссоздания или восстановления, если он является лиофилизатом, с получением фармацевтически приемлемого раствора, или в виде предварительно полученного раствора.

Согласно более конкретному варианту данное изобретение предусматривает способы увеличения биодоступности перорально введенного эпотилона. Способы включают пероральное введение одного или более эпотилона формулы:

или

где G выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероцикла,

W обозначает О или NR₁₆;

Х обозначает О, S, CHR₁₇ или Н, R₁₈;

Y выбран из группы, состоящей из О; Н, Н; Н, OR₂₂, OR₂₃, OR₂₃; NOR₂₄; Н, NOR₂₅; Н, HNR₂₆R₂₇; NHNR₂₈R₂₉; Н, NHNR₃₀R₃₁ или CHR₃₂, где OR₂₃, OR₂₃ могут быть циклическим кеталем;

B₁ и В₂ выбраны из группы, состоящей из Н, OR₃₃; OCOR₃₄, OCONR₃₅R₃₆; NR₃₇R₃₈ или NR₃₉CONR₄₀R₄₁;

D выбран из группы, состоящей из NR₄₂R₄₃ или гетероцикла;

R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ выбраны из Н, низшего алкила;

R₈, R₉, R₁₀ и R₁₁ выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, циклоалкила, гетероцикла или замещенного гетероцикла;

R₁₇, R₁₈, R₂₂ и R₂₃ выбраны из группы, состоящей из Н, алкила и замещенного алкила;

R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₈, R₃₀, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₉, R₄₀, R₄₁, R₄₂, R₅₁, R₅₂, R₅₃ и R₆₁ выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, арила или замещенного арила;

R₁₂, R₁₆, R₂₇, R₂₉, R₃₁, R₃₈ и R₄₃ выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, замещенного арила, циклоалкила, гетероцикла, R₅₁C=O, R₅₂OC=O, R₅₃SO₂, гидрокси и O-алкила или O-замещенного алкила;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, клатрата или пролекарства и пероральное введение одного или более фармацевтически приемлемых буферов, нейтрализующих кислоту.

Фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, может быть введен одновременно, до, после или и до, и после введения одного или нескольких эпотилонов. Если буфер вводится до активного эпотилона, то он вводится не позже, чем примерно за 1 час перед введением эпотилона. Если фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, вводится после эпотилона, он вводится не позже, чем примерно через 1 час после введения эпотилона.

Фармацевтически приемлемый буферный раствор, нейтрализующий кислоту, который может быть жидким препаратом и который может быть воссоздан перед самым введением, содержит один или несколько компонентов, которые способны нейтрализовать кислые растворы, в частности, желудочный сок, в течение какого-то периода времени. Компоненты буфера включают, не ограничиваясь этим, фармацевтически приемлемые слабые кислоты, слабые основания или их смеси. Предпочтительно, чтобы компоненты буфера были водорастворимыми, например, это - фосфорная кислота, винные кислоты, молочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, аскорбиновая кислота, аспартовая кислота, соляная кислота, серная кислота, глутаминовая кислота и их соли.

Фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, вводят в количестве, достаточном для нейтрализации жидкостей в желудке и увеличения количества эпотилона, который абсорбируется желудочно-кишечной системой. Фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, может быть введен в виде водного раствора, имеющего рН между примерно 5 и 9. Фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, может быть введен в виде водного раствора безводного двухосновного фосфата натрия, дигидрата лимоннокислого натрия и безводной лимонной кислоты.

Данное изобретение значительно повышает биодоступность перорально введенного эпотилона по сравнению с биодоступностью эпотилона, введенного без нейтрализующего буфера. Согласно одному варианту биодоступность одного или нескольких эпотилонов или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, клатрата, гидрата или пролекарства эпотилона составляет, по меньшей мере, 20%. Один или несколько эпотилонов или их фармацевтически приемлемые соль, сольват, клатрат, гидрат или пролекарство могут быть введены перорально в виде раствора в пропиленгликоле и этаноле, например, при соотношении пропиленгликоль:этанол, равном примерно 80:20.

