Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения активных веществ и способ ее изготовления

Фармацевтическая композиция для контролируемого высвобождения активных веществ и способ ее изготовления

Реферат

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для контролируемого высвобождения, которая включает лекарственное средство, полиэтиленоксид с молекулярной массой 2000000 или выше и особый агент, регулирующий размер, для указанного полиэтиленоксида, и в которой указанное лекарственное средство и указанный особый агент, регулирующий размер, однородно диспергированы в указанном полиэтиленоксиде. Кроме этого, настоящее изобретение относится к способу изготовления указанной фармацевтической композиции для контролируемого высвобождения, а также фармацевтическому препарату для контролируемого высвобождения, включающему указанную фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения.

Фармацевтические препараты с замедленным высвобождением разработаны с целью улучшения соблюдения пациентами режима и схемы лечения в результате уменьшения частоты их приема или для предотвращения неблагоприятной реакции путем уменьшения колебаний (пик/впадина) концентрации в крови и, таким образом, для получения стабильных терапевтических результатов, и в последнее время были разработаны различные фармацевтические препараты. Заявителем также были созданы различные фармацевтические препараты с замедленным высвобождением. Из них фармацевтические препараты с замедленным высвобождением на основе гидрогеля, включающие гидрофильную основу (далее упоминается также как усилитель гелеобразования) и гидрогельобразующий полимер, можно легко изготовить, поскольку композиция и компоненты являются простыми. Указанный фармацевтический препарат с замедленным высвобождением может высвобождать лекарственное средство в верхних отделах пищеварительного тракта, включая желудок и тонкий кишечник, а также в нижних отделах пищеварительного тракта, включая толстый кишечник. Иными словами, в качестве места всасывания может использоваться весь пищеварительный тракт. Таким образом, он является весьма практичным и полезным в качестве фармацевтического препарата, с очень небольшими вариациями между препаратами, с точки зрения всасывания лекарственных средств у людей (например, патентная ссылка 1: международная публикация №94/06414).

Авторы изобретений, относящихся к упомянутым выше фармацевтическим препаратам с замедленным высвобождением, предложили различные полимеры в качестве гидрогель-образующих полимеров, но среди них полиэтиленоксид способен придавать фармацевтическому препарату особенно хорошие свойства контролируемого высвобождения, и, таким образом, полиэтиленоксид обычно выбирают в качестве полимера первого выбора для гидрогельобразующего полимера. Однако полиэтиленоксид представляет собой водорастворимую термопластичную смолу в форме белого порошка или гранул, молекулярная масса которой составляет от нескольких 100000 до нескольких 1000000, которую получают полимеризацией этиленоксида, а полиэтиленоксид с молекулярной массой 2000000 или выше становится очень клейким при воздействии влаги. Таким образом, когда к полиэтиленоксиду добавляют воду, или когда полиэтиленоксид обрабатывают в условиях высокой влажности, он демонстрирует очень высокую вязкость, и, таким образом, полиэтиленоксид можно рассматривать как вещество, с которым трудно работать во время процесса распыления, гранулирования, таблетирования и т.п., особенно во время гранулирования. Таким образом, в прошлом представлены способы, включая влажное гранулирование, в которых, например, хлоридный растворитель, такой как дихлорметан или четыреххлористый углерод, или спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол или пропанол, используют в отдельности или в виде смеси с водой, прямое таблетирование или сухое гранулирование, когда фармацевтические препараты, в которых используется полиэтиленоксид, особенно, фармацевтические препараты с контролируемым высвобождением матриксного типа, которые содержат полиэтиленоксид в качестве основы для контролируемого высвобождения, содержат высокую концентрацию полиэтиленоксида с высокой вязкостью (например, патентная ссылка 1: международная публикация №94/06414, патентная ссылка 2: международная публикация №01/10466, патентная ссылка 3: описание патента США №5273758).

