Конденсированные производные пиридазина и лекарственные препараты, содержащие данные соединения в качестве активного ингредиента

Конденсированные производные пиридазина и лекарственные препараты, содержащие данные соединения в качестве активного ингредиента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Описание

Настоящее изобретение относится к конденсированным производным пиридазина.

Точнее, настоящее изобретение относится к

(1) производным пиридазина, представленным следующей формулой (I)

(где все символы имеют такие же значения, как описано ниже), или к их фармацевтически приемлемым солям,

(2) способу получения указанных соединений,

(3) средству, содержащему указанные соединения в качестве активного ингредиента.

Поли(ADP-рибоза)полимераза (в дальнейшем сокращенная как PARP), являющаяся ядерным ферментом, активность которого повышается при возникновении разрывов нитей ДНК, играет существенную роль в реакциях переноса фрагмента ADP-рибоза от никотинамидадениндинуклеотида (сокращенного как NAD⁺ в дальнейшем) к различным белкам, таким как гистоны, ДНК-полимеразы и ДНК-топоизомеразы и т.д.

Разрывы нитей ДНК, вызванные пероксинитритом (ONOO^-) и радикалами кислорода, приводят к значительному увеличению активности полимеразы PARP (PARP активируется вплоть до 100 раз, когда домен полимеразы PARP, образующий «Zn-палец», связывается с ДНК, имеющей повреждения). Полагают, что повышенная активация PARP вызывает истощение NAD⁺, который является существенным звеном в системе электронного транспорта, и последующее истощение АТР, приводящее к недостатку энергии, в конечном счете, приводит к гибели клетки. (The suicide hypothesis of PARP activation: Free Radic. Biol. Med., 21, 855 (1996); TIPS., 19, 287 (1998)). Поэтому, полагают, что ингибитор полимеразы PARP можно использовать для торможения гибели клетки.

Поскольку каспаза-3, фермент, который является одним из ферментов семейства интерлейкин-1β-превращающего фермента, специфически расщепляет PARP как субстрат (Cell., 81, 801 (1995)), полагают, что полимераза PARP связана с апоптозом.

В литературе было сообщение о том, что 3-аминобензамидин и никотинамид, которые являются общеизвестными ингибиторами PARP, используют с целью торможения гибели клетки и устранения заболеваний в исследованиях на различных моделях ишемических болезней (ишемия головного мозга, ишемия миокарда, ишемия кишечника, ишемия скелетных мышц или ишемия сетчатки и т.д.), воспалительных заболеваний (артрит, воспалительное заболевание кишечника или рассеянный склероз и т.д.), диабета, удара, экстрапирамидного заболевания (TIPS., 19, 287 (1998); Eur. J. Pharmacol., 350, 1 (1998)) и гипералгезии (Pain, 72, 355 (1997)), проводимых in vitro, in vivo и на моделях мышей с недостаточностью полимеразы PARP. Кроме того, было сообщено, что ингибитор полимеразы PARP используют в качестве лекарственного средства против ретровирусов, такого как лекарственный препарат против ВИЧ (Biochem. Biophys. Res.Commum., 180, 504 (1991)), в качестве сенсибилизирующего вещества для противораковой терапии (Radiat. Res., 126, 367 (1991) ; Br. J. Cancer., 72, 849 (1995)) или в качестве иммунодепрессанта (Int. J. Immunopharmac., 17, 265 (1995)).

Ингибитор полимеразы PARP является пригодным для профилактики и/или лечения различных заболеваний, например ишемических болезней (инфаркт головного мозга, инфаркт миокарда, травма вследствие реперфузии и послеоперационная травма и т.д.), воспалительных заболеваний (воспалительное кишечное заболевание, рассеянный склероз, артрит или повреждение легкого и т.д.), нейродегенеративных расстройств (экстрапирамидное заболевание, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, мышечная дистрофия или стеноз спинномозгового канала поясничного отдела позвоночника и т.д.), глаукомы, диабета, осложнения диабета, удара, травмы головы, повреждения спинного мозга, почечной недостаточности, гипералгезии или задержки кровотока и т.д. Кроме того, ингибитор применим в качестве лекарственного средства против ретровирусов, такого как лекарственный препарат против ВИЧ, сенсибилизирующего вещества для противораковой терапии или иммунодепрессанта.

В качестве ингибитора полимеразы PARP, например, в международной публикации WO00/44726 описаны производные 2H-фталазин-1-она, представленные формулой (A)

(где R^1A представляет собой

(i) C1-4 алкил, замещенный гидрокси или амино, или

(ii) ,

в котором A^1A является -NR^3AC(O)- и т.д., где R^3A представляет собой водород или C1-4 алкил и т.д., A^2A представляет собой C1-8 алкилен и т.д., A^3A является (i) водородом, (ii) -NR^17AR^18A или (iii) Cyc^2A и т.д., где R^17A является (i) водородом, (ii) C1-8 алкилом и т.д., и R^18A является (i) водородом или (ii) C1-8 алкилом и т.д., Cyc^2A является 3-10-членным моно- или бигетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 атома азота, 1-2 атома кислорода и/или один атом серы, R^2A является водородом или галогеном и т.д. Необходимые части были извлечены из описания групп), которые проявляют ингибиторную активность по отношению к полимеразе PARP.

В публикации DE3302021 указано, что соединения, представленные формулой (В),

(где R^1B является водородом или C1-3 алкилом, R^2B является водородом, R^1B и R^2B, взятые вместе, представляют собой C1-4 алкилен, R^3B является водородом или метилом, nB равно 0-3, R^4B является 1-пирролилом. Необходимые фрагменты взяты из описания групп), ингибируют агрегацию тромбоцитов.

В описании международной публикации WO98/31674 указано, что соединения, представленные формулой (C)

(где R^1C является C1-4 алкокси и т.д., R^2C является C1-8 алкокси и т.д., R^3C и R^4C является водородом или R^3C и R^4C, взятые вместе, представляют собой связь, R^5C является водородом и т.д.Необходимые фрагменты взяты из описания групп), ингибируют фосфодиэстеразную активность.

В публикации, представленной в Journal of Medicinal Chemistry., 44(16), 2511-2522 and 2523-2535 (2001), описано, что 4-(3-хлор-4-метоксифенил)-4a,5,8,8a-тетрагидрофталазин-1(2H)-он (CAS Registry No. 244077-36-9) и 4-(3,4-диметоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он (CAS Registry No. 358368-98-6) ингибируют фосфодиэстеразную активность.

В публикации журнала Tetrahedron., 39(20), 3419-27 (1983), описано, что 4-фенил-6,7,8,8a-тетрагидропирроло[1,2-d][1,2,4]триазин-1(2H)-он (CAS Registry No. 89311-30-8) является синтетическим промежуточным соединением.

В публикации, представленной в Synthesis., 240-242 (1995), описано, что соединения 4-фенил-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он (CAS Registry No. 154810-22-7), 4-(4-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он (CAS Registry No. 154810-23-8), 4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он (CAS Registry No. 154810-24-9), 4-(4-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он (CAS Registry No. 154810-25-0), и 4-(4-бромфенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он (CAS Registry No. 154810-26-1) представляют собой синтетические промежуточные соединения.

В публикации журнала Bioorganic andMedicinalChemistry., 6, 349-454 (1998), описано, что 7-гидрокси-4-фенил-6,7,8,8a-тетрагидропирроло[1,2-d][1,2,4]триазин-1(2H)-он (CAS Registry No. 206126-90-1) и 4-фенил-8,8a-дигидро[1,3]тиазоло[3,4-d][1,2,4]триазин-1(2H)-он (CAS Registry No. 206126-96-7) являются синтетическими промежуточными соединениями.

В публикации, представленной в Journal of Medicinal Chemistry., 43(12), 2310-2323 (2000), описано, что 4-(пиридин-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он (CAS Registry No. 212142-89-7) является синтетическим промежуточным соединением.

В публикации FR2647676 описано, что 4-трет-бутоксикарбонилметил-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он (CAS Registry No. 134972-12-6) и 4-этоксикарбонилметил-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он (CAS Registry No. 134973-24-3) являются синтетическими промежуточными соединениями.

Для выявления соединения, обладающего ингибирующей активностью по отношению к (ADP-рибоза)полимеразе, проведены обширные исследования и установлено, что задача изобретения достигается производными пиридазина, представленного формулой (I).

Настоящее изобретение относится к (1) конденсированному производному пиридазина, представленному формулой (I)

где R¹ представляет собой

(1) атом водорода, (2) C1-8 алкил, (3) C1-8 алкокси, (4) гидрокси, (5) атом галогена, (6) нитро, (7) NR²R³, (8) C2-8 ацил, (9) C1-8 алкокси, замещенный фенилом или (10) C2-8 ацил, замещенный NR²R³,

R² и R³ каждый независимо представляет собой

(1) атом водорода или (2) C1-8 алкил,

X и Y каждый независимо представляет собой

(1) C, (2) CH или (3) N,

является

(1) одинарной связью или (2) двойной связью,

является

(1) частично или полностью насыщенным C3-10 монокарбоциклическим арилом или (2) частично или полностью насыщенным 3-10-членным моногетероарилом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы,

A является (1) A¹, (2) A², (3) A³, (4) A⁴ или (5) A⁵,

A¹ является

A² является ,

A³ является

A⁴ является

A⁵ является

D¹ является

(1) -NR⁶C(O)-, (2) -NR⁶C(S)-, (3) -NR⁶SO₂-, (4) -CH₂-NR⁶-, (5) -CH₂-O-, (6) -OC(O)-, (7) -CH₂-NR⁶C(O)-, (8) -NR⁶C(O)NR⁷-, (9) -NR⁶C(O)O-, (10) -NR⁶C(S)NR⁷-, (11) -NR⁶- или (12) -NR⁶C(=NR⁷)-,

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой

(1) атом водорода, (2) C1-8 алкил, (3) фенил или (4) C1-8 алкил, замещенный фенилом,

D² представляет собой

(1) C1-8 алкилен, (2) C2-8 алкенилен, (3) Cyc2, (4) -(C1-4 алкилен)-O-(C1-4 алкилен)-, (5) -(C1-4 алкилен)-S-(C1-4 алкилен)-, (6) -(C1-4 алкилен)-NR⁸-(C1-4 алкилен)-, (7) -(Cyc2)-(C1-8 алкилен)-, (8) -(C1-8 алкилен)-(Cyc2)- или (9) -(C1-4 алкилен)-(Cyc2)-(C1-4 алкилен)-,

R⁸ представляет собой

(1) атом водорода, (2) C1-8 алкил, (3) C1-8 алкоксикарбонил, (4) фенил или (5) C1-8 алкил, замещенный фенилом,

D³ представляет собой

(1) атом водорода, (2) -NR⁹R¹⁰, (3) Cyc3, (4) -OR¹¹, (5) COOR¹², (6) CONR¹³R¹⁴, (7) циано, (8) атом галогена, (9) -C(=CR¹⁵)NR¹⁶R¹⁷ или (10) -NR¹⁸C(=NR¹⁹)NR²⁰R²¹,

R⁹ и R¹³ каждый независимо представляет собой

(1) атом водорода, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (4) C2-8 алкинил, (5) Cyc3, (6) C1-8 алкокси, (7) C2-8 алкенилокси, (8) C2-8 алкинилокси или (9) C1-8 алкил, замещенный Cyc3, C1-8 алкокси, C1-8 алкилтио, циано, гидрокси или 1 - 3 атомами галогена,

R¹⁰ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой

(1) атом водорода, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (4) C2-8 алкинил, (5) C1-8 алкоксикарбонил, (6) C2-8 ацил, (7) C3-8 циклоалкил, (8) C1-8 алкоксикарбонил, замещенный Cyc4 или 1 - 3 атомами водорода, или (9) C1-8 алкил, замещенный C1-8 алкокси,

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой

(1) атом водорода или (2) C1-8 алкил,

R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ каждый независимо представляют собой

(1) атом водорода, (2) C1-8 алкил, (3) C1-8 алкоксикарбонил, (4) фенил или (5) C1-8 алкил, замещенный фенилом,

R⁴ представляет собой

(1) атом водорода, (2) C1-8 алкил, (3) C1-8 алкокси, (4) гидрокси, (5) атом галогена, (6) нитро или (7) NR²²R²³,

R²² и R²³ каждый независимо представляет собой

(1) атом водорода или (2) C1-8 алкил,

E¹ является C1-4 алкиленом,

E² является

(1) -C(O)NR²⁴-, (2) -NR²⁴C(O)-, (3) -NR²⁴-, (4) -C(O)O- или (5) -S-,

R²⁴ представляет собой

(1) атом водорода, (2) C1-8 алкил или (3) C1-8 алкил, замещенный фенилом,

E³ представляет собой

(1) связь или (2) C1-8 алкилен,

E⁴ представляет собой

(1) C1-8 алкил, (2) C2-8 алкенил, (3) C2-8 алкинил, (4) Cyc5, (5) NR²⁵R²⁶, (6) OR²⁷, (7) SR²⁷, (8) COOR²⁷, (9) C1-8 алкил, замещенный двумя из OR²⁵, (10) C1-8 алкил, замещенный 1 - 3 атомами галогена, (11) циано или (12) C2-8 ацил,

R²⁵ представляет собой

(1) атом водорода, (2) C1-8 алкил, (3) C2-8 алкенил, (4) C2-8 алкинил, (5) Cyc5 или (6) C1-8 алкил, замещенный Cyc5 или OR²⁸,

R²⁶ представляет собой

(1) атом водорода, (2) C1-8 алкил, (3) C1-8 алкоксикарбонил, (4) фенил или (5) C1-8 алкил, замещенный фенилом,

R²⁷ представляет собой

(1) атом водорода, (2) C1-8 алкил, (3) Cyc5 или (4) C1-8 алкил, замещенный Cyc5,

R²⁸ представляет собой

(1) атом водорода или (2) C1-8 алкил,

G¹ является C1-8 алкиленом,

Cyc1 представляет собой

(1) частично или полностью насыщенный C3-10 моно- или бикарбоциклический арил, или (2) частично или полностью насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы,

G² представляет собой

(1) атом водорода, (2) C1-8 алкил, (3) C1-8 алкоксикарбонил, (4) C2-8 ацил, (5) Cyc6, (6) C1-8 алкил или

C2-8 алкенил, замещенный 1 - 2 заместителями, выбранными из Cyc6, гидрокси и C1-8 алкокси, (7) C1-8 алкоксикарбонил, замещенный Cyc6, (8) -C(O)-Cyc6, (9) нитро, (10) NR⁴¹R⁴²,

(11) C1-8 алкокси или (12) C1-8 алкил, замещенный NR⁴¹R⁴²,

R⁴¹ и R⁴² каждый независимо представляет собой

(1) атом водорода или (2) C1-8 алкил,

R⁵ представляет собой

(1) атом водорода, (2) C1-8 алкил, (3) C1-8 алкокси, (4) гидрокси, (5) нитро, (6) NR²⁹R³⁰, (7) C1-8 алкил, замещенный NR²⁹R³⁰, (8) NHSO₂OH, (9) амидино, (10) циано, (11) атом галогена, (12) Cyc8 или (13) C1-8 алкил, замещенный Cyc8,

R²⁹ и R³⁰ каждый независимо представляет собой

(1) атом водорода или (2) C1-8 алкил,

Cyc2, Cyc3, Cyc4, Cyc5, Cyc6 и Cyc8 каждый независимо представляет собой

(1) частично или полностью насыщенный C3-10 моно- или бикарбоциклический арил, или (2) частично или полностью насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы,

Cyc7 представляет собой

(1) частично или полностью насыщенный C3-моно- или бикарбоциклический арил, или (2) частично или полностью насыщенный 3-10-членный моно- или бигетороарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, при условии, что Cyc7 не является бензолом,

Cyc2, Cyc3, Cyc4, Cyc5, Cyc6 и Cyc8, возможно, замещаются 1-3 заместителями, выбранными из (1) C1-8 алкила, (2) C2-8 алкенила, (3) C1-8 алкокси, (4) атома галогена, (5) тригалоидметила, (6) тригалоидметокси, (7) C1-8 алкоксикарбонила, (8) оксо, (9) C1-8 алкила, замещенного C1-8 алкокси или фенилом, (10) гидрокси и (11) NR²⁹R³⁰;

m и n каждый независимо равен 1 или 2,

где

(i) когда A является A¹ или A², тогда

не является

(ii) когда A является A⁴ и

является

тогда

R⁵ не является гидрокси или C1-8 алкокси,

(iii) когда A является A⁵, тогда

не является

и

(iv) следующие соединения от (1) до (13) исключаются;

(1) 4-(3-хлор-4-метоксифенил)-4a,5,8,8a-тетрагидрофталазин-1(2H)-он,

(2) 4-(3,4-диметоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он,

(3) 4-фенил-6,7,8,8a-тетрагидропирроло[1,2-d][1,2,4]триазин-1(2H)-он,

(4) 4-фенил-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он,

(5) 4-(4-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он,

(6) 4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он,

(7) 4-(4-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он,

(8) 4-(4-бромфенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он,

(9) 7-гидрокси-4-фенил-6,7,8,8a-тетрагидропирроло[1,2-d][1,2,4]триазин-1(2H)-он,

(10)4-фенил-8,8a-дигидро[1,3]тиазоло[3,4-d][1,2,4]триазин-1(2H)-он,

(11) 4-(пиридин-4-илметил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он,

(12) 4-трет-бутоксикарбонилметил-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он,

(13) 4-этоксикарбонилметил-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он, или

его фармацевтически приемлемой соли,

(2) способу получения указанного соединения, и

(3) средству, включающему в себя такое соединение в качестве активного ингредиента.

В описании, C1-8 алкил означает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил или их изомеры.

В описании, C2-8 алкенил означает этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил или их изомеры.

В описании, C2-8 алкинил означает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил или их изомеры.

В описании, C1-8 алкокси означает метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси или их изомеры.

В описании, C2-8 алкенилокси означает этенилокси, пропенилокси, бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси гептенилокси, октенилокси или их изомеры.

В описании, C2-8 алкинилокси означает этинилокси, пропинилокси, бутинилокси, пентинилокси, гексинилокси, гептинилокси, октинилокси или их изомеры.

В описании, C1-8 алкилтио означает метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, гексилтио, гептилтио, октилтио или их изомеры.

В описании, C1-4 алкилен означает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен или их изомеры.

В описании, C1-8 алкилен означает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен или их изомеры.

В описании, C2-8 алкенилен означает этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен или их изомеры.

В описании, C1-8 алкоксикарбонил означает метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил, гептилоксикарбонил, октилоксикарбонил или их изомеры.

В описании, тригалоидметилом является метил, замещенный тремя атомами галогена.

В описании, тригалоидметоксилом является метоксил, замещенный тремя атомами галогена.

В описании, C2-8 ацил означает этаноил (ацетил), пропаноил (пропионил), бутаноил (бутирил), пентаноил (валерил), гексаноил, гептаноил, октаноил или их изомеры.

В описании, C3-8 циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил.

В описании, галоген означает хлор, бром, фтор или йод.

В описании, частично или полностью насыщенным C3-10 монокарбоциклическим арилом, представленным формулой

является циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклононен, циклодецен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен и т.д.

В описании, частично или полностью насыщенный 3-10-членный моногетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, представленный формулой

означает азиридин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксиран, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, тииран, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиаин (дигидротиопиран), тетрагидротиаин (тетрагидротиопиран), дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан и т.д.

В описании, среди частично или полностью насыщенного 3-10-членного моно- или бигетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, представленного Cyc1, Cyc2, Cyc3, Cyc4, Cyc5, Cyc6, Cyc7 и Cyc8, 3-10-членный моно- или бигетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, означает, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиаин, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол и т.д.

Кроме того, частично или полностью насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, означает азиридин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксиран, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, тииран, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиаин (дигидротиопиран), тетрагидротиаин (тетрагидротиопиран), дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидроксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан, диоксаиндан, бензодиоксан, хроман, бензодитиолан, бензодитиан и т.д.

Указанное выше гетероциклическое кольцо включает в себя N-оксид, который является соединением с окисленным азотом.

В описании, частично или полностью насыщенный C3-10 моно- или бикарбоциклический арил, представленный Cyc1, Cyc2, Cyc3, Cyc4, Cyc5, Cyc6, Cyc7 и Cyc8, представляет собой циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклононен, циклодецен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, пентален, азулен, пергидроазулен, пергидропентален, инден, пергидроинден, индан, нафталин, тетрагидронафталин или пергидронафталин и т.д.

Если не указано особо, все изомерывключены в настоящее изобретение. Например, группа алкил, алкенил, алкинил, алкилен и алкокси содержит прямые или разветвленные цепи. Кроме того, изомеры по двойной связи, кольца, конденсированного кольца (E-, Z, цис-, транс-изомер), изомеры, образованные при наличии асимметрического атома(ов) углерода (R-, S-, α-, β-изомер, энантиомер, диастереомер), оптически активные изомеры (D-, L-, d-, l-изомер), полярные соединения, полученные путем хроматографического разделения (более полярное соединение, менее полярное соединение), равновесные соединения, их смеси при произвольных отношениях и рацемические смеси также включены в настоящее изобретение.

Согласно настоящему изобретению, если не указано особо, и если очевидно специалистам в данной области, символ указывает на то, что связь расположена на противоположной стороне плоскости (а именно, α-конфигурация), символ указывает на то, что связь расположена на передней стороне плоскости (а именно, β-конфигурация), символ указывает на присутствие α-, β-конфигурации или их смеси, и символ указывает на присутствие смеси α-конфигурации и β-конфигурации.

Соединение согласно настоящему изобретению может быть превращено в фармацевтически приемлемую соль известными способами.

Фармацевтически приемлемая соль предпочтительно является водорастворимой.

Фармацевтически приемлемая соль означает, например, соли щелочных металлов (калия, натрия, лития и т.д.), соли щелочноземельных металлов (кальция, магния и т.д.), аммониевые соли (тетраметиламмоний, тетрабутиламмоний и т.д.), соли органических аминов (триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенэтиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)метиламина, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.д.), аддитивные соли кислоты (соли неорганических кислот (гидрохлорид, бромгидрат, йодгидрат, сульфат, фосфат, нитрат и т.д.), соли органических кислот (ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и т.д.) и т.д.

Кроме того, сольваты или сольваты указанных выше щелочных (земельных) металлов, аммония, органических аминов и аддитивных солей кислоты соединения согласно настоящему изобретению включены в понятие фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему изобретению.

Предпочтительно, сольват является нетоксичным и водорастворимым. Соответствующий сольват означает, сольват, такой как, например, с водой, спиртом (этанолом и т.д.) и т.д.

В описании,

предпочтительно является частично или полностью насыщенным C3-7 монокарбоциклическим арилом, или частично или полностью насыщенным 3-7-членным моногетероарилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, азота и серы. Кроме того, частично или полностью насыщенный C3-7 монокарбоциклический арил или частично или полностью насыщенный 3-7-членный моногетероарил предпочтительно представляют собой следующие соединения;

Частично или полностью насыщенным 3-7-членным моногетероарилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, азота и серы, являются предпочтительно следующие соединения;

В описании, A является предпочтительно A¹, A² или A³.

В описании, D¹ является предпочтительно -NR⁶C(O)-,

-NR⁶C(S)-, -NR⁶SO₂- или -CH₂-NR⁶-, и более предпочтительно

-NR⁶C(O)-.

В описании, D² предпочтительно представляет собой C1-8 алкилен, C2-8 алкенилен, -(C1-4 алкилен)-O-(C1-4 алкилен)-, -(C1-4 алкилен)-S-(C1-4 алкилен)-, -(C1-4 алкилен)-NR⁸-(C1-4 алкилен)- или -(C1-8 алкилен)-(Cyc2)-, и более предпочтительно C1-8 алкилен.

В описании, D³ предпочтительно является -NR⁹R¹⁰ или Cyc3.

В описании, E¹ предпочтительно является C1-4 алкиленом.

В описании, E² предпочтительно является -C(O)NR²⁴-, -NR²⁴C(O)-, -NR²⁴- или -S-.

В описании, E³ предпочтительно представляет собой связь или C1-8 алкилен.

В описании, E⁴ предпочтительно является Cyc5 или NR²⁵R²⁶.

В описании, Cyc1 предпочтительно является частично или полностью насыщенным 3-10-членным моногетероарилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, азота и серы.

В описании, когда A является A³ или A⁴, по крайней мере, один из X и Y предпочтительно является N.

В описании, когда A является A³ или A⁴,

предпочтительно является

Среди соединений согласно настоящему изобретению, представленных формулой (I), предпочтительными соединениями являются соединения, представленные формулой (I-A-1)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше), соединения, представленные формулой (I-A-2)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше), соединения, представленные формулой (I-B-1)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше), соединения, представленные формулой (I-B-2)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше), соединения, представленные формулой (I-C-1)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше), и соединения, представленные формулой (I-C-2)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше).

Определенные соединения согласно настоящему изобретению включают в себя соединения, представленные в таблицах от 1 до 90, соединения, описанные в примерах, и их фармацевтически приемлемые соли.

В каждой таблице Me представляет собой метильную группу, Et представляет собой этильную группу, Pr представляет собой пропильную группу, i-Pr представляет собой изопропильную группу, Bu представляет собой бутильную группу, c-Pr представляет собой циклопропильную группу, c-Bu представляет собой циклобутильную группу, c-Pen представляет собой циклопентильную группу, c-Hex представляет собой циклогексильную группу, Ph представляет собой фенильную группу, Bn представляет собой бензильную группу, и другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3

Таблица 4

Таблица 5

Таблица 6

Таблица 7

Таблица 8

Таблица 9

Таблица 10

Таблица 11

Таблица 12

Таблица 13

Таблица 14

Таблица 15

Таблица 16

Таблица 17

Таблица 18

Таблица 19

Таблица 20

Таблица 21

Таблица 22

Таблица 23

Таблица 24

Таблица 25

Таблица 26

Таблица 27

Таблица 28

Таблица 29

Таблица 30

Таблица 31

Таблица 32

Таблица 33

Таблица 34

Таблица 35

Таблица 36

Таблица 37

Таблица 38

Таблица 39

Таблица 40

Таблица 41

Таблица 42

Таблица 43

Таблица 44

Таблица 45

Таблица 46

Таблица 47

Таблица 48

Таблица 49

Таблица 50

Таблица 51

Таблица 52

Таблица 53

Таблица 54

Таблица 55

Таблица 56

Таблица 57

Таблица 58

Таблица 59

Таблица 60

Таблица 61

Таблица 62

Таблица 63

Таблица 64

Таблица 65

Таблица 66

Таблица 67

Таблица 68

Таблица 69

Таблица 70