Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая ребоксетин

Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая ребоксетин

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композициям для таблеток и конкретнее к композиции таблетки с замедленным высвобождением для пероральной доставки водорастворимого лекарственного средства или пролекарства.

Предпосылки создания изобретения

Многие активные фармацевтические агенты, в том числе лекарственные средства и пролекарства, составляют как доставляемые перорально лекарственные формы, обеспечивающие отсроченное высвобождение (иначе называемое медленным высвобождением или продолжительным высвобождением) таких средств на протяжении периода времени, позволяющего вводить средство один раз в сутки. Хорошо известная система для приготовления таких лекарственных форм включает матрикс, содержащий гидрофильный полимер, в котором диспергировано средство; средство высвобождается в течение некоторого периода времени в желудочно-кишечном тракте после растворения или разрушения матрикса. Лекарственные формы с замедленным высвобождением, содержащие такую матриксную систему, обычно получают в виде прессованных таблеток, называемых в данном случае "матриксными таблетками".

Лекарственные средства и пролекарства, имеющие относительно высокую растворимость в воде, например растворимость примерно 10 мг/мл или большую, определяют необходимость создания лекарственной формы с замедленным высвобождением, и чем выше растворимость, тем насущнее такая необходимость. В качестве примера такой необходимости можно привести дигидрохлорид прамипексола, имеющего растворимость в воде примерно 200 мг/мл, и мезилат ребоксетина, имеющего растворимость в воде примерно 250 мг/мл.

Прамипексол (I) является агонистом допаминового рецептора D₂, применимым при лечении болезни Паркинсона. Прамипексол, как и его соль дигидрохлорид, в Соединенных Штатах является доступным коммерчески в виде таблеток Mirapex® от Pharmacia & Upjohn. Указанные таблетки являются таблетками с немедленным высвобождением, содержащими 0,125 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1,0 мг и 1,5 мг активного средства, созданными для перорального введения по одной таблетке три раза в сутки с обеспечением суточной дозы в 0,375-4,5 мг. См. Physicians' Desk Reference, 57th edition (2003), 2768-2772. В данном случае дозы выражены в количествах моногидрата дигидрохлорида прамипексола, если не указано иное; 1,0 мг моногидрата дигидрохлорида прамипексола эквивалентен примерно 0,7 мг прамипексола основания

Схема приема лекарственного средства три раза в сутки для таблеток с немедленным высвобождением дигидрохлорида прамипексола хорошо переносится, но соблюдение пациентами схемы приема можно значительно улучшить, если бы была возможна схема с однократным приемом. В этом отношении следует отметить, что основное показание для этого лекарственного средства, болезнь Паркинсона, является недугом, который становится распространенным с возрастом и часто сопровождается ухудшением памяти. Режим приема один раз в сутки будет особенно пригодным для усиления соблюдения режима приема лекарственного средства среди пациентов преклонного возраста.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиция с моногидратом дигидрохлорида прамипексола в таблетке с гидрофильным матриксом, как правило, не отвечает требованиям для обеспечения свойств замедленного высвобождения, согласующихся с введением дозы один раз в сутки. Характеристики также можно изменить, нанося на таблетку покрытие для замедленного высвобождения. Такое покрытие, как правило, содержит гидрофобный полимер и гидрофильный порообразователь.

Необходимость наносить покрытие на матриксную таблетку вызывает другие проблемы. Дополнительные рабочие операции, включаемые на стадии нанесения покрытия, требуют, чтобы таблетка была достаточно твердой для того, чтобы избежать разрушения и/или истирания во время таких операций, в частности, в условиях высокоскоростной обработки.

Ребоксетин (II) является селективным ингибитором обратного захвата норадреналина (SNRI), пригодным при лечении депрессивного расстройства. Ребоксетин, как и его соль метансульфонат (мезилат), коммерчески доступен в Великобритании и других странах в виде таблеток Edronax® от Pharmacia & Upjohn. Такие таблетки представляют собой таблетки с немедленным высвобождением с насечкой для разламывания, облегчающей деление. Каждая таблетка эдронакса® содержит 4 мг ребоксетина и создана для перорального приема дважды в сутки для обеспечения суточной дозы в 4-12 мг, с делением таблетки при необходимости. См. British National Formulary, 41st edition (2001), 196. В данном случае дозы выражают в количествах ребоксетина основания, если не оговорено иное