Кроме того, существует также способ изготовления фармацевтического препарата распылительным гранулированием исходных материалов таблетки, включающих полиэтиленоксид с молекулярной массой 100000, с использованием водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (патентная ссылка 4: описание патента США №4662880, патентная ссылка 5: описание патента США №4810502 (соответствует Патенту Японии Kokai № Hei 7-215869). Хотя условия влажного гранулирования и т.п. не внедрены до такой степени, что гранулирование может быть выполнено в полевых условиях, полиэтиленоксид с молекулярной массой 2000000 или выше имеет вязкость 2000 мПа·с или выше (миллипаскаль·секунда: 2 мас.%/об. водный раствор, 25°C), и данная вязкость намного превышает вязкость полиэтиленоксида с молекулярной массой 100000, составляющую от 30 до 50 мПа·с (5 мас.%/об. водный раствор, 25°C). Таким образом, представляется, что в случае, когда используется один и тот же способ влажного гранулирования, гранулирование заходит слишком далеко или получается порошок, частицы которого становятся похожими на нити, и порошок, пригодный для таблетирования, невозможно изготовить, поскольку получаются частицы порошка с плохой текучестью и т.п.

Кроме того, нет необходимости говорить о том, что, когда изготавливают фармацевтический препарат с контролируемым высвобождением, содержащий низкую дозу лекарственного средства, он должен быть изготовлен таким образом, чтобы количество активного ингредиента на единицу фармацевтического препарата было одинаковым. Тем не менее, существуют также проблемы с прямым таблетированием и сухим гранулированием, которые заключаются в том, что лекарственное средство рассеивается, а содержание лекарственного средства уменьшается, или однородность содержания лекарственного средства снижается, и, кроме того, производительность является низкой, поскольку процесс гранулирования/распыления повторяется, и т.п.

Помимо этого, указывают на ряд проблем, связанных с влажным гранулированием, при котором используется органический растворитель, включая загрязнение окружающей среды, безопасность в процессе производства (риск взрыва и т.п.), удорожание процесса производства (необходимость использования устойчивого к взрывам оборудования, использование органических растворителей и очистительных сооружений) и т.п. (например, патентная ссылка 3).

Патентная ссылка 1:

Международная публикация №94/06414

Патентная ссылка 2:

Международная публикация №01/10466

Патентная ссылка 3:

Описание патента США №5273758

Патентная ссылка 4:

Описание патента США №4662880

Патентная ссылка 5:

Описание патента США №4810502 (соответствует Патенту Японии Kokai № Hei 7[1995]-215869)

Следовательно, в настоящее время существует потребность в получении порошка, который является подходящим для таблетирования, с целью производства фармацевтической композиции для контролируемого высвобождения активных веществ, содержащей полиэтиленоксид с молекулярной массой 2000000 или более и имеющей хорошую однородность содержания лекарственного средства; в получении фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей указанный порошок, и в разработке способа изготовления указанного порошка или фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей указанный порошок.

Заявители знали, что придется столкнуться с множеством проблем и, действительно, производство порошка для контролируемого высвобождения в водной системе с использованием частиц полиэтиленоксида, когда применяется способ влажного гранулирования с обычным связывающим агентом, является сложным. Например, порошок, который подходит для таблетирования, невозможно изготовить в силу возникновения различных проблем. Например, когда используется связывающий агент, который обладает связывающей способностью, но демонстрирует плохую пластичность, такой как PVP, гранулирование заходит слишком далеко, и получаются частицы порошка с высоким удельным объемом и плохой текучестью; когда используется сахарид, который обладает способностью повышать вязкость и связывающей способностью, но приобретает нитевидность во время распылительной сушки, такой как сорбит, или поверхностно-активный агент, который обладает пластичностью, но демонстрирует плохую связывающую способность, такой как полисорбат, получается порошок с малым диаметром частиц (порошок затем разбивается на очень мелкие частицы) и становится порошком, который имеет сильную тенденцию к рассеиванию и, следовательно, препятствует таблетированию и т.п.

Таким образом, Заявители установили, что когда часть полиэтиленгликоля (далее упоминается также как PEG), который используется как усилитель гелеобразования (гидрофильная основа) компонентов указанного гидрогельобразующего фармацевтического препарата с замедленным высвобождением, добавляют к суспензии лекарственного средства, и указанную суспензию распыляют на полиэтиленоксид, полиэтиленоксид с высокой вязкостью не приобретает нитевидную форму и может быть разделен по размеру на порошок, который обладает свойствами (удельным объемом и т.п.), подходящими для таблетирования. Неожиданно Заявители установили, что даже если распыляется суспензия, содержащая низкую дозу лекарственного средства, фармацевтический препарат, состоящий из указанного высушенного распылением продукта, представляет собой фармацевтический препарат с превосходной однородностью содержимого.

В результате дальнейших интенсивных исследований, касающихся полиэтиленоксида, Заявители установили, что когда используется полиэтиленоксид с высокой вязкостью и PEG в твердой форме для гранулятора с псевдоожиженным слоем, и на них распыляется водный раствор лекарственного средства, можно получить продукт с заданным по размеру полиэтиленоксидом, демонстрирующий свойства, подходящие для таблетирования, указанным выше способом, и что с помощью таблетирования указанного заданного по размеру продукта получается фармацевтический препарат с контролируемым высвобождением, который демонстрирует превосходную однородность содержимого.

Кроме того, Заявители также установили, что частицы порошка со свойствами полиэтиленоксида, подходящими для таблетирования, и фармацевтический препарат с контролируемым высвобождением с отличной однородностью содержимого, который получается таблетированием указанных частиц порошка полиэтиленоксида, получают, когда гидроксипропилметилцеллюлозу (далее упоминается также как НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (далее упоминается также как НРС) или метилцеллюлозу (далее упоминается также как МС) сорта с особой вязкостью используют как в случае с PEG.

Детали указанного механизма до сих пор не ясны. Полиэтиленоксид представляет собой порошок, который является агрегатом очень мелких частиц, и, когда используют воду, он разбивается на мелкие частицы, или, с другой стороны, будет происходить выраженное гранулирование. Однако было высказано предположение, что с помощью выбора и использования особого вещества с подходящей пластичностью и связывающей способностью частицы полиэтиленоксида сами будут повторно связываться с частицами порошка полиэтиленоксида, которые обладают свойствами, подходящими для таблетирования, и, таким образом, будут подобраны по размеру. Порошок полиэтиленоксида по настоящему изобретению также упоминается в настоящем документе как полиэтиленоксид заданного размера или просто продукт заданного размера.

Настоящее изобретение основано на упомянутой серии открытий, представляя

1. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения, включающую продукт заданного размера, которая включает (а) лекарственное средство, (b) полиэтиленоксид со средневискозиметрической молекулярной массой 2000000 или более и (с) агент, регулирующий размер, для (b) полиэтиленоксида, и в которой из указанных трех компонентов, по меньшей мере агент (c), регулирующий размер, однородно диспергирован в полиэтиленоксиде (b),

2. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1, в которой агент (c), регулирующий размер, для полиэтиленоксида (b) представляет собой один или два или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, который является твердым при комнатной температуре, гидроксипропилметилцеллюлозы от 2 до 15 мПа·с (2 мас.%/об.), гидроксипропилметилцеллюлозы от 2 до 10 мПа·с (2 мас.%/об.) и метилцеллюлозы от 2 до 15 мПа·с (2 мас.%/об.),

3. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1, в которой количество агента (c), регулирующего размер, для полиэтиленоксида (b) составляет от 0,5 до 60 мас.% по отношению к полиэтиленоксиду (b),

4. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1, в которой, когда полиэтиленгликоль выбран в качестве агента (c), регулирующего размер, для полиэтиленоксида (b), его количество составляет от 0,5 до 60 мас.% на единицу фармацевтического препарата,

5. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1, в которой количество полиэтиленоксида (b) составляет от 10 до 95 мас.% на единицу фармацевтического препарата,

6. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1, в которой количество добавленного полиэтиленоксида (b) составляет по меньшей мере 70 мг на единицу фармацевтического препарата,

7. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1, в которой средневискозиметрическая молекулярная масса полиэтиленоксида (b) составляет 5000000 или выше,

8. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1, которая дополнительно включает гидрофильную основу,

9. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.8, в которой количество воды, требующееся для растворения 1 г указанной основы, составляет 5 мл или менее (20 ±5°C),

10. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.9, в которой гидрофильная основа представляет собой полиэтиленгликоль, сахарозу или поливинилпирролидон,

11. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.8, в которой количество гидрофильной основы составляет от 5 до 80 мас.% на единицу фармацевтического препарата,

12. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1 или 8, которая дополнительно включает желтый оксид железа(III) и/или красный оксид железа(III),

13. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.12, в которой количество желтого оксида железа и/или красного оксида железа составляет от 0,3 до 20 мас.% по отношению к полиэтиленоксиду,

14. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1, в которой количество лекарственного средства составляет 85 мас.% или менее на единицу фармацевтического препарата,

15. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.14, в которой количество лекарственного средства составляет 10 мас.% или менее на единицу фармацевтического препарата,

16. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.п.1-15, в которой лекарственное средство представляет собой гидрохлорид тамсулозина,

17. фармацевтическую композицию для контролируемого высвобождения по п.1, которая по существу не содержит органического растворителя, и

18. содержащий полиэтиленоксид порошок для композиций с контролируемым высвобождением, который содержит полиэтиленоксид (b) со средневискозиметрической молекулярной массой 2000000 или выше и агент (с), регулирующий размер, для полиэтиленоксида (b), и в котором по меньшей мере агент (c), регулирующий размер, однородно диспергирован в полиэтиленоксиде (b),

19. продукт заданного размера по п.18, в котором агент (c), регулирующий размер, для полиэтиленоксида (b) представляет собой один или два или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, который является твердым при комнатной температуре, гидроксипропилметилцеллюлозы от 2 до 15 мПа·с (2 мас.%/об.), гидроксипропилметилцеллюлозы от 2 до 10 мПа·с (2 мас.%/об.) и метилцеллюлозы от 2 до 15 мПа·с (2 мас.%/об.),

20. продукт заданного размера по п.18, в котором количество агента (c), регулирующего размер, для полиэтиленоксида (b) составляет от 0,5 до 60 мас.% по отношению к полиэтиленоксиду (b),

21. продукт заданного размера по п.18, в котором, когда полиэтиленгликоль выбран в качестве агента (c), регулирующего размер, для полиэтиленоксида (b), его количество составляет от 0,5 до 60 мас.% на единицу фармацевтического препарата,

22. продукт заданного размера по п.18, в котором количество полиэтиленоксида (b) составляет от 10 до 95 мас.% на единицу фармацевтического препарата,

23. продукт заданного размера по п.18, в котором количество добавленного полиэтиленоксида (b) составляет по меньшей мере 70 мг на единицу фармацевтического препарата,

24. продукт заданного размера по п.18, в котором средневискозиметрическая молекулярная масса полиэтиленоксида (b) составляет 5000000 или выше,

25. продукт заданного размера по п.18, который дополнительно включает гидрофильную основу,

26. продукт заданного размера по п.25, в котором количество воды, требующееся для растворения 1 г указанной основы, составляет 5 мл или менее (20±5°C),

27. продукт заданного размера по п.26, в котором гидрофильная основа представляет собой полиэтиленгликоль, сахарозу или поливинилпирролидон,

28. продукт заданного размера по п.25, в котором количество гидрофильной основы составляет от 5 до 80 мас.% на единицу фармацевтического препарата,

29. продукт заданного размера по любому из п.п.18-25, который дополнительно включает желтый оксид железа и/или красный оксид железа,

30. продукт заданного размера по п.29, в котором количество желтого оксида железа и/или красного оксида железа составляет от 0,3 до 20 мас.% по отношению к полиэтиленоксиду,

31. продукт заданного размера по п.18, который дополнительно включает лекарственное средство,

32. продукт заданного размера по п.18 или 31, в котором количество лекарственного средства составляет 85 мас.% или менее на единицу фармацевтического препарата,

33. продукт заданного размера по п.32, в котором количество лекарственного средства составляет 10 мас.% или менее на единицу фармацевтического препарата,

34. продукт заданного размера по любому из п.п.18-33, в котором лекарственное средство представляет собой гидрохлорид тамсулозина,

35. продукт заданного размера по п.18, который по существу не содержит органического растворителя,

36. применение продукта заданного размера по любому из п.п.18-35 в качестве основы для препарата с контролируемым высвобождением.

Международная патентная публикация №92/10169 (соответствующая патенту Японии №3239319) описывает изобретение, относящееся к способу изготовления лекарственной формы с замедленным высвобождением для перорального введения, в которой используется гидрофильный компонент матриксного геля в качестве основы, действующий посредством водного раствора, содержащего 20-50% растворенного вещества, который выбран, один или более, из многоатомного спирта или поливинилпирролидона, который способен превращаться в гель после перорального введения млекопитающему, такому как человек, в которой гелеобразующий компонент представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, имеющую различные сорта по вязкости, в котором изготовление влажных гранул предотвращает гелеобразование гидроксипропилметилцеллюлозы по время процесса гранулирования. Указанная публикация также описывает влажное гранулирование с использованием гранулирования для того, чтобы гранулы, полученные гранулированием, можно было дробить, как способ гранулирования для НРМС. Однако настоящее изобретение не является технологией, относящейся к способу влажного гранулирования, а описывает способ гранулирования с повторной сортировкой по размеру путем повторного связывания микроскопических частиц полиэтиленоксида, который разрушается распыляемой водой, который становится в высокой степени нитевидным.

«Сортировка по размеру» в настоящем описании отличается от стандартной операции «гранулирования», которую обычно производят специалисты в данной области, и она также отличается от процесса, при котором часть частиц определенного размера извлекается посредством операции просеивания и т.п.

«Гранулирование» в настоящем описании означает ряд стандартных операций, посредством которых производят гранулированный продукт с хорошей однородностью путем связывания частиц друг с другом с целью улучшения адгезии и рассеивания тонкого порошка. В частности, когда необходимо изготовить фармацевтический препарат с низкой дозой лекарственного средства и хорошей однородностью содержимого, лекарственное средство распыляют отдельно или распыляют после смешивания с некоторыми добавками для изготовления мелких частиц с целью гарантировать однородность содержимого. Затем процесс гранулирования обычно осуществляют с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем. Следовательно, росту частиц способствует «гранулирование» и, таким образом, изготавливают порошок с большим диаметром частиц и большим удельным объемом.

В противоположность этому, «сортировка по размеру» представляет собой ряд стандартных процедур, в ходе которых воду распыляют на порошок полиэтиленоксида (далее упоминается также как РЕО) с высокой вязкостью (коммерческий продукт), который используют в настоящем изобретении для изготовления частиц порошка (продукта заданного размера), имеющего заранее определенный диаметр частиц и заранее определенный удельный объем. Подробно, «продукты полиэтиленоксида заданного размера (далее упоминаются также как продукты РЕО заданного размера)», например, в противоположность случаю, когда часть или все частицы разбиваются на очень мелкие частицы, когда воду распыляют на порошок РЕО (коммерческие продукты), используемый в настоящем изобретении, и получают после сушки порошкообразные продукты с нерегулярными связями, в случае с использованием агента, регулирующего размер, для полиэтиленоксида, по настоящему изобретению, порошок РЕО сортируют по размеру на частицы порошка, которые демонстрируют особые пределы размеров частиц и особые пределы удельного объема в результате предохранения порошка РЕО от разбивания на очень мелкие частицы и/или в результате повторного связывания в шарообразную форму во время сушки, и т.п. То есть «сортировка по размеру» в настоящем описании означает ряд отдельных операций, при которых не растут частицы РЕО, а очень мелкие частицы РЕО, которые были разрушены распылением воды, повторно связываются во время сушки и повторно образуют порошок с размером и удельным объемом, подходящим для таблетирования.

«Диаметр частиц» в настоящем описании представлен средним диаметром частиц, определенным как совокупный 50% средний диаметр частиц порошка (мкм) и количество тонкого порошка (%) 75 мкм или менее. Удельный объем представлен объемом на единицу массы порошка (мл/г).

«По существу не содержит органического растворителя» или «практически не использует органический растворитель» в настоящем описании означает, помимо того факта, что только вода всегда используется в качестве растворителя, что органический растворитель остается и/или используется в фармацевтически приемлемых пределах, или что органический растворитель остается и/или используется в фармацевтических пределах стандартов для окружающей среды. В указанных пределах не исключаются композиции, которые включают органический растворитель в фармацевтически приемлемых пределах или в пределах, которые не превышают стандартов для окружающей среды.

Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением или продукт заданного размера по настоящему изобретению далее будут описаны подробно.

Для лекарственного средства, используемого в настоящем изобретении, не существует особых ограничений, до тех пор, пока он представляет собой активный ингредиент, который является эффективным с точки зрения лечения или с точки зрения профилактики. Примерами указанного лекарственного средства являются противовоспалительные лекарственные средства, жаропонижающие лекарственные средства, противосудорожные лекарственные средства или анальгетики, такие как индометацин, диклофенак, диклофенак-натрий, кодеин, ибупрофен, фенилбутазон, оксифенбутазон, мепиризол, аспирин, этензамид, ацетаминофен, аминопирин, фенацетин, бутилбромидскополамин, морфин, этомидрин, пентазоцин, фенопрофен-кальций, напроксен, целекоксиб, вальдекоксиб и трамадол, противоревматические лекарственные средства, такие как этодолак, противотуберкулезные лекарственные средства, такие как изониазид и этамбутола гидрохлорид, лекарственные средства для лечения нарушений кровообращения, такие как изосорбида нитрат, нитроглицерин, нифедипин, барнидепина гидрохлорид, никардипина гидрохлорид, дипиридамол, амринон, инденолола гидрохлорид, гидралазина гидрохлорид, метилдопа, фуросемид, спиронолактон, гуанетидина нитрат, резерпин, амотролола гидрохлорид, лизиноприл, метопролол, пирокарбин и талзалтан, нейролептики, такие как хлорпромазина гидрохлорид, амитриптилина гидрохлорид, немонаприд, галоперидол, моперона гидрохлорид, перфеназин, диазепам, лоразепам, хлордиазепоксид, азиназолам, альпразолам, метилфенидат, милназипран, пероксетин, рисперидон и натрий-вальпроат, противорвотные лекарственные средства, такие как метоклопрамид, рамосетрона гидрохлорид, гранисетрона гидрохлорид, ондасетрона гидрохлорид и азасетрона гидрохлорид, антигистаминные лекарственные средства, такие как хлорфенирамина малеат и дифенгидрамина гидрохлорид, витамины, такие как тиамина нитрат, токоферола ацетат, цикотиамин, пиридоксаль-фосфат, кобамамид, аскорбиновая кислота и никотинамид, лекарственные средства для лечения подагры, такие как аллопуринол, колхицин и пробенецид, лекарственные средства для лечения болезни Паркинсона, такие как леводопа и селегилин, гипнотические седативные лекарственные средства, такие как амобарбитол, бромвалерилмочевина, мидазолам и хлоралгидрат, противоопухолевые лекарственные средства, такие как фторурацил, кармофур, акралвидина гидрохлорид, циклофосфамид и тиодепа, противоаллергические лекарственные средства, такие как псевдоэфедрин и терфенадин, противоотечные лекарственные средства, такие как фенилпропаноламин и эфедрины, лекарственные средства для лечения диабета, такие как ацетогексамид, инсулин, торбутамид, десмопрессин и глипизин, диуретики, такие как гидрохлортиазид, политиазид и триамутерен, бронходилятаторы, такие как аминофиллин, формотерола фурмат и теофиллин, противокашлевые лекарственные средства, такие как кодеина фосфат, носкапин, димеморфана фосфат и декстрометорфан, антиаритмические лекарственные средства, такие как хинидина нитрат, дигитоксин, пропафенона гидрохлорид и прокаинамид, местные анестетики, такие как этиламинобензоат, лидокаин и дибукаина гидрохлорид, противоэпилептические лекарственные средства, такие как фенитоин, этозуксимид и примидон, синтетические кортикостероиды, такие как гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон и бетаметазон, лекарственные средства для пищеварительного тракта, такие как фамотидин, ранитидина гидрохлорид, циметидин, сукралфат, сульпирид, тепрезон, праватол, 5-аминосалициловая кислота, сульфаталазин, омепразол и лансопразол, лекарственные средства для центральной нервной системы, такие как инделоксазин, идепенон, тиаприда гидрохлорид, бифемелана гидрохлорид и кальций-гомопантотенат, лекарственные средства для лечения гиперлипидемии, такие как правастатин-натрий, симвастатин, ловастатин и аторвастатин, антибиотики, такие как ампициллина гидрохлоридфталидил, цефотетан и йозамицин, лекарственные средства ВРН, такие как тамсулозин, доксазоцина мезилат и теразозина гидрохлорид, противоастматические лекарственные средства, такие как пранлукаст, зафирлукаст, альбутерол, амброксол, будесонид и репербутенол, лекарственные средства для улучшения периферического кровообращения - производные простагландина I, такие как берапрост-натрий, антикоагулянты, гипотензивные лекарственные средства, лекарственные средства для лечения сердечной недостаточности, лекарственные средства для лечения различных осложнений диабета, лекарственные средства для лечения язвы желудка, лекарственные средства для лечения кожных язв, лекарственные средства для лечения гиперлипидемии, противоастматические лекарственные средства и т.п. Лекарственное средство можно использовать в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли. Более того, можно использовать одно или комбинацию двух или нескольких лекарственных средств. Кроме этого, еще более хорошие результаты получают при использовании настоящего изобретения, когда в качестве лекарственного средства в настоящем изобретении используется очень маленькое количество активного ингредиента, которое является эффективным с точки зрения лечения или профилактики, или лекарственное средство, которое является эффективным в низких дозах и плохо растворяется в воде. Из упомянутых выше лекарственных средств тамсулозин является особенно предпочтительным в качестве лекарственного средства.

Химическим наименованием тамсулозина является (R)(-)-5-[2-[[2-(o-этоксифенокси)этил]амин]пропил]-2-метоксибензолсульфонамид, и он представлен следующей структурной формулой. Впервые он был описан вместе со своими фармацевтически приемлемыми солями в патенте Японии Kokai № Sho 56(1981)-110665.

Известно, что тамсулозин и его соли обладают блокирующей активностью в отношении рецепторов α_1А, иными словами, указанный гидрохлорид (гидрохлорид тамсулозина) обладает способностью блокировать рецепторы α_1А уретры и предстательной железы и, таким образом, является популярным лекарственным средством для уменьшения давления на простату вследствие кривизны давления внутри уретры и для улучшения дизурии, которая сопутствует увеличению предстательной железы. Гидрохлорид тамсулозина также представляет собой лекарственное средство, которое является весьма полезным в клинической практике, поскольку он признан клинически эффективным для лечения расстройств нижних отделов мочевыводящих путей.

Тамсулозин и его фармацевтически приемлемые соли можно легко производить способом изготовления, описанным в патентах Японии Kokai № Sho 56-110665 и № Sho 62-114952, или производством в соответствии с указанным способом.

Тамсулозин может образовывать фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные или основно-аддитивные соли с обширным рядом неорганических и органических кислот и оснований. Указанные соли также являются частью настоящего изобретения. Примерами являются соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, соли органических кислот, таких как фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота и янтарная кислота, соли со щелочными металлами, такими как натрий и калий, и соли со щелочно-земельными металлами, такими как кальций и магний. Гидрохлориды являются наиболее предпочтительными для настоящего изобретения, и указанные соли можно получать обычными способами.

Количество добавляемого лекарственного средства обычно выбирают по потребности и используют по потребности, основываясь на типе лекарственного средства и медицинском применении (показаниях), и особых ограничений не существует, пока данное количество является эффективным с точки зрения лечения или профилактики. Лекарственное средство, которое является эффективным в очень малых дозах (лекарственное средство низких доз), является особенно предпочтительным, поскольку желательные эффекты настоящего изобретения при этом даже лучше. Однако можно легко допустить, что однородности содержимого можно также достигнуть для лекарственных средств, которые являются эффективными в высоких дозах (лекарственное средство высоких доз), и, следовательно, не существует особых ограничений с точки зрения количества добавленного лекарственного средства. Данное количество, которое добавляется, проиллюстрировано далее с помощью фармацевтического препарата с замедленным высвобождением на основе гидрогеля. Однако оно составляет предпочтительно 85 мас.% или менее, более предпочтительно, 80 мас.% или менее, еще более предпочтительно, 50 мас.% или менее и, еще более предпочтительно, 10 мас.% или менее по отношению ко всему фармацевтическому препарату. Когда лекарственным средством является тамсулозин, оно составляет 1 мас.% или менее. Дозу тамсулозина или его фармацевтически приемлемой соли определяют по потребности, в соответствии с индивидуальным случаем, принимая во внимание путь введения, симптомы болезни, возраст и пол пациента и т.п. Доза гидрохлорида тамсулозина обычно составляет приблизительно от 0,1 мг до 1,6 мг в день активного ингредиента для взрослого человека при пероральном введении, и ее вводят перорально один раз в день.

Не существует особых ограничений для полиэтиленоксида (далее упоминается также как РЕО), который используется в настоящем изобретении, если только он представляет собой агент, с помощью которого можно контролировать высвобождение лекарственного средства из фармацевтического препарата с контролируемым высвобождением, содержащего РЕО в качестве основы для замедленного высвобождения. Примерами указанного РЕО являются POLYOX® WSR-303 (средневискозиметрическая молекулярная масса 7000000, вязкость от 7500 до 10000 мПа·с (миллипаскаль·секунда: в 1 мас.%/об. водном растворе при 25°C)), POLYOX® WSR Coagulant (средневискозиметрическая молекулярная масса 5000000, вязкость от 5500 до 7500 мПа·с (в 1 мас.%/об. водном растворе при 25°C)), POLYOX® WSR-301 (средневискозиметрическая молекулярная масса 4000000, вязкость от 1650 до 5500 мПа·с (в 1 мас.%/об. водном растворе при 25°C)) и POLYOX® WSR N-60K (средневискозиметрическая молекулярная масса 2000000, вязкость от 2000 до 4000 мПа·с (в 2 мас.%/об. водном растворе при 25°C)) (все производства компании The Dow Chemical Company), ALKOX® E-75 (средневискозиметрическая молекулярная масса от 2000000 до 2500000, вязкость от 40 до 70 мПа·с (в 0,5 мас.%/об. водном растворе при 25°C)), ALKOX® E-100 (средневискозиметрическая молекулярная масса от 2500000 до 3000000, вязкость от 90 до 110 мПа·с (в 0,5 мас.%/об. водном растворе при 25°C)), ALKOX® E-130 (средневискозиметрическая молекулярная масса от 3000000 до 3500000, вязкость от 130 до 140 мПа·с (в 0,5 мас.%/об. водном растворе при 25°C)), ALKOX® E-160 (средневискозиметрическая молекулярная масса от 3600000 до 4000000, вязкость от 150 до 160 мПа·с (в 0,5 мас.%/об. водном растворе при 25°C)) и ALKOX® E-240 (средневискозиметрическая молекулярная масса от 4000000 до 5000000, вязкость от 200 до 240 мПа·с (в 0,5 мас.%/об. водном растворе при 25°C)) (все производства компании Meisei Chemical Works, Ltd.) и РЕО-8 (средневискозиметрическая молекулярная масса от 1700000 до 2200000, вязкость от 20 до 70 мПа·с (в 0,5 мас.%/об. водном растворе при 25°C)), РЕО-15 (средневискозиметрическая молекулярная масса от 3300000 до 3800000, вязкость от 130 до 250 мПа·с (в 0,5 мас.%/об. водном растворе при 25°C)) и РЕО-18 (средневискозиметрическая молекулярная масса от 4300000 до 4800000, вязкость от 250 до 480 мПа·с (в 0,5 мас.%/об. водном растворе при 25°C)) (все производства компании Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd). Из них РЕО с высокой вязкостью к моменту гелеобразования или с высокой средневискозиметрической молекулярной массой является предпочтительным. РЕО с вязкостью 2000 мПа·с или выше в 2% водном растворе (25°C) или со средневискозиметрической молекулярной массой от 2000000 до 10000000 является предпочтительным. РЕО со средневискозиметрической молекулярной массой от 4000000 до 10000000 является более предпочтительным, а РЕО со средневискозиметрической молекулярной массой от 5000000 до 10000000 является еще более предпочтительным. РЕО со средневискозиметрической молекулярной массой 7000000 (например, POLYOX® WSR-303) является оптимальным. Можно использовать од