Предпочтительным эпотилоном является [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)-этенил]-17-окса-4-азабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион.

Настоящее изобретение также предусматривает наборы, которые содержат нужный эпотилон и растворимый буферный состав. Оно охватывает набор, содержащий а) фармацевтическую композицию, содержащую эпотилон, который пригоден для перорального введения, и б) фармацевтическую композицию, содержащую нейтрализующий кислоту буфер, пригодный для перорального введения.

Согласно одному варианту изобретения наборы включают:

(i) первый компонент, содержащий один или несколько эпотилонов формулы:

или

где G, W, X, Y, B₁, B₂, D, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₈, R₃₉, R₄₀, R₄₁, R₄₂, R₄₃, R₅₁, R₅₂, R₅₃ и R₆₁ указаны выше; и

(ii) второй компонент содержит фармацевтически приемлемый, буфер нейтрализующий кислоту,

причем первый компонент и второй компонент находятся в виде жидкой оральной дозированной формы или в виде твердой фармацевтической композиции, которая может быть воссоздана или восстановлена при помощи растворителя с получением жидкой дозированной формы.

Фармацевтическая композиция, которую нужно воссоздать при помощи растворителя, может быть в виде таблетки. Первый компонент или второй компонент могут быть безводными. Набор может также включать растворители для воссоздания первого или второго компонентов. Растворитель для воссоздания первого компонента может быть смесью пропиленгликоля и этанола, причем соотношение пропиленгликоль:этанол равно примерно 80:20.

Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей:

(i) один или несколько эпотилонов формулы:

или

где G, W, X, Y, В₁, B₂, D, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉, R₃₀, R₃₁, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₈, R₃₉, R₄₀, R₄₁, R₄₂, R₄₃, R₅₁, R₅₂, R₅₃ и R₆₁ указаны выше, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, клатрат, гидрат или пролекарство в твердом виде; и

(ii) твердый фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту, в количестве, достаточном для уменьшения разложения одного или нескольких эпотилонов или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, клатрата, гидрата или пролекарства, причем фармацевтическую композицию воссоздают при помощи растворителя с получением жидкой оральной дозированной формы.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 - зависимость среднего значения концентрации соединения (А) в плазме от времени у собак после IV введения соединения с концентрацией 0,5 мг/кг и перорального введения 2 мг/кг раствора. Вертикальные стержни обозначают стандартные отклонения и показаны там, где они больше размера символа.

Фиг.2 - зависимость среднего значения концентрации соединения (В) в плазме от времени у собак после IV введения соединения с концентрацией 0,5 мг/кг и перорального введения 2 мг/кг раствора. Вертикальные стержни обозначают стандартные отклонения и показаны там, где они больше размера символа.

Подробное описание изобретения.

Благодаря фармакологическим преимуществам эпотилонов существует необходимость в дозированных формах и способах введения этих соединений, обеспечивающих биодоступность, достаточную для получения фармакологического эффекта. В частности, существует необходимость в оральных дозированных формах, особенно в жидких оральных дозированных формах, способных доставить эпотилон в количестве, достаточном для лечения болезни. Данное изобретение частично основано на обнаружении того факта, что эпотилоны формулы (Ia) или (Ib):

или

где G выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероцикла,

W обозначает О или NR₁₆;

Х обозначает О, S, CHR₁₇; или Н, R₁₈;

Y выбран из группы, состоящей из О; Н, Н; Н, OR₂₂; OR₂₃, OR₂₃; NOR₂₄; Н, NOR₂₅; Н, HNR₂₆R₂₇; NHNR₂₈R₂₉; Н, NHNR₃₀R₃₁ или CHR₃₂, где OR₂₃, OR₂₃ могут быть циклическим кеталем;

B₁ и В₂ выбраны из группы, состоящей из Н, OR₃₃; OCOR₃₄, OCONR₃₅R₃₆; NR₃₇R₃₈ или NR₃₉CONR₄₀R₄₁;

D выбран из группы, состоящей из NR₄₂R₄₃ или гетероцикла;

R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ выбраны из Н, низшего алкила;

R₈, R₉, R₁₀ и R₁₁ выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, циклоалкила, гетероцикла или замещенного гетероцикла;

R₁₇, R₁₈, R₂₂ и R₂₃ выбраны из группы, состоящей из Н, алкила и замещенного алкила;

R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₈, R₃₀, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₉, R₄₀, R₄₁, R₄₂, R₅₁, R₅₂, R₅₃ и R₆₁ выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, арила или замещенного арила;

R₁₂, R₁₆, R₂₇, R₂₉, R₃₁, R₃₈ и R₄₃ выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, замещенного алкила, замещенного арила, циклоалкила, гетероцикла, R₅₁C=O, R₅₂OC=O, R₅₃SO₂, гидрокси и O-алкила или O-замещенного алкила;

или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, клатрат или пролекарство, введенные перорально в сочетании с фармацевтически приемлемым буфером, нейтрализующим кислоту, достаточно биодоступны, чтобы обеспечить фармакологический эффект.

Соответственно, настоящее изобретение направлено на способы увеличения биодоступности перорально введенных эпотилонов формул (Ia) или (Ib) или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, клатратов, гидратов или пролекарств и перорального введенного фармацевтически приемлемого буфера, нейтрализующего кислоту, в сочетании друг с другом. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, фармацевтическим дозированным формам и наборам, используемым в способах по изобретению.

Предпочтительным эпотилоном, используемым в способах, композициях и дозированных формах по изобретению, является [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,16S*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-17-окса-4-азабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион («соединение (А)» показанной ниже структуры):

Определения.

Ниже приведены определения различных терминов, используемых для описания данного изобретения. Эти определения относятся к терминам, используемым по всему тексту данной заявки, если иное не оговорено в конкретных случаях.

Используемый термин «алкил» относится к линейным или разветвленным незамещенным углеводородным группам, содержащим от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно, 1-7 атомов углерода.

Используемый термин «замещенный алкил» относится к алкильной группе, замещенной, например, одним - четырьмя заместителями, такими как галоид, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, алкокси, циклоалкокси, оксо, алканоил, арилокси, алканоилокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, цикло-алкиламино, гетероциклоамино, дизамещенные аминогруппы, в которых оба заместителя у аминогруппы выбраны из алкила, арила или аралкила, алканоиламино, ароиламино, аралканоиламино, замещенной алканоиламино, замещенной ариламино, замещенной аралканоиламино, тиольной группы, алкилтио, арилтио, аралкилтио, циклоалкилтио, гетероциклотио, алкилтионо, арилтионо, аралкилтионо, алкилсульфонила, арилсульфонила, аралкилсульфонила, сульфонамидо (например, SO₂NH₂), замещенной сульфонамидной группы, нитро, циано, карбокси, карбамила (например, CONH₂), замещенного карбамила (например, CONНалкила, CONHалкила, CONНаралкила или случаев, когда два заместителя у атома азота выбраны из алкила, арила или аралкила), алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, гуанидино и гетероциклов, таких как индолил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пирролидил, пиридил и пиримидил. Если, как отмечено выше, заместитель также содержит заместитель, последний может быть галогеном, алкилом, алкокси, арилом или аралкилом.

Используемый термин «галоген» или «галоид» относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Используемый термин «арил» относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам, содержащим от 6 до 12 атомов углерода в кольце, например, к фенилу, нафтилу, бифенилу и дифенилу, каждый из которых может иметь заместители.

Используемый термин «аралкил» относится к арилу, присоединенному к остальной части молекулы через алкильную группу, например, к бензильной группе.

Используемый термин «замещенный арил» относится к арильной группе, замещенной, например, одним - четырьмя заместителями, такими как алкил, замещенный алкил, фенил, замещенный фенил, гетероцикло, галоид, трифторметокси, трифторметил, гидрокси, алкокси, циклоалкилокси, гетероцикло-окси, алканоил, алканоилокси, амино, алкиламино, аралкиламино, цикло-алкиламино, гетероциклоамино, диалкиламино, алканоиламино, тиольная группа, алкилтио, циклоалкилтио, гетероциклотио, уреидо, нитро, циано, карбокси, карбоксиалкил, карбамил, алкоксикарбонил, алкилтионо, арилтионо, алкилсульфонил, сульфонамидо и арилокси. Заместитель, в свою очередь, может быть замещен галоидом, гидрокси, алкилом, алкокси, арилом, замещенным арилом, замещенным алкилом или аралкилом.

Используемый термин «циклоалкил» относится к возможно замещенным насыщенным циклическим углеводородным кольцевым системам, предпочтительно, содержащим 1-3 кольца и 3-7 атомов углерода в одном кольце, которое может быть конденсированным с ненасыщенным С₃-С₇-карбоциклическим кольцом. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил и адамантил. Примеры заместителей включают одну или несколько алкильных групп, описанных выше, или одну или несколько групп, описанных выше в качестве заместителей алкильных групп.

Используемые термины «гетероцикл», «гетероциклический» и «гетероцикло» относятся к возможно замещенной, полностью насыщенной или ненасыщенной ароматической или неароматической циклической группе, которая, например, является 4-15-членной системой или 4-7-членной моноциклической, 7-11-членной бициклической или 10-15-членной трициклической кольцевой системой, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом в, по меньшей мере, одном углеродсодержащем кольце. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, причем гетероатомы азота и серы могут быть окислены и гетероатомы азота могут быть также кватернизованы. Гетероциклическая группа может быть присоединена через любой гетероатом или атом углерода.

Примерами моноциклических гетероциклических групп служат, без ограничения, пирролидинил, пирролил, индолил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридил, N-оксопиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетра-гидротиопиранилсульфон, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, диоксанил, изотиазолидинил, тиетанил, тииранил, триазинил и триазолил.

Примеры бициклических гетероциклических групп включают, но не ограничиваются этим, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, хинолинил-N-оксид, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,1-b]пиридинил или фуро[2,3-b]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксо-хиназолинил), бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензодиазинил, бензофуразинил, бензотиопиранил, бензотриазолил, бензпиразолил, дигидро-бензофурил, дигидробензотиенил, дигидробензотиопиранил, дигидробензотио-пиранилсульфон, дигидробензопиранил, индолинил, изохроманил, изоиндолинил, нафтиридинил, фталазинил, пиперонил, пуринил, пиридопиридил, хиназолинил, тетрагидрохинолинил, тиенофурил, тиенопиридил и тиенотиенил.

Примеры заместителей включают, без ограничения, одну или несколько алкильных групп, описанных выше, или одну или несколько групп, описанных выше в качестве заместителей у алкила. Сюда относятся гетероциклы небольшого размера, например, такие как эпоксиды и азиридины.

Используемый термин «гетероатомы» включает кислород, серу и азот.

Используемый термин «низший» обозначает фрагмент, содержащий до 7 атомов углерода включительно, предпочтительно, до 4 атомов углерода включительно.

Используемый термин «биодоступный» означает степень, до которой лекарство абсорбируется в живом организме и становится доступным в циркулирующей крови живого организма. Методы определения биодоступности лекарств хорошо известны специалистам в данной области.

Используемое выражение «биодоступный в степени, достаточной для получения фармакологического эффекта» означает, что эпотилоны биодоступны более, чем на 20%, предпочтительно более, чем на 30%, и наиболее предпочтительно более, чем на 50%.

Используемый термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, полученной из эпотилона формулы (Ia) или (Ib), содержащего основную функциональную группу, например, аминную, и фармацевтически приемлемой нетоксической неорганической или органической кислоты. Подходящие нетоксичные кислоты включают, не ограничиваясь этим, уксусную, бензолсульфокислоту, бензойную, камфосульфокислоту, лимонную, этенсульфокислоту, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, малевую, манделовую, метансульфокислоту, муковую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфокислоту. Соли, образованные с кислотами, могут быть получены, например, из эпотилона формулы (Ia) или (Ib), содержащего основную функциональную группу, и эквивалентного количества нетоксичной кислоты с получением соли присоединения. Реакцию обычно проводят в среде, в которой соль присоединения осаждается, или в водной среде с последующим выпариванием. Термин «фармацевтически приемлемая соль» также относится к соли, полученной из эпотилона формулы (Ia) или (Ib), содержащей кислую функциональную группу, например, карбоксильную функциональную группу, и фармацевтически приемлемого нетоксичного неорганического или органического основания. Подходящие нетоксичные основания включают гидроокиси щелочных металлов, таких как натрий, калий, литий; гидроокиси щелочно-земельных металлов, например, кальция и магния; гидроокиси других металлов, таких как алюминий и цинк; аммиак и органические амины, такие как незамещенные или гидрокси-замещенные моно-, ди- или триалкиламины; дициклогексиламин, трибутиламин, пиридин, N-метил-N-этиламин, диэтиламин, триэтиламин, моно-, бис- или трис-(2-гидрокси-низший алкиламины), такие как моно-, бис- или трис-(2-гидрокси-этил)амин, 2-гидрокси-трет.бутиламин или трис-(гидроксиметил)метиламин, N,N-ди-низший алкил-N-(гидрокси-низший алкил)амины, такие как N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил)амин или три-(2-гидроксиэтил)амин, N-метил-D-глюкамин, и аминокислоты, такие как аргинин, лизин и т.п. Соли, образованные из оснований, могут быть получены, например, из эпотилона формулы (Ia) или (Ib), содержащего кислую функциональную группу, и эквивалентного количества нетоксичного основания. Реакцию обычно проводят в среде, в которой происходит осаждение соли, или в водной среде с последующим выпариванием.

Данное изобретение включает также цвиттерионы.

Используемый термин «фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту» относится к комбинации фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты и фармацевтически приемлемой нетоксичной соли кислоты, которые при добавлении к раствору обеспечивают получение раствора, более устойчивого к изменению рН, по сравнению с раствором, не содержащим буфер, когда кислота или щелочь добавляются к раствору. Термин «фармацевтически приемлемый буфер, нейтрализующий кислоту» включает также соединения, такие как основные соединения, которые при добавлении к кислому раствору нейтрализуют кислоту и повышают рН раствора.

Используемый термин «клатрат» означает соединение включения, образованное при включении молекулы «гостевого» соединения в клеткообразное полое пространство, полученное из комбинации нескольких молекул «гостевого» соединения.

Используемый термин «пролекарство» означает производное соединение, которое может гидролизоваться, окисляться и претерпевать другое изменение в биологических условиях (in vitro или in vivo) с получением эпотилонового соединения формулы (Ia) или (Ib). Например, эфиры карбоновых кислот обычно образуются путем этерификации функциональных групп карбоновой кислоты; если эпотилон формулы (Ia) или (Ib) включает кислую функциональную группу, она может быть этерифицирована с получением пролекарства. Из уровня техники хорошо известны различные пролекарства (см., например, Design of Prodrugs, edited by H.Bundgaard, Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, vol.42, p.309-396, edited by K.Widder et al., Academic Press, 1985; A Texbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard, chapter 5 «Design and Application of Prodrugs», by H.Bundgaard, p.113-191, 1991; H.Bundgaard, «Advanced Drug Delivery Reviews», 8, 1-38, 1992; H.Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285,1988 и N.Kakeya et al., Chem. Phar. Bull., 32, 692, 1984).

Используемое выражение «емкость по нейтрализации кислоты» означает количество 1N HCl (выраженное в м-экв), которое обеспечивает рН, равный 3,5, как указано в US Pharmacopeia, 301.

Используемый термин «раствор» означает жидкий препарат, который содержит один или несколько растворимых активных ингредиентов, растворенных в растворителе.

Используемый термин «суспензия» означает мелкодисперсную суспензию активного ингредиента в растворителе.

Термин «эликсир» означает раствор активного ингредиента в растворителе, содержащем воду и спирт.

Термин «сироп» означает концентрированный раствор сахара, например, сахарина, в воде или другой водной жидкости, возможно содержащей полиолы, такие как глицерин или сорбит, для замедления кристаллизации сахара или для увеличения растворимости добавленных ингредиентов.

Эпотилоны, используемые в способах, композициях и дозированных формах по изобретению.

В способах, композициях и дозированных формах по изобретению может быть использован любой эпотилон. Предпочтительными являются эпотилоны, не стабильные в кислой среде и слабо растворимые в воде, которые не слишком биодоступны при пероральном введении. Согласно конкретному варианту в способах, композициях и дозированных формах по изобретению используют эпотилоны формулы (Ia) или (Ib). Эпотилоны формулы (Ia) или (Ib) могут быть получены способами, описанными в нашей заявке US №09/280191, поданной 29 марта 1999 года, и в заявке US № 09/170482, поданной 13 октября 1998 года. Специалисту очевидно, что эпотилоны формулы (Ia) или (Ib) могут быть также получены модификацией методов, описанных, например, в К.С.Nicolau et al., «An Approach to Epothilones Based on Olefin Metathesis», Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35(20):2399-2401 (1996); K.C.Nicolau et al., «The Total Synthesis of Epothilone A: The Macrolactonization Approach», Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36(5): 525-527 (1997); К.С.Nicolau et al., «Designed Epothilones: Combinatorial Synthesis, Tubulin Assembly Proper-ties, and Cytoxic Action Aganist Taxol Resistant Tumor Cells», Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36(19): 2097-2103 (1997); K.C.Nicolau et al., «The Olefin Metathesis Approach to Epothilone A and its Analogues», J. Am. Chem. Soc., 119(34): 7960-7973 (1997); K.C.Nicolau et al., «Total Synthesis of Epothilones A and В via a Macrolactonization-Based Strategy», J. Am. Chem. Soc., 119(34): 7974-7991 (1997); K.C.Nicolau et al., «Synthesis of Epothilones A and В in Solid and Solution Phase», Nature, 387: 268-272 (1997) и D.Meng et al., «Remote Effects in Macrolide Formation Through Ring-Forming Olefin Metathesis: An Application to the Synthesis of Fully Active Epothilone Congeners», J. Am. Chem. Soc., Vol.119, No.11, 2733-2734 (1997).

Предпочтительно, чтобы эпотилоны были кристаллическими и безводными. Можно перед использованием эпотилонов в композициях по изобретению подвергать их стерилизации.

Полезность и область использования эпотилонов или композиций на их основе.

Эпотилоны по изобретению являются агентами, стабилизирующими микротрубочки, и, следовательно, могут быть использованы для лечения различных раковых заболеваний или других болезней, связанных с патологической пролиферацией клеток. Способы по изобретению особенно пригодны для введения одного или более эпотилонов формулы (Ia) или (Ib) или фармацевтически приемлемой соли, сольвата, клатрата, гидрата или пролекарства эпотилона пациенту, страдающему от рака или других гиперпролиферативных клеточных заболеваний. Используемый термин «рак» включает, без ограничения, твердые опухоли и опухоли, образовавшиеся в крови. Термин «рак» относится к заболеваниям кожи, тканей, органов, кости, хрящей, крови и сосудов. Термин «рак» охватывает первичный и метастазный рак. Примеры раковых заболеваний, которые можно подвергать лечению способами по изобретению, включают, но не ограничиваются этим, карциному, включая карциному мочевого пузыря, груди, кишечника, почек, печени, легких, яичников, поджелудочной железы, желудка, шеи, щитовидной железы и кожи, включая карциному сквамозных клеток; гемапоетические опухоли лимфоидной системы, включая, но не ограничиваясь этим, лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, острую лимфобластозную лейкемию, лимфому В-клеток, лимфому Т-клеток, лимфому Ходжкинса, лимфому не-Ходжкинса, лимфому волосатых клеток и лимфому Беркитта; гемапоетические опухоли миелоидной системы, включая, но не ограничиваясь этим, острую и хроническую миелопоэтическую лейкемию и промиелоцитную лейкемию; опухоли мезенхимного происхождения, включая, но не ограничиваясь этим, фибросаркому, рабдомиосаркому и остеосаркому; другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, нейробластому и глиому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая, но не ограничиваясь этим, астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; и другие опухоли, включая, но не ограничиваясь этим, меланому, ксеродерму пигментную, кератоакантому, семиному, фолликулярный рак щитовидной железы и тератокарциному.

Способы по изобретению пригодны для лечения пациентов, которых ранее лечили от рака, а также тех, кого ранее не лечили от рака. Способы и композиции согласно данному изобретению могут быть использованы при лечении рака первой линии и второй линии.

Способы по изобретению также пригодны для лечения в комбинации с известными способами лечения рака, включая облучение. Способы по изобретению особенно пригодны в сочетании с известными методами лечения рака, которые включают введение второго лекарства, которое действует в другой фазе клеточного цикла, например, S-фазе, в то время как эпотилоны формулы (Ia) или (Ib) проявляют действие в G₂-М-фазе.

Эпотилоны формул (Ia) и (Ib), указанных выше, ингибируют также ангиогенез, влияя таким образом на патологическую пролиферацию клеток. Следовательно, методы по изобретению могут быть полезны также при лечении некоторых форм слепоты, связанных с ретинальной васкуляризацией, артрита, особенно воспалительного, рассеянного склероза, рестеноза и псориаза.

Эпотилоны формул (Ia) и (Ib) индуцируют или ингибируют апоптоз, физиологический процесс гибели клеток, критический для нормального развития и гомеостаза. Изменения апоптозных путей влияют на патогенез различных заболеваний у людей. Способы по изобретению могут быть полезны при лечении различных заболеваний у людей с аберрациями апоптоза, включая рак (особенно, не ограничиваясь этим, фолликулярных лимфом, карцином с мутациями р53, гормонзависимых опухолей груди, простаты и яичников и предраковых поражений, таких как семейный аденоматозный полипоз), вирусных инфекций (включающих, не ограничиваясь этим, вирус герпеса, покс-вирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус Синдбиса и аденовирус); аутоиммунных заболеваний (включающих, не ограничиваясь этим, системную волчанку, опосредованный иммунной системой гломерулонефрит, ревматоидный артрит, псориаз, воспаление кишечника и аутоиммунный сахарный диабет); нейродегенеративных заболеваний (включающих, не ограничиваясь этим, болезнь Альцгеймера, связанную со СПИД'ом, деменцию, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, пигментный ретинит, мышечную атрофию спинного мозга и церебральную дегенерацию), СПИД'а, миелодиспластических синдромов, апластической анемии, ишемических повреждений, связанных с инфарктами миокарда, удара, повреждений при реперфузии, аритмии, атеросклероза, заболеваний печени, вызванных токсинами или алкоголем, гематологических заболеваний (включающих, но не ограничивающихся этим, хроническую анемию и апластическую