Производные хиназолина в качестве ингибиторов васкулярного эндотелиального фактора роста (vegf)

Производные хиназолина в качестве ингибиторов васкулярного эндотелиального фактора роста (vegf)

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным хиназолина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ингредиента, способам лечения патологических состояний, ассоциированных с развитием кровеносных сосудов и/или повышенной васкулярной проницаемостью, к их применению в качестве лекарственных средств и к их применению при изготовлении лекарственных препаратов для использования при продуцировании антиангиогенных и/или снижающих васкулярную проницаемость действий у теплокровных животных, таких как человек.

Нормальное развитие кровеносных сосудов играет важную роль в различных процессах, включающих эмбриональное развитие, заживление ран и несколько компонентов женской репродуктивной функции. Нежелательное или патологическое развитие кровеносных сосудов было связано с патологическими состояниями, включающими диабетическую ретинопатию, псориаз, рак, ревматоидный артрит, атерому, саркому Капоши и гемангиому (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Полагают, что изменение васкулярной проницаемости играет роль как в нормальных, так и патологических физиологических процессах (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Были идентифицированы несколько полипептидов со стимулирующей in vitro рост эндотелиальных клеток активностью, включая кислотные и основные факторы роста фибробластов (aFGF и bFGF) и васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF). Вследствие ограниченной экспрессии его рецепторов активность фактора роста VEGF, в противоположность активности FGFs, является относительно избирательной по отношению к эндотелиальным клеткам. Последние данные указывают на то, что VEGF является важным стимулятором как нормального, так и патологического развития кровеносных сосудов (Jakeman et al. Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) и васкулярной проницаемости (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Антагонизм действию VEGF секвестрацией VEGF антителом может привести к ингибированию роста опухоли (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).

Рецепторные тирозинкиназы (RTKs) являются важными в передаче биохимических сигналов через плазматическую мембрану клеток. Эти трансмембранные молекулы характеристично состоят из внеклеточного, связывающего лиганд домена, связанного через сегмент в плазматической мембране с доменом внутриклеточной тирозинкиназы. Связывание лиганда с рецептором приводит к стимуляции активности ассоциированной с рецептором тирозинкиназы, которая приводит к фосфорилированию остатков тирозина как на рецепторе, так и других внутриклеточных молекулах. Указанные изменения в фосфорилировании тирозина инициируют каскад передачи сигнала, приводящий к различным клеточным ответным реакциям. На сегодняшний день идентифицировано, по меньшей мере, девятнадцать различных подсемейств RTK, определяемых гомологией аминокислотной последовательности. Одно из этих подсемейств в настоящее время включает fms-подобный рецептор тирозинкиназы, Flt или Flt1, рецептор, содержащий домен вставки киназы, KDR (называемый также Flk-1), и другой fms-подобный рецептор тирозинкиназы, Flt4. Было показано, что два из этих родственных RTKs, Flt и KDR, связывают VEGF с высоким сродством ((De Vries at al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Связывание VEGF с указанными рецепторами, экспрессированными в гетерологичных клетках, было ассоциировано с изменениями в статусе фосфорилирования тирозина клеточных белков и кальциевых потоков.

Производные хиназолина, которые являются ингибиторами рецепторной тирозинкиназы VEGF, описаны в публикации Международных патентных заявок WO 97/30035 и WO 98/13354. В WO 97/30035 и WO 98/13354 описываются соединения, которые обладают активностью против рецепторной тирозинкиназы VEGF, в то же время обладая некоторой активностью против рецепторной тирозинкиназы EGF.

Соединения по настоящему изобретению подпадают под объем широкого общего описания WO 97/30035 и WO 98/13354. Авторами обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают очень высокой ингибирующей активностью в отношении рецепторной тирозинкиназы VEGF. Соединения по настоящему изобретению, которые были испытаны, проявляют in vitro активность в отношении ряда ксенотрансплантатов опухолей у мышей. Соединения по настоящему изобретению обладают выгодным токсикологическим профилем при испытании в течение 14 дней на крысах. Соединения по настоящему изобретению обладают очень высокой ингибирующей активностью в отношении рецепторной тирозинкиназы VEGF, проявляют in vivo активность против ряда ксенотрансплантатов опухолей у мышей и обладают выгодным токсикологическим профилем при испытании в течение 14 дней на крысах.

Соединения по настоящему изобретению ингибируют действие VEGF, что является ценным свойством при лечении патологических состояний, ассоциированных с развитием кровеносных сосудов и/или повышенной васкулярной проницаемостью, таких как рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркома Капоши, гемангиома, острые и хронические нефропатии, атерома, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острое воспаление, избыточные образования шрамов и спаек, эндометриоз, дисфункциональное маточное кровотечение и глазные болезни с пролиферацией ретинальных сосудов.

Соединения по настоящему изобретению обладают высокой активностью в отношении рецепторной тирозинкиназы VEGF, в то же время обладая некоторой активностью в отношении рецепторной тирозинкиназы EGF. Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению обладают значительно более высокой активностью в отношении рецепторной тирозинкиназы VEGF по сравнению с активностью в отношении рецепторной тирозинкиназы EGF или рецепторной тирозинкиназы EGF R1. Без какой-либо привязки к теории такие соединения могут, например, представлять интерес при лечении опухолей, которые ассоциируются с VEGF, особенно тех опухолей, рост которых зависит от VEGF. Кроме того, полагают, что указанные соединения могут представлять интерес при лечении опухолевых состояний, ассоциированных как с VEGF, так и EGF, особенно, когда пациент страдает состоянием, при котором присутствуют опухоли, рост которых зависит как от VEGF, так и EGF.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предложено производное хиназолина формулы I

где m равно целому числу от 1 до 3;

R¹ представляет галоген или C_1-3 - алкил;

X¹ представляет -О-;

R² выбран из одной из следующих трех групп:

1) С_1-5 - алкил-R³ (где R³ представляет пиперидин-4-ил, который имеет один или два заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C_1-4 - алкила, C_1-4 - гидроксиалкила и C_1-4 - алкокси);

2) С_2-5 - алкенил-R³ (где R³ имеет указанные выше значения);

3) С_2-5 - алкинил-R³ (где R³ имеет указанные выше значения);

и где любая алкильная, алкенильная или алкинильная группа может иметь один или несколько заместителей, выбранных из гидрокси, галогена и амино;

или его соль, или его пролекарство.

Предпочтительно, m равно 2.

Фенильная группа, содержащая (R₁)_m, предпочтительно, выбрана из 2-фтор-4-метилфенила, 4-хлор-2,6-дифторфенила, 4-бром-2,6-дифторфенила, 4-хлор-2-фторфенильной группы и 4-бром-2-фторфенила.

Фенильная группа, содержащая (R₁)_m, более предпочтительно, выбрана из 4-хлор-2-фторфенила и 4-бром-2-фторфенила.

Фенильная группа, имеющая (R₁)_m, очень предпочтительно, выбрана из 4-бром-2-фторфенила.

R², предпочтительно, представляет C_1-5-алкил-R³ (где R³ имеет указанные выше значения).

R², более предпочтительно, представляет С_1-3-алкил-R³ (где R³ имеет указанные выше значения).

Конкретно, R² представляет пиперидин-4-илметил, в котором кольцо пиперидина может иметь один или два заместителя, как указано здесь выше.

Более конкретно, R² представляет пиперидин-4-илметил, в котором кольцо пиперидина может иметь один или два заместителя, выбранных из C_1-4-алкила.

В частности, R² представляет 1-метилпиперидин-4-илметил.

В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения предложено производное хиназолина формулы II

где ma равно целому числу от 1 до 3;

R^1а представляет галоген или C_1-3-алкил;

X^1a представляет -О-;

R^2a выбран из одной из следующих трех групп:

1) С_1-5-алкил-R³ (где R³ имеет указанные выше значения);

2) С_2-5-алкенил-R³ (где R³ имеет указанные выше значения);

3) С_2-5-алкинил-R³ (где R³ имеет указанные выше значения);

или его соль, или его пролекарство.

Предпочтительно, ma равно 2.

Фенильная группа, имеющая (R^1a)_ma, предпочтительно, выбрана из 2-фтор-4-метилфенила, 4-хлор-2,6-дифторфенила, 4-бром-2,6-дифторфенила, 4-хлор-2-фторфенильной группы и 4-бром-2-фторфенила.

Фенильная группа, имеющая (R^1a)_ma, более предпочтительно, выбрана из 4-хлор-2-фторфенила и 4-бром-2-фторфенила.

Фенильная группа, имеющая (R^1a)_ma, очень предпочтительно, выбрана из 4-бром-2-фторфенила.

R^2a, предпочтительно, представляет С_1-5-алкил-R³ (где R³ имеет указанные выше значения).

R^2a, более предпочтительно, представляет С_1-3-алкил-R³ (где R³ имеет указанные выше значения).

Конкретно, R^2a представляет пиперидин-4-илметил, в котором кольцо пиперидина может иметь один или два заместителя, как указано здесь выше.

Более конкретно, R^2a представляет пиперидин-4-илметил, в котором кольцо пиперидина может иметь один или два заместителя, выбранных из C_1-4-алкила.

В частности, R^2a представляет 1-метилпиперидин-4-илметил. Предпочтительные соединения настоящего изобретения включают:

4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(2-фтор-4-метиланилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(2-фтор-4-метиланилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин

и их соли, особенно их гидрохлоридные соли.

Более предпочтительные соединения настоящего изобретения включают:

4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин

и их соли, особенно их гидрохлоридные соли.

Особенно предпочтительные соединения настоящего изобретения включают:

4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(4-хлор-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин,

4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-1-илметокси)хиназолин

и их соли, особенно их гидрохлоридные соли.

Более конкретно, предпочтительные соединения настоящего изобретения включают:

4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин и

4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин

и их соли, особенно их гидрохлоридные соли.

Особенно предпочтительным соединением настоящего изобретения является 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин и его соли, особенно гидрохлоридные соли.

Во избежание каких-либо сомнений, следует учесть, что в тех случаях, когда в данном описании группа определяется выражением «ранее здесь определяемая» или «определяемая здесь ранее», указанная группа включает первое встречающееся и самое широкое определение, а также каждое и все из предпочтительных определений для этой группы. Аналогичное условие применимо для выражения «как указано далее» или «определяемая далее».

В данном описании, если не указано иное, термин «алкил» включает алкильные группы как с неразветвленной, так и с разветвленной цепью, но ссылки на индивидуальные алкильные группы, такие как «пропил», являются конкретными только для варианта неразветвленной цепи. Аналогичное условие применимо для других родовых терминов. Если не указано иное, термин «алкил» преимущественно относится к цепям с 1-5 атомами углерода, предпочтительно, 1-3 атомами углерода. Термин «алкокси», используемый здесь, если не указано иначе, включает «алкил»-О-группы, в которых «алкил» имеет значения, указанные здесь выше. Термин «арил», используемый здесь, если не указано иначе, включает отношение к С_6-10-арильной группе, которая может, при необходимости, иметь один или несколько заместителей, выбранных из галогена, алкила, алкокси, нитро, трифторметила и циано (где алкил и алкокси имеют значения, указанные здесь выше). Термин «арилокси», используемый здесь, если не указано иначе, включает «арил»-О-группы, в которых «арил» имеет значения, указанные здесь выше. Термин «сульфонилокси», используемый здесь, относится к алкилсульфонилокси- и арилсульфонилоксигруппам, в которых «алкил» и «арил» имеют значения, указанные здесь выше. Термин «алканоил», используемый здесь, если не указано иначе, включает формил и алкил-С=О-группы, в которых «алкил» имеет значения, указанные здесь выше, например С₂-алканоил является этаноилом и относится к СН₃С=О, C₁-алканоил является формилом и относится к СНО. В данном описании, если не указано иначе, термин «алкенил» включает алкенильные группы как с неразветвленной, так и разветвленной цепью, но ссылки на индивидуальные алкенильные группы, такие как 2-бутенил, являются специфичными только для варианта неразветвленной цепи. Если не указано иначе, термин «алкенил», преимущественно, относится к цепям с 2-5 атомами, предпочтительно, 3-5 атомами углерода. В данном описании, если не указано иначе, термин «алкинил» включает алкинильные группы как с неразветвленной, так и разветвленной цепью, но ссылки на индивидуальные алкенильные группы, такие как 2-бутинил, являются специфичными только для варианта неразветвленной цепи. Если не указано иначе, термин «алкинил», преимущественно, относится к цепям с 2-5 атомами, предпочтительно, 3-5 атомами углерода.

В формуле I, как указано здесь выше, водород может присутствовать в положениях 2, 5 и 8 хиназолиновой группы.

В настоящем изобретении должно быть ясно, что соединение формулы I или его соль может проявлять феномен таутомерии и что изображения формул в данном описании могут представлять только одну из возможных таутомерных форм. Должно быть понятно, что изобретение включает любую таутомерную форму, которая ингибирует активность рецепторной тирозинкиназы VEGF, и не должно ограничиваться только любой одной таутомерной формой, используемой в изображениях формул.

Должно быть понятно также, что некоторые соединения формулы I и их соли могут существовать в сольватированных, а также несольватированных формах, таких как, например, гидратированные формы. Должно быть понятно, что изобретение включает все такие сольватированные формы, которые ингибируют активность рецепторной тирозинкиназы VEGF.

Чтобы избежать появления сомнений, следует знать, что в соединении формулы I, когда R² представляет, например, группу формулы С_2-5-алкенил-R³, он представляет С_2-5-алкенильную часть, которая связана с X¹, и аналогичную условность применяют для других групп. Когда R² представляет группу 1-R³-проп-1-ен-3-ил, он является первым углеродом, к которому присоединен R³, и он является третьим углеродом, который связан с X¹, аналогично, когда R² представляет группу 2-R³-пен-3-ен-5-ил, он является вторым углеродом, к которому присоединена группа R³, и он является пятым углеродом, который связан с X¹, и аналогичную условность применяют для других групп.

Соединения формулы I можно вводить в виде пролекарства, которое расщепляется в организме человека или животного с выделением соединения формулы I. Примеры пролекарств включают гидролизуемые in vivo сложные эфиры соединения формулы I.

Различные формы пролекарств известны в данной области. Примеры таких пролекарственных производных см. в публикациях:

a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymotogy, Vol.42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H.Bundgaard p.113-191 (1991);

c) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

d) H.Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and

e) N.Kakeya. et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).

Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения формулы I, содержащего гидроксигруппу, включает неорганические эфиры, такие как фосфатные эфиры (в том числе фосфорамидные циклические эфиры), ацилоксиалкиловые простые эфиры и аналогичные соединения, которые в результате гидролиза in vivo сложного эфира расщепляются с образованием исходной гидроксигруппы(групп). Примеры ацилоксиалкиловых простых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Выбор групп, образующих гидролизуемые in vivo сложные эфиры для гидрокси, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (для получения алкилкарбонатных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (для получения карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей бензоила включают морфолино и пиперазино, соединенные по атому азота кольца через метиленовую группу с 3- или 4-положением кольца бензоила.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, как указано здесь выше, а также их солям. Соли для использования в фармацевтических композициях должны быть фармацевтически приемлемыми солями, но другие соли могут быть пригодными при получении соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли по изобретению могут, например, включать кислотно-аддитивные соли соединений формулы I, как указано здесь выше, которые являются достаточно основными для образования таких солей. Такие кислотно-аддитивные соли включают, например, соли с неорганическими или органическими кислотами, образующими фармацевтически приемлемые анионы, такие как галогенводородные (особенно, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, из которых хлористоводородная кислота особенно предпочтительна), или с серной или фосфорной кислотой, или с трифторуксусной кислотой, лимонной или малеиновой кислотой. Кроме того, когда соединения формулы I являются достаточно кислотными, можно получить фармацевтически приемлемые соли с неорганическим или органическим основанием, которое образует фармацевтически приемлемый катион. Такие соли с неорганическими или органическими основаниями включают, например, соль щелочного металла, такую как соль натрия или калия, соль щелочно-земельного металла, такую как соль кальция или магния, соль аммония или, например, соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис(2-гидроксиэтил)амином.

Соединение формулы I или его соль, или другие соединения изобретения (как указано здесь выше) можно получить любым способом, который, как известно, является пригодным для получения химически близких соединений. Такие способы включают, например, способы, иллюстрированные в Европейских патентных заявках, публикации №№0520722, 0566226, 0602851 и 0635498, и в публикациях Международных патентных заявок WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354. Такие способы предложены в качестве следующих признаков изобретения и описаны ниже. Необходимые исходные материалы можно получить стандартными методиками органической химии. Получение таких исходных материалов описывается в сопровождающих неограничивающих примерах. В альтернативном случае необходимые исходные материалы можно получить методиками, аналогичными иллюстрированным методикам, которые находятся в пределах знаний химика-органика средней квалификации.

Таким образом, следующие способы от (а) до (d) и от (i) до (iv) составляют следующие признаки настоящего изобретения.

Синтез соединений формулы I

(а) Соединения формулы I и их соли можно получить взаимодействием соединения формулы III

(где R² и Х¹ имеют значения, указанные выше, и L¹ представляет заменяемую часть) с соединением формулы IV

(где R¹ и m имеют значения, указанные выше), при этом получают соединения формулы I и их соли. Подходящая заменяемая группа L¹ представляет, например, галоген, алкокси (предпочтительно, C_1-4-алкокси), арилокси или сульфонилоксигруппу, например хлор, бром, метокси, фенокси, метансульфонилокси или толуол-4-сульфонилоксигруппу.

Взаимодействие преимущественно проводят в присутствии либо кислоты, либо основания. Такой кислотой является, например, безводная неорганическая кислота, такая как хлористый водород. Таким основанием является, например, органический амин, такой как, например, пиридин, 2,6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, морфолин, N-метилморфолин или диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, или, например, карбонат или гидроксид щелочного металла или щелочно-земельного металла, например карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, гидроксид натрия или гидроксид калия. В альтернативном случае таким основанием является, например, гидрид щелочного металла, например гидрид натрия, или амид щелочного металла или щелочно-земельного металла, например амид натрия или бис(триметилсилил)амид натрия. Взаимодействие, предпочтительно, проводят в присутствии инертного растворителя или разбавителя, например алканола или сложного эфира, такого как метанол, этанол, 2-пропанол или этилацетат, галогенированного растворителя, такого как метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорид углерода, простого эфира, такого как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, или диполярного органического растворителя, такого как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он или диметилсульфоксид. Взаимодействие подходящим образом проводят при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150°С, предпочтительно, в диапазоне от 20 до 80°С.

Соединение по изобретению можно получить указанным способом в виде свободного основания или, в альтернативном случае, его можно получить в виде соли с кислотой формулы H-L¹, где L¹ имеет значения, указанные выше. Когда необходимо получить свободное основание из соли, соль можно обработать основанием, как указано выше, с использованием общепринятой методики.

(b) Соединения формулы I и их соли можно получить взаимодействием, подходящим образом, в присутствии основания, как указано выше, соединения формулы V

(где m, X¹ и R¹ имеют значения, указанные выше) с соединением формулы VI

(где R² и L¹ имеют значения, указанные выше); L¹ представляет заменяемую группу, например галоген или сульфонилоксигруппу, такую как бром- или метансульфонилоксигруппа. В подходящем случае L¹ представляет группу O-⁺P(Y)₃ (где Y представляет бутил или фенил), и в таких случаях соединение формулы VI можно удобно получить in situ. Взаимодействие, предпочтительно, проводят в присутствии основания (как указано выше в способе (а)) и, преимущественно, в присутствии инертного растворителя (как указано выше в способе (а)), преимущественно, при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150°С, в подходящем случае, приблизительно при 50°С.

(с) Соединения формулы I и их соли можно получить взаимодействием соединения формулы VII

с соединением формулы VIII

(где L¹, R¹, R², m и X¹, все, имеют значения, указанные выше). Взаимодействие подходящим образом можно проводить в присутствии основания (как указано здесь выше в способе (а)) и, преимущественно, в присутствии инертного растворителя или разбавителя (как указано выше в способе (а)), преимущественно, при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150°С, в подходящем случае приблизительно при 100°С.

(d) Соединения формулы I и их соли можно получить снятием защиты у соединения формулы IX

где R¹, m и Х¹, все, имеют указанные выше значения, и R⁴ представляет защищенную группу R², где R² имеет указанные выше значения, но дополнительно имеет одну или несколько защитных групп Р². Выбор защитной группы находится в пределах стандартного знания химика-органика, например, знания, включенного в стандартные пособия, такие как «Protective Groups in Organic Synthesis» T.W. Greene and R.G.M. Wuts, 2^nd Ed. Wiley 1991. Предпочтительно, Р² представляет такую защитную группу, как карбамат (алкоксикарбонил) (такой как, например, трет-бутоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил, циклобутоксикарбонил, пропоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, аллилоксикарбонил или бензилоксикарбонил). Более предпочтительно, Р² представляет трет-бутоксикарбонил. Взаимодействие, предпочтительно, проводят в присутствии кислоты. Такая кислота является, например, неорганической кислотой, такой как хлористый водород, бромистый водород, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, трифторметансульфоновая кислота. Взаимодействие можно проводить в присутствии инертного растворителя, такого как метиленхлорид, трихлорметан, и в присутствии следов воды. Взаимодействие в подходящем случае проводят при температуре в диапазоне 10-100°С, предпочтительно, в диапазоне 20-80°С.

Синтез промежуточных продуктов

(1) Соединения формулы III и их соли, в которых L¹ представляет галоген, можно, например, получить галогенированием соединения формулы X

(где R² и Х¹ имеют указанные выше значения).

Подходящие галогенирующие агенты включают галогенангидриды неорганических кислот, например тионилхлорид, хлорид фосфора (III), оксихлорид фосфора (V) и хлорид фосфора (V). Реакцию галогенирования в подходящем случае проводят в присутствии инертного растворителя или разбавителя, такого как, например, галогенированный растворитель, такой как метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорид углерода, или ароматический углеводородный растворитель, такой как бензол или толуол. Взаимодействие подходящим образом проводят при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150°С, предпочтительно, в диапазоне от 40 до 100°С.

Соединения формулы Х и их соли можно, например, получить взаимодействием соединения формулы XI

(где L¹ имеет указанные выше значения) с соединением формулы VIII, как указано выше. Взаимодействие можно подходящим образом проводить в присутствии основания (как указано выше в способе (а)) и, преимущественно, в присутствии инертного растворителя или разбавителя (как указано выше в способе (а)), преимущественно, при температуре в диапазоне, например, от 10 до 150°С, в подходящем случае, приблизительно при 100°С.

Соединения формулы Х и их соли можно также получить циклизацией соединения формулы XII

(где R² и X¹ имеют значения, указанные выше, и А¹ представляет гидрокси-, алкокси-(предпочтительно, C_1-4-алкокси) или аминогруппу), при этом получают соединение формулы Х или его соль. Циклизацию можно проводить взаимодействием соединения формулы XII, где А¹ представляет гидрокси- или алкоксигруппу, с формамидом или его эквивалентом, эффективным для того, чтобы вызвать циклизацию, при этом получают соединение формулы Х или его соль, такое как хлорид [3-(диметиламино)-2-азапроп-2-енилиден]диметиламмония. Циклизацию в подходящем случае проводят в присутствии формамида в качестве растворителя или в присутствии инертного растворителя или разбавителя, такого как простой эфир, например 1,4-диоксан. Циклизацию в подходящем случае проводят при повышенной температуре, предпочтительно, в диапазоне от 80 до 200°С. Соединения формулы Х можно также получить циклизацией соединения формулы XII, где А¹ представляет аминогруппу, с муравьиной кислотой или ее эквивалентом, эффективным для того, чтобы вызвать циклизацию, при этом получают соединение формулы Х или его соль. Эквиваленты муравьиной кислоты, эффективные для того, чтобы вызвать циклизацию, включают, например, три-С_1-4-алкоксиметан, например, триэтоксиметан и триметоксиметан. Циклизацию в подходящем случае проводят в присутствии каталитического количества безводной кислоты, такой как сульфоновая кислота, например, п-толуолсульфоновая кислота, и в присутствии инертного растворителя или разбавителя, такого как, например, галогенированного растворителя, такой как метиленхлорид, трихлорметан или тетрахлорид углерода, простой эфир, такой как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, или ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол. Циклизацию в подходящем случае проводят при температуре в диапазоне, например, от 10 до 100°С, предпочтительно, в диапазоне от 20 до 50°С.

Соединения формулы XII и их соли можно, например, получить восстановлением нитрогруппы в соединении формулы XIII

(где R², X¹ и А¹ имеют указанные выше значения) с получением соединения формулы XII, как указано здесь ранее. Восстановление нитрогруппы можно в подходящем случае осуществить любой из методик, известных для такого превращения. Восстановление можно проводить, например, гидрированием раствора нитросоединения в присутствии инертного растворителя или разбавителя, как указано здесь выше, в присутствии металла, эффективного для катализа реакций гидрирования, такого как палладий или платина. Следующим восстанавливающим агентом является, например, активированный металл, такой как активированное железо (полученный, например, промыванием порошка железа разбавленным раствором кислоты, такой как хлористоводородная кислота). Так, например, восстановление можно проводить нагреванием нитросоединения и активированного металла в присутствии растворителя или разбавителя, такого как смесь воды и спирта, например, метанола или этанола, до температуры в диапазоне, например, от 50 до 150°С, в подходящем случае, приблизительно при 70°С.

Соединения формулы XIII и их соли можно например, получить взаимодействием соединения формулы XIV

(где L¹ и А¹ имеют указанные выше значения) с соединением формулы VIII, как указано здесь выше, при этом получают соединение формулы XIII. Взаимодействие соединений формул XIV и VIII в подходящем случае проводят в условиях, которые описаны для указанного выше способа (с).

Соединения формулы XIII и их соли можно, например, получить также взаимодействием соединения формулы XV

(где L¹ и А¹ имеют указанные выше значения) с соединением формулы VI, как указано здесь выше, при этом получают соединение формулы XIII, как указано здесь выше. Взаимодействие соединений формул XV и VI в подходящем случае проводят в условиях, которые описаны здесь выше для способа (b).

Соединения формулы III и их соли можно также получить, например, взаимодействием соединения формулы XVI

(где X¹ имеет значения, указанные здесь выше, и L² представляет заменяемую защитную часть) с соединением формулы VI, как указано здесь выше, при этом получают соединение формулы III, в которой L¹ представлен L².

Подходящим образом используют соединение формулы XVI, где L² представляет феноксигруппу, которая может, если необходимо, содержать вплоть до 5 заместителей, предпочтительно, вплоть до 2 заместителей, выбранных из галогена, нитро и циано. Взаимодействие можно в подходящем случае проводить в условиях, описываемых для указанного выше способа (b).

Соединения формулы XVI и их соли, как указано здесь выше, можно, например, получить удалением защитной группы у соединения формулы XVII

(где X¹ и L² имеют значения, указанные здесь выше, и Р¹ представляет защитную группу фенольного гидроксила). Выбор защитной группы фенольного гидроксила Р¹ находится в пределах стандартного знания химика-органика, например, знания, включенного в стандартные пособия, такие как «Protective Groups in Organic Synthesis» T.W.Greene and R.G.M.Wuts, 2^nd Ed. Wiley 1991, и включает простые эфиры (например, метиловый, метоксиметиловый, аллиловый и бензиловый и бензиловый, замещенный заместителями вплоть до двух, выбранных из C_1-4-алкокси и нитро), силиловые простые эфиры (например, трет-бутилдифенилсилиловый и трет-бутилдиметилсилиловый), сложные эфиры (например, ацетат и бензоат) и карбонаты (например, метил и бензил и бензил, замещенный заместителями вплоть до двух, выбранных из C_1-4-алкокси и нитро). Снятие защиты можно осуществить методиками, хорошо известными в литературе, например, когда Р¹ представляет бензильную группу, снятие защиты можно осуществить гидрогенолизом или обработкой трифторуксусной кислотой.

Удаление такой защитной группы фенольного гидроксила можно осуществить любой из методик, известных для такого превращения, включая условия взаимодействия методик, указанных в стандартных пособиях, таких как пособие, указанное здесь ранее, или относящейся к ним методикой. Условия взаимодействия, предпочтительно, являются такими, что гидроксипроизводное получают без нежелательных взаимодействий у других участков в пределах исходных соединений или соединений-продуктов. Например, когда защитная группа Р¹ представляет ацетат, преобразование можно в подходящем случае осуществить обработкой производного хиназолина основанием, как указано здесь выше, включающим аммиак и его моно- и диалкилированные производные, предпочтительно, в присутствии протонного растворителя или сорастворителя, такого как вода или спирт, например метанол или этанол. Такое взаимодействие можно осуществить в присутствии дополнительного инертного растворителя или разбавителя, как указано здесь выше, и при температуре в диапазоне от 0 до 50°С, в подходящем случае, приблизительно при 20°С.

Одно соединение формулы III можно, если необходимо, преобразовать в другое соединение формулы III, в которой часть L¹ является другой. Так, например, соединение формулы III, в которой L¹ другой, чем галоген, например, необязательно замещенный фенокси, можно преобразовать в соединение формулы III, в которой L¹ представляет галоген, гидролизом соединения формулы III (в которой L¹ является другим, чем галоген) с получением соединения формулы X, как указано здесь выше, с последующим введением галогенида в соединение формулы X, таким образом полученного, как указано здесь выше, при этом получают соединение формулы III, в которой L¹ представляет галоген.

(ii) Соединения формулы V, как указано выше, и их соли можно получить снятием защиты у соединения формулы XVIII

(где R¹, Р¹, Х¹ и m имеют значе