Схема приема лекарственного средства два раза в сутки для таблеток с немедленным высвобождением ребоксетина хорошо переносится, но соблюдение пациентами схемы приема можно значительно улучшить, если бы была возможна схема с однократным приемом без существенного повышения возможности побочного действия. В этом отношении следует отметить, что основное показание для этого лекарственного средства, депрессивное расстройство, является недугом, который часто сопровождается нарушением режима приема.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиция с солями ребоксетина в таблетке с гидрофильным матриксом может обеспечить свойства замедленного высвобождения, согласующиеся с приемом дозы один раз в сутки. Однако полученные таблетки чувствительны к разрушению и/или истиранию во время обработки, в особенности на высокоскоростной операции таблетирования.

Доказано, что трудно получить таблетку с подходящим сочетанием свойств замедленного высвобождения и обрабатываемости, где лекарственное средство является средством с относительно высокой растворимостью, как в случае солей прамипексола и ребоксетина.

В патенте США № 6197339 раскрывается таблетка с замедленным высвобождением, содержащая Z-2-бутендиоат (R)-5,6-дигидро-5-(метиламино)-4Н-имидазо[4.5-ij]хинолин-2(1Н)-она (1:1) (малеат суманирола) в матриксе, содержащем гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) и крахмал. Сообщается, что таблетка пригодна при лечении болезни Паркинсона. Сообщается, что подходящие в данном случае крахмалы включают предварительно желатинизированный крахмал.

В патенте США № 5458887 раскрывается таблетка с регулируемым высвобождением, содержащая осмотическую сердцевину, состоящую из лекарственного средства в смеси с набухающим в воде компонентом, таким как НРМС или полиэтиленоксид, и покрытие, содержащее водостойкий полимер и небольшое количество водорастворимого соединения, действующего как порообразователь. Сообщается, что после образования пор в покрытии за счет растворения водорастворимого соединения вещество, набухающее в воде, увеличивает сердцевину и обеспечивает контакт поверхности, обогащенной лекарственным средством, со средой в желудочно-кишечном тракте.

В патенте США № 5656296 раскрывается двойная таблетка с регулируемым и замедленным высвобождением, содержащая сердцевину, содержащую лекарственное средство и низкоплавкий наполнитель, и слой покрытия на сердцевине, содержащий рН-независимый нерастворимый в воде полимер и водорастворимый пленкообразующий полимер.

В заявке на Европейский патент № ЕР 0933079 раскрывается крахмал, о котором сообщается, что он пригоден для получения таблеток с высокой твердостью, но еще способных быстро рассыпаться в водной среде. Прочность на разрыв конечных таблеток вычисляют по твердости.

Патенты и публикации, цитированные выше, включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Объектом настоящего изобретения является композиция для таблетки с замедленным высвобождением водорастворимого лекарственного средства или пролекарства, подходящая для перорального введения один раз в сутки. Другой целью является такая композиция, имеющая достаточную твердость для того, чтобы выдерживать высокоскоростную операцию таблетирования, в частности сопротивляться эрозии во время нанесения покрытия. Еще одной целью является фармацевтическая таблетка, обеспечивающая длительное лечебное действие на центральную нервную систему (ЦНС) субъекта при введении один раз в сутки. Особой целью является такая таблетка, которая обеспечивает длительное лечебное действие как агонист допамина при введении один раз в сутки, в особенности, где водорастворимое лекарственное средство представляет собой соль прамипексола, без существенного возрастания числа случаев побочного действия. Еще одной особой целью является такая таблетка, которая обеспечивает лечебное действие как SNRI при введении один раз в сутки, в особенности, где водорастворимое лекарственное средство представляет собой соль ребоксетина или его энантиомера, например (S,S)-ребоксетина, без существенного возрастания числа случаев побочного действия. Еще одной целью является способ испытания крахмала для оценки его пригодности для включения в матриксную таблетку для замедленного высвобождения водорастворимого лекарственного средства или пролекарства.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки, доставляемой перорально, содержащей активное фармацевтическое средство с растворимостью не менее примерно 10 мг/мл, диспергированное в матриксе, содержащем гидрофильный полимер и крахмал, имеющий прочность на разрыв при доле твердого вещества, характерной для таблетки, по меньшей мере 0,15 кН·см^-2. Композиция, предпочтительно, обнаруживает свойства замