Новая комбинация не оказывающих седативного действия противогистаминных средств с соединениями, влияющими на действие лейкотриена, для лечения ринита/конъюнктивита

Новая комбинация не оказывающих седативного действия противогистаминных средств с соединениями, влияющими на действие лейкотриена, для лечения ринита/конъюнктивита

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим не оказывающее седативного действия противогистаминное средство и влияющее на действие лейкотриена соединение, которое может представлять собой антагонист лейкотриена D₄, ингибитор 5-липоксигеназы или антагонист активирующего 5-липоксигеназу протеина (FLAP). Такие композиции предназначены для повышения эффективности местного терапевтического лечения аллергического и/или вазомоторного ринита, соответственно аллергического конъюнктивита. Входящее в состав указанных композиций противогистаминное средство обеспечивает быстрое устранение острых симптомов, проявляющихся в виде эритемы, зуда или отека, а входящие в состав этих композиций антагонисты лейкотриена позволяют эффективно устранять воспаление, являющееся основным фактором, определяющим картину болезни.

Предпосылки создания изобретения

Число аллергических заболеваний во всем мире постоянно возрастает. Результаты проведенных в этом направлении исследований свидетельствуют о том, что во всем мире в среднем 7,5% всех детей и подростков страдают риноконъюнктивитом (сенной насморк в сочетании с проявляющейся на глазах симптоматикой) (Worldwide variation in prevalence of symptoms of astma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISAAC, Lancet, 351, cc. 1225-1332 (1998)). В западноевропейских странах уровень таких заболеваний существенно выше, превышая общемировые показатели примерно на 14% (Annesi-Maesano I. и Oryszczyn M.P., Rhinitis in adolescents, Results of the ISAAC survey. Revue Francaise d'Allergologie et d'lmmunologie Clinique, 38, cc. 283-289 (1998); E. Norrman, L. Nystrom, E. Jonsson и N. Stjernberg: Prevalence and incidence of astma and rhinoconjunctivitis in Swedish teenagers, European Journal of Allergy and Clinical Immunology, 53, cc. 28-35 (1998)).

Интенсивные исследования, проводившиеся в последние годы, позволили установить, что аллергический риноконъюнктивит представляет собой воспалительный процесс и является персистирующей воспалительной реакцией. Хотя гистамин, как и ранее, и рассматривается как наиболее значимый медиатор на ранней фазе и наиболее важный инициатор, провоцирующий проявление таких симптомов, как эритема, чихание, зуд и гиперсекреция (выделения из носа, соответственно слезотечение), тем не менее в таких явлениях, как заложенность носа, секреция и прогрессирование воспаления (например процесс привлечения провоспалительных клеток, усиление клеточной инфильтрации и т.д.), участвуют также другие медиаторы, такие как лейкотриены. В соответствии с этим изменились и цели терапевтического лечения, сместившись от симптоматического терапевтического лечения в сторону дополнительного противовоспалительного терапевтического лечения, целью которого является воздействие на воспалительный процесс, лежащий в основе аллергического заболевания. Гистамин и лейкотриены (LT) высвобождаются на ранней и поздней стадиях аллергии.

Острые симптомы риноконъюнктивита (чихание, эритема, отек, выделения из носа, соответственно слезотечение) можно успешно лечить, в частности, с помощью классических противогистаминных средств первого и второго поколений. Однако такие средства не оказывают практически никакого терапевтического воздействия на являющееся причиной заболевания и постоянно прогрессирующее воспаление. Аллергический ринит (риноконъюнктивит) часто воспринимается и пациентами, и врачами как легкое заболевание, и поэтому его лечению соответственно не уделяется должного внимания. В результате может произойти так называемое изменение "статуса" болезни, т.е. относительно безвредный ринит может перерасти в крайне серьезное заболевание - бронхиальную астму. По этой причине уже на стадии аллергического риноконъюнктивита необходима адекватная и интенсивная его терапия. Только в этом случае можно обеспечить нормальное существование пациентов без жалоб на недомогание и только в этом случае можно предотвратить проявляющееся при определенных условиях опасное для жизни изменение "статуса" болезни.

В результате многочисленных экспериментов на животных и клинических исследований удалось выявить и подтвердить наличие и гистамина, и LTe в носовом секрете (U. Yamasaki, Т. Matsumoto, S. Fukuda, Т. Natayama, H. Nagaya и Y. Ashida, Involment of thromboxane А₂ and histamine in experimental allergic rhinitis of guinea pigs, J. Pharmacol. Exp. Ther. 82, cc. 1046 (1997); U. Pipcorn, G. Karlsson и L. Enerbeck, Cellular response of the human allergic nasal mucosa to natural allergen exposure, J. Allergic Clin. Immunol. 35, с. 234 (1988); В. Volovitz, S.L. Osur, M. Berstein и P.L. Ogra, Leukotriene C₄ release in upper respiratory mucosa during natural exposure to ragweed-sensitive children, J. Allergy Clin. Immunol. 82, с. 414 (1988)). Блокада гистаминовых H₁-рецепторов позволяет существенно уменьшить проявление определенных симптомов, таких как чихание, эритема, зуд, а также носовая, соответственно глазная гиперсекреция (выделения из носа, слезотечение) (Simons F.E.R. и Simons K.J., Second generation H₁-receptor antagonists, Ann. Allergy 66, с. 5 (1991)). Во время острой фазы каждой аллергической реакции вне зависимости от локализации происходит прежде всего дегрануляция, т.е. уменьшение внутриклеточных запасов тучных клеток, соответственно базофильных гранулоцитов. При этом речь идет о процессе, зависящем от вне-, соответственно внутриклеточного содержания кальция.

Гистамин не только действует как медиатор, инициирующий проявление аллергических симптомов, но и вызывает также аллергическое воспаление, влияя на высвобождение цитокинов. По результатам одной из научных работ, заключавшейся в проведении исследований на человеческих конъюнктивальных эпителиальных клетках (глаза), было установлено, что гистамин значительно повышает секрецию интерлейкина IL-8 и фактора GM-CSF (от англ. "granulocyte macrophage colony stimulating factor", гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор). Такое высвобождение можно предотвратить с помощью антагонистов гистаминовых H₁-рецепторов, т.е. подобное действие опосредуется H₁-рецепторами (Weiner L.K., Gamashe D.A., Yanni J.M., Histamine-stimulated cytokine secretion from human conjunctival epithelial cells: inhibition by H₁-antagonist emedastine, Int. Arch. Allergy Immunol. 115, с. 288 (1998)). Помимо этого известно, что аллергическое раздражение приводит не только к высвобождению накопленного внутри клеток гистамина из тучных клеток и базофильных гранулоцитов, но и к синтезу de novo других медиаторов, таких как лейкотриены.

Лейкотриены представляют собой медиаторы, относящиеся к группе эйкозаноидов. Последние являются производными арахидоновой кислоты, представляющей собой жирную кислоту, которая является компонентом мембранных фосфолипидов. Под действием 5-липоксигеназы (5-LOX) из арахидоновой кислоты образуются лейкотриены. Лишь совсем недавно была выявлена важная роль, которую в патогенезе играют так называемые цистеинил-лейкотриены (цистеинил-LT), к которым относятся LTC₄, LTD₄ и LTE₄. Подавлять активность лейкотриенов можно за счет захвата их рецепторов либо за счет ингибирования их синтеза. Наряду с ингибированием 5-липоксигеназы ингибирование активирующего 5-липоксигеназу протеина (FLAP) также может приводить к снижению уровня синтеза лейкотриенов.

При бронхиальной астме терапевтическое применение находят некоторые из большого разнообразия антагонистов LT, такие как зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и т.д. Из числа 5-LOX-ингибиторов зилейтон уже имеется в продаже. К так называемым FLAP-ингибиторам относятся, например, МК-591 и Ваух1005, которые еще находятся в стадии клинических испытаний.

Результаты многочисленных исследований подтверждают ту роль, которую лейкотриены играют в аллергических заболеваниях. Так, в частности, после аллергенной провокации у страдающих ринитом пациентов как на ранней, так и на поздней стадии заболевания удалось выявить значительное повышение концентрации LT в назальной промывной жидкости (P.S. Creticos, S.P. Peters и N.F. Adkinson, Peptide leukotriene release after challenge in patiens sensitive to ragweed, N. Eng. J. Med. 310, с. 1626 (1984)). Цистеинил-LT могут инициировать гиперсекрецию (выделения из носа, соответственно слезотечение), однако лейкотриены предположительно играют значительно более важную роль в проявлении такого симптома, как заложенность носа.

Инициируемая гистамином заложенность носа проявляется на ранней стадии аллергической реакции и сохраняется лишь в течение нескольких минут, тогда как заложенность, обусловленная лейкотриенами, сохраняется и на поздней стадии, т.е. наблюдается также через 6-8 ч после провокации аллергической реакции. В отличие от гистамина после провокации аллергической реакции с помощью LT не наблюдается чихания и зуда (М. Okuda, Т. Watase, A. Mazewa, C.M. Liu, The role ofleukotrine D₄ in allergic rhinitis, Ann. Allergy 60, с. 537 (1988)). Однако провокация с помощью LTD₄ приводит к продолжающейся в течение длительного периода времени миграции эозинофильных гранулоцитов, которые преимущественно являются основной причиной аллергического воспаления (Fuijka М. и др., см. выше). Эти так называемые реакции на поздней стадии (например, заложенность носа) можно ослабить с помощью LT-антагонистов, таких как зафирлукаст (A.L. Donelly, Glass М., Minkowitz M.C., Casale Т.В., The leukotriene D₄-receptor antagonist ICI 204219 relieves symptoms of acute seasonal allergic rhinitis, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 151, с. 1734 (1995)) (ICI 204219 = зафирлукаст). Ингибиторы 5-LOX также способны существенно ослаблять аллергические реакции не только в опытах на животных, но и при терапии человека (M.C. Liu, L.M. Dube, J. Lancester и группа сотрудников по исследованию зилейтона, Acute and chronic effects of 5-lipoxygenase inhibitor in asthma: a 6-month randomized multicenter trial, J. Allergy Clin. Immunol. 98, с. 859 (1996)).

В настоящее время азеластин является единственным действующим веществом из числа противогистаминных средств, доступным как для системного (в виде таблеток), так и местного (в виде спрея для носа и глазных капель) применения. Благодаря этому такой препарат может использоваться для лечения пациентов с ярко выраженными аллергическими симптомами. Азеластин благодаря его выпуску в различных лекарственных формах позволяет подбирать для каждого пациента индивидуальную схему лечения в зависимости от типа и степени тяжести заболевания и тем самым устранять воспаление, лежащее в основе заболевания.

Среди современных противогистаминных средств азеластин стал первым препаратом, при применении которого в терапевтически приемлемых дозах, соответственно концентрациях наблюдалось ингибирующее действие на синтез лейкотриенов, играющих важную роль в аллергической воспалительной реакции (U. Achterrath-Tuckermann, Th. Simmet, W. Luck, I. Szelenyi, B.A. Peskar, Inhibition of cysteinyl-leukotriene production by azelastine and its biological significance, Agents and actions 24, с. 217 (1988)). Подобное антилейкотриеновое действие азеластина было подтверждено также в контрольных клинических исследованиях на людях, страдающих аллергией (М.Н. Shin, F.M. Baroody, D. Proud, A. Kagey-Sobotka, M.L. Lichtenstein, M. Naclerio, The effect of azelastine on the early allergic response, Clin. Exp. Allergy 22, с. 289 (1992)). Такое действие позволяет также объяснить клиническую активность азеластина, сравнимую с активностью будезонида, представляющего собой глюкокортикоид (D.Y. Wang, J. Smitz, M. De Waele, P. Clement, Effect of topical applications of budesonide and azelastine on nasal symptoms, eosinophil counts and mediator release in atopic patients after nasal allergen challenge during the pollen season. Int. Arch. Allergy Immunol. 114, с. 185 (1997); H. Gastpar, R. Aurich, U. Petzold, Intranasal treatment of perennial rhinitis: Comparison of azelastine nasal spray and budesonide nasal aerosol, Arzn. Forsch. - Drug Res. 43, с. 475 (1993)).

Механизм действия, в соответствии с которым азеластин ингибирует синтез LT и высвобождение LT, является уникальным и не известен из литературных источников для других противогистаминных средств. Многие процессы высвобождения протекают, как известно, при повышенном уровне внутриклеточного Са^2+, который обусловлен аллергической стимуляцией эффекторных клеток, поскольку внутриклеточный Са²⁺ инициирует процессы, играющие решающую роль в повышенном синтезе и высвобождении лейкотриенов. Азеластин ингибирует высвобождение внутриклеточного Са²⁺ (К. Takanaka, Effects of azelastine on polymorphonuclear leukocytes: arachidonate cascade inhibition mechanism, Progress Med. 275 (1987); N. Chand и др.. Inhibition of allergic and non-allergic leukotriene formation and histamine secretion by azelastine: Implication for its mechanism of action. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 90, с. 67 (1989); N. Senn и др., Action of azelastine on intracellular Ca²⁺ in cultured airway smooth muscle, Eur. J. Pharmacol. 205, с. 29 (1991); N. Chang, R.D. Sofia, A novel in vivo inhibitor of leukotriene biosynthesis: A possible mechanism of action: A mini review, J. Asthm. 32, с. 227 (1995)).

Механизм действия антагонистов LT-рецепторов является "простым". Будучи антагонистами рецепторов, они захватывают LT-рецепторы. Вследствие этого высвободившиеся лейкотриены не могут связываться с их рецепторами и проявлять их опосредуемое рецепторами действие.

Предназначенные для интраназального применения комбинированные препараты, содержащие противогистаминное средство, обладающее свойствами ингибитора лейкотриена, в сочетании с соответствующим глюкокортикостероидом и необязательно с противоотечными средствами, противоаллергическими средствами, муколитическими средствами, неопиоидными анальгетиками, ингибиторами липоксигеназы и антагонистами лейкотриеновых рецепторов, описаны в заявке ЕР 0780127 А1 и рекомендованы для лечения аллергического риноконъюнктивита. Совместное действие противогистаминного средства и глюкокортикостероида должно повышать эффективность лечения.

Из заявки WO 98/48839 для лечения ринита путем местного воздействия известно также применение противовоспалительного средства из класса кортикостероидов, к которому для повышения терапевтической эффективности добавляют, например, по меньшей мере одно сосудосуживающее средство, ингибитор лейкотриена, противогистаминное средство, противоаллергическое средство, муколитическое средство, анестетик, антихолинергическое средство или ингибитор нейраминидазы.

Для лечения аллергической астмы путем местного воздействия были предложены, как это известно из заявки WO 98/34611, комбинированные препараты, содержащие дезкарбоэтоксилоратидин, являющийся метаболитом не оказывающего седативного действия противогистаминного средства лоратадина, и антагонист лейкотриена, который может представлять собой антагонист лейкотриена D₄, ингибитор 5-липоксигеназы или FLAP-антагонист. Применение дезкарбоэтоксилоратадина должно исключить проявление нежелательных побочных действий лоратадина, а также других не оказывающих седативного действия противогистаминных средств.

У Roquet А. и др. в работе "Combined antagonism of leukotrienes and histamine produces predominant inhibition of allergen-induced early and late phase airway obstruction in asthmatics", опубликованной в Am. J. Respir. Crit. Care Med., 155, cc. 1856-1863 (1997), описано исследование действия лоратадина, антагониста лейкотриена зафирлукаста и комбинации обоих действующих веществ при пероральном применении для лечения астматиков с индуцированными аллергеном заболеваниями дыхательных путей.

Из заявки WO 97/28797, в основу которой были положены результаты исследований, проводившихся фирмой Merck & Co., известна далее возможность перорального или парентерального применения лоратадина для лечения астмы, аллергии и воспалений в сочетании с пятью антагонистами лейкотриена, выбранными из числа монтелукаста, зафирлукаста, пранлукаста, 1-(((R-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенилфенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метил)циклопропанацетата натрия и 1-(((1-(R)-(3-(2-(2,3-дихлортиено[2,3-b]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусной кислоты.

Вследствие многочисленных побочных действий, которые оказывают рассмотренные выше препараты, их недостаточной терапевтической эффективности, а также их отчасти неспецифического терапевтического действия продолжает существовать необходимость в более эффективных и безопасных комбинированных препаратах для лечения аллергического ринита/конъюнктивита. Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить новые комбинированные препараты, соответственно комбинации действующих веществ для лечения аллергического ринита/конъюнктивита.

Описание изобретения

В настоящем изобретении предлагаются фармацевтические комбинации действующих веществ, допускающие не только их местное, но и пероральное применение при аллергическом и/или вазомоторном рините или аллергическом конъюнктивите, при этом такие комбинации состоят из эффективного количества не оказывающего седативного действия противогистаминного средства, за исключением соединений из класса лоратадинов, предпочтительно из азеластина, но могут также состоять, например, из левокабастина, цетиризина, фексофенадина, мизоластина, астемизола, в сочетании с влияющим на действие лейкотриена антагонистом лейкотриена D₄, таким как монтелукаст, зафирлукаст, соответственно пранлукаст, либо с ингибитором 5-липоксигеназы, таким как зилейтон, пирипост, соответственно AWD 23-115 (дигидрохлорид 1-[4-хинолин-2-илметокси)бензил]-5-метокси-1Н-индазол-3-ола), либо с FLAP-антагонистом, таким как МК-591, МК-886, соответственно Bay x 1005, а также необязательно с дополнительными фармацевтически приемлемыми для этой цели носителями и/или наполнителями либо вспомогательными веществами.

В настоящем изобретении предлагается также способ профилактики и лечения аллергического и/или вазомоторного ринита, соответственно аллергического конъюнктивита у млекопитающих, заключающийся в местном или пероральном применении эффективного количества комбинации действующих веществ, которая состоит из не обладающего седативным действием противогистаминного средства, за исключением соединений из класса лоратадинов, предпочтительно из азеластина, но может также состоять, например, из левокабастина, цетиризина, фексофенадина, мизоластина, астемизола, в сочетании с влияющим на действие лейкотриена антагонистом лейкотриена D₄, таким как монтелукаст, зафирлукаст, соответственно пранлукаст, либо с ингибитором 5-липоксигеназы, таким как зилейтон, пирипост, соответственно AWD 23-115, либо с FLAP-антагонистом, таким как МК-591, МК-886, соответственно Bay x 1005. При этом отдельные компоненты можно применять одновременно, последовательно или раздельно.

В настоящем изобретении предлагаются также пригодные для удобного местного или перорального применения и содержащие разовую дозу лекарственные формы, например, в виде спрея или капель либо таблеток, которые содержат не оказывающее седативного действия противогистаминное средство, за исключением соединений из класса лоратадинов, предпочтительно содержат азеластин, но могут также содержать, например, левокабастин, цетиризин, фексофенадин, мизоластин, астемизол, в сочетании с влияющим на действие лейкотриена антагонистом лейкотриена D₄, таким как монтелукаст, зафирлукаст, соответственно пранлукаст, либо с ингибитором 5-липоксигеназы, таким как зилейтон, пирипост, соответственно AWD 23-115, либо с FLAP-антагонистом, таким как МК-591, МК-886, соответственно Bay x 1005.

Новую комбинацию действующих веществ, к которым относятся не оказывающее седативного действия противогистаминное средство, за исключением соединений из класса лоратадинов, предпочтительно азеластин, но могут также относиться, например, левокабастин, цетиризин, фексофенадин, мизоластин, астемизол, и влияющий на действие лейкотриена антагонист лейкотриена D₄, такой как монтелукаст, зафирлукаст, соответственно пранлукаст, либо ингибитор 5-липоксигеназы, такой как зилейтон, пирипост, соответственно AWD 23-115, либо FLAP-антагонист, такой как МК-591, МК-886, соответственно Bay x 1005, и которые могут быть представлены также в виде их фармацевтически приемлемых солей, согласно изобретению можно применять местно (интраназально или интраокулярно) или перорально в виде препарата фиксированного состава либо каждый из компонентов можно применять по отдельности одновременно, последовательно или независимо друг от друга. Если каждый из компонентов используется в виде отдельной композиции, то такие композиции необходимо взаимно согласовывать, а сами эти композиции должны содержать соответствующие действующие вещества в стандартной дозе в таких же количествах и соответствующих массовых соотношениях, в которых они могут присутствовать в комбинации.

Предлагаемая в изобретении комбинация действующих веществ характеризуется не только быстро проявляющимся действием, но и высокой терапевтической эффективностью, обусловленной ярко выраженным противовоспалительным действием, поскольку механизмы действия указанных действующих веществ взаимно дополняют друг друга и обладают также сходными фармакокинетическими характеристиками. Сохраняющееся в течение длительного периода времени терапевтическое действие позволяет применять комбинацию действующих веществ лишь дважды в день. Когда действующие вещества, соответственно компоненты представлены в виде комбинированного препарата фиксированного состава, существенно упрощается их применение пациентом, поскольку оба действующих вещества входят в состав одной таблетки, соответственно содержатся в одной емкости.

Концентрация противогистаминного компонента может составлять согласно изобретению от 0,001 до 0,5%.

Концентрация антагонистов лейкотриена в комбинации может составлять от 0,01 до 5%.

Предпочтительные концентрации составляют от 0,05 до 0,2% для противогистаминного компонента и от 0,5 до 2% для антагониста лейкотриена.

Предписанная схема дозировки может предусматривать одно- или двукратное применение действующих веществ в день. Разовая доза противогистаминного средства при местном применении составляет от 50 до 500 мкг, предпочтительно от 200 до 400 мкг. Доза антагониста лейкотриена D₄ при местном применении составляет от 100 до 2000 мкг, предпочтительно от 200 до 1000 мкг. Ингибиторы 5-LOX, соответственно FLAP применяют в дозах от 50 до 2000 мкг, предпочтительно от 200 до 1000 мкг.

Доза противогистаминного средства (например, азеластина) составляет от 0,5 до 16 мг в день, предпочтительно от 2 до 8 мг в день. Разовая доза антагониста лейкотриена D₄ (например, монтелукаста) составляет от 1 до 50 мг в день, предпочтительно от 5 до 10 мг в день. При пероральном применении доза ингибитора 5-LOX, например зилейтона, составляет от 1 до 6 г в день, предпочтительно от 0,6 до 2 г в день. Доза ингибитора FLAP составляет от 50 до 2000 мг в день, предпочтительно от 100 до 500 мг в день.

Указанные соединения, т.е. противогистаминные средства и антагонисты лейкотриена, и способы их получения известны.

Действующие вещества перерабатывают в фармацевтические и галеновы формы по общепринятым стандартным методам, при этом предпочтительно на основе противогистаминного средства и антагониста лейкотриена, используемыми индивидуально или в сочетании между собой, приготавливают смесь, необязательно смешивая их с носителями и/или наполнителями или вспомогательными веществами, и полученную таким путем смесь перерабатывают в соответствующие лекарственные формы.

Действующие вещества применяют перорально или местно в виде смеси, содержащей обычные фармацевтические наполнители, эксципиенты или носители.

Для перорального или местного применения можно использовать препараты в виде различных фармацевтически приемлемых лекарственных форм, например спреев для носа, капель для носа, глазных капель, таблеток, капсул или гранул. Помимо действующих веществ в состав предлагаемых в изобретении композиций дополнительно могут входить различные общепринятые для лекарственных форм компоненты, такие как противомикробные консерванты, средства для регулирования осмомолярности, загустители, эксципиенты для регулирования значения рН или буферные системы.

К числу противомикробных консервантов относятся, например, бензалконийхлорид, цетилпиридинийхлорид или -бромид, хлорбутанол, хлоргексидинацетат, гидрохлорид хлоргексидина, глюконат хлоргексидина, хлоркрезол, метилпарабен, пропилпарабен, феноксиэтанол, соли фенилртути, сорбиновая кислота и тиомерсал. Для консервации предпочтительно применять эдетат натрия в сочетании с бензалконийхлоридом. Эдетат натрия применяют при этом в концентрации от 0,05 до 0,1%, а бензалконийхлорид - в концентрации от 0,005 до 0,05%.

В качестве эксципиентов, пригодных для регулирования тоничности и осмомолярности, можно применять хлорид натрия, хлорид калия, маннит, глюкозу, сорбит, глицерин или пропиленгликоль в концентрациях приблизительно от 0,1 до 10%.

Часто композиции содержат загуститель, предназначенный для повышения вязкости, а также для увеличения продолжительности и эффективности контакта между лекарственным веществом и тканью организма. К подобным загустителям относятся метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиакрилат, полиакриламид, декстран, геллановая камедь, полоксамер или ацетат-фталат целлюлозы.

Помимо этого в состав предлагаемых в изобретении композиций могут входить фармацевтически приемлемые буферные субстанции, что позволяет устанавливать значение рН приблизительно на 4-8, предпочтительно на 5,5-7,5, и поддерживать это значение в указанных пределах. Подобными буферными субстанциями являются цитрат, фосфат, трометамин, глицин, борат или ацетат. Эти буферные субстанции могут представлять собой также производные таких веществ, как лимонная кислота, первичный или вторичный фосфат натрия, глицин, борная кислота, тетраборат натрия, уксусная кислота и ацетат натрия. Для регулирования значения рН можно применять и другие эксципиенты, такие как соляная кислота или гидроксид натрия.

Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах.

Пример 1Спрей для носа или капли для носа, содержащие азеластина гидрохлорид (0.1%)
Азеластина гидрохлорид	0,1000 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза	0,1000 г
Эдетат натрия	0,0500 г
Бензалконийхлорид	0,0125 г
Гидроксид натрия	q.s. до рН 6,0
70%-ный раствор сорбита	6,6666 г
Очищенная вода	до 100 мл

Приготовление раствора

В соответствующую емкость с мешалкой заливают примерно 45 кг очищенной воды. Затем в эту воду последовательно добавляют действующее вещество, гидроксипропилметилцеллюлозу, эдетат натрия, бензалконийхлорид и раствор сорбита и растворяют при перемешивании. Объем полученного раствора доводят добавлением очищенной воды до 49,5 л. Значение рН раствора устанавливают на 6,0 с помощью 1 н. раствора едкого натра. Добавлением очищенной воды конечный объем доводят до 50,0 л и перемешивают. Раствор фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,2 мкм и расфасовывают в склянки.

Пример 2Суспензия для спрея для носа или капель для носа, содержащая монтелукаст (1%)
Монтелукаст	1,0000 г
Авицел RC 591	1,1000 г
Полисорбат 80	0,1000 г
70%-ный раствор сорбита	6,0000 г
Эдетат натрия	0,0500 г
Бензалконийхлорид	0,0200 г
Очищенная вода	до 100 мл

Приготовление

В соответствующую емкость с мешалкой, снабженную гомогенизатором, заливают 45 кг очищенной воды и затем при высокоскоростном вращении мешалки гомогенизируют с авицелом RC 591. После этого при перемешивании последовательно растворяют полисорбат 80, раствор сорбита, эдетат натрия и бензалконийхлорид. Далее добавляют действующее вещество монтелукаст и при высокоскоростном вращении мешалки гомогенизируют до образования однородной суспензии. После этого добавлением очищенной воды конечный объем доводят 50 л и смесь продолжают гомогенизировать. Затем суспензию вакуумируют для удаления образовавшихся воздушных пузырьков. В завершение полученную суспензию расфасовывают в склянки.

Пример 3Спрей для носа, соответственно капли для носа, содержащие азеластина гидрохлорид (0,1%-ный раствор) и монтелукаст (1%-ная суспензия)
Монтелукаст	1,0000 г
Азеластина гидрохлорид	0,1000 г
Авицел RC 591	1,1000 г
Полисорбат 80	0,1000 г
70%-ный раствор сорбита	6,0000 г
Эдетат натрия	0,0500 г
Бензалконийхлорид	0,0200 г
Очищенная вода	до 100 мл

Приготовление

В емкость с мешалкой, снабженную гомогенизатором, заливают 45 кг очищенной воды и затем при высокоскоростном вращении мешалки гомогенизируют с авицелом RC 591. После этого при перемешивании последовательно растворяют действующее вещество азеластина гидрохлорид, а также вспомогательные вещества полисорбат 80, раствор сорбита, эдетат натрия и бензалконийхлорид. Далее добавляют действующее вещество монтелукаст и при высокоскоростном вращении мешалки гомогенизируют до образования однородной суспензии. После этого добавлением очищенной воды конечный объем доводят 50 л и смесь продолжают гомогенизировать. Затем суспензию вакуумируют для удаления образовавшихся воздушных пузырьков. В завершение полученную суспензию расфасовывают в склянки.

Спектры действия некоторых противогистаминных средств и LT-антагонистов, соответственно ингибиторов 5-LOX и FLAP позволяют сделать вывод о том, что комбинация обоих соединений проявляет синергетическое действие в отношении симптомов аллергического риноконъюнктивита.

Действие азеластина и монтелукаста по отдельности и в их комбинации оценивали в описанном ниже фармакологическом исследовании в опытах с использованием модели ринита на серых крысах линии Brown-Norway (кининоген-дефектные крысы). Крыс линии Brown-Norway активно сенсибилизировали в течение двух последовательных дней путем двукратной внутрибрюшинной (в.б.) инъекции суспензии, содержащей овальбумин и гидроксид алюминия в физиологическом соляном растворе. Через три недели после сенсибилизации животным, наркотизированным натрийтиопенталом, в трахею вводили катетер в ортоградном направлении для поддержания их дыхания, а для перфузии полостей носа через трахею в ретроградном направлении вводили еще один катетер, который пропускали до внутреннего отверстия хоан и фиксировали в таком положении. Благодаря этому носовой перфузат мог вытекать по каплям через ноздри и скапливаться в сборнике фракций. Тестируемые соединения либо взмучивали в тилозе (монтелукаст), либо растворяли в физиологическом соляном растворе (азеластин) и путем внутрибрюшинной инъекции вводили животным за 60 мин до аллергенной провокации. Для вымывания слизи из носа через полость носа в течение 30 мин с помощью роликового насоса перфундировали ЗФР (забуференный фосфатом физиологический раствор) (скорость перфузии 0,5 мл/мин). При местном применении тестируемые соединения добавляли к перфузату в определенных молярных концентрациях и раствор перфундировали через нос в течение 30 мин до аллергенной провокации. После этого в яремную вену путем инъекции в качестве маркера для плазмы вводили эванс голубой (по 1 мл/особь 1%-ного раствора в ЗФР). Во время последующей 15-минутной паузы собирали перфузионную жидкость. Далее путем 60-минутной перфузии полости носа раствором овальбумина в ЗФР (10 мг/мл овальбумина в ЗФР), в ходе которой перфузат собирали в сборник фракций в виде накопленных в течение 15 мин фракций, провоцировали аллергическую реакцию (провокационная проба). В общей сложности для каждого животного отбирали по 5 образцов. Образцы центрифугировали и затем переносили в титрационные микропланшеты и с помощью фотометра типа Digiscan проводили измерения при длине волны 620 нм. При этом автоматически вычитали значения, полученные в контрольном опыте. Характеристику, отражающую изменение действия в течение 60 мин, рассчитывали с помощью программы для вычисления площади под кривой (AUC). Воздействие тестируемыми препаратами на животных выражали в% по отношению к контрольной группе животных, обработанных только носителем.

Повышенную проницаемость слизистой оболочки после аллергенной провокации следует рассматривать как признак, указывающий на высвобождение медиаторов, таких как гистамин и лейкотриен. Подобное явление встречается также у аллергиков после контакта с антигеном и проявляется в повышенной секреции жидкости и закупорке носа.

Таблица 1:Воздействие азеластина и монтелукаста по отдельности и в комбинации (внутрибрюшинное введение) на проницаемость слизистой оболочки носа у активно сенсибилизированных крыс линии Brown-Norway, подвергнутых местной провокации
Соединение	Доза (мг/кг, в.б.)	Ингибирующее действие в%
Азеластин	0,01	11
0,1	39
0,3	42
1	47
Монтелукаст	0,1	7
1	26
3	39
10	44
30	58
Азеластин + монтелукаст	0,01+ 0,1	40*

*р<0,05

Азеластин при его индивидуальном введении в.б. в дозе 0,01 мг/кг оказывал слабое ингибирующее действие на проницаемость сосудов, составившее 11%. Монтелукаст при его введении в.б. в дозе 0,1 мг/кг также оказывал слабое ингибирующее действие, составившее 7%. Однако при комбинированном внутрибрюшинном введении азеластина в дозе 0,01 мг/кг и монтелукаста в дозе 0,1 мг/кг наблюдалось сверхаддитивное ингибирующее действие на транссудацию плазмы через слизистую оболочку, составившее 40% (р<0,05).

Bay × 1005, представляющий собой ингибитор FLAP, при его введении в.б. в дозе 0,1 мг/кг ингибировал проницаемость слизистой оболочки носа на 31%. AWD 23-115, представляющий собой ингибитор 5-LOX, при его введении в.б. в интервале доз от 0,03 до 10 мг/кг вызывал зависящее от дозы ингибирующее действие (37-54%) на проницаемость сосудов.

Таблица 2:Воздействие азеластина и AWD 23-115 по отдельности и в комбинации (местное применение в перфузате) на проницаемость слизистой оболочки носа у активно сенсибилизированных крыс линии Brown Norway, подвергнутых местной провокации
Соединение	Концентрация (мкмоль/л)	Ингибирующее действие в%
Азеластин	0,003	3
0,01	40
0,03	60
AWD 23-115	0,1	12
0,3	32
1	49
Азеластин + AWD 23-115	0,003+0,1	31*

*р<0,05

Азеластин, являющийся блокатором гистамина H₁, оказывал выраженное ингибирующее действие на транссудацию плазмы через слизистую оболочку при его местном применении уже в концентрациях от 0,003 до 0,03 мкмоль/л. AWD 23-115, являющийся ингибитором 5-LOX, при его применении в концентрациях 0,3 и 1 мкмоль/л ингибировал проницаемость сосудов в зависимости от дозы на 32% и 49% соответственно. При применении азеластина в концентрации 0,003 мкмоль/л в сочетании с AWD 23-115 (0,1 мкмоль/л) ингибирующее действие на транссудацию через слизистую оболочку составило 31% (р<0,05).

1. Фармацевтический препарат для лечения аллергического и/или вазомоторного ринита, соответственно аллергического конъюнктивита, пригодный для местного или перорального применения в разовых дозах и содержащий следующие компоненты:

а) от 50 до 500 мкг азеластина,

б) от 100 до 2000 мкг антагониста лейкотриена или одной из его фармацевтически приемлемых солей из группы, включающей

б1) антагонист лейкотриена D₄, представляющий собой монтелукаст, зафирлукаст или пранлукаст, и

б2) ингибитор 5-липоксигеназы, представляющий собой зилейтон, пирипост или AWD 23-115, и

в) обычные физиологически приемлемые носители и/или наполнители или вспомогательные вещества.

2. Фармацевтический препарат по п.1 в виде лекарственной формы для местного применения.

3. Фармацевтический препарат по п.1 в виде лекарственной формы для перорального применения.

4. Фармацевтический препарат по п.1 или 2 в виде лекарственной формы для местного применения, представляющей собой спрей.

5. Фармацевтический препарат по п.1 или 2 в виде лекарственной формы для местного применения, представляющей собой капли для носа или глазные капли.

6. Лекарственное средство для местного или перорального применения, эффективное против аллергического и/или вазомоторного ринита, соответственно аллергического конъюнктивита и содержащее следующие компоненты:

а) от 0,001 до 0,5% азеластина,

б) от 0,01 до 5% антагониста лейкотриена или одной из его фармацевтически приемлемых солей из группы, включающей

б1) антагонист лейкотриена D₄, представляющий собой зафирлукаст, монтелукаст или пранлукаст, и

б2) ингибитор 5-липоксигеназы, представляющий собой зилейтон, пирипост или AWD 23-115, и

в) необязательно обычные физиологически приемлемые носители и/или наполнители или вспомогательные вещества.

7. Лекарственное средство по п.6 в виде лекарственной формы для местного применения.

8. Лекарственное средство по п.6 в виде лекарственной формы для перорального применения.

9. Лекарственное средство по п.6 или 7 в виде лекарственной формы для местного применения, представляющей собой спрей.

10. Лекарственное средство по п.6 или 7 в виде лекарственной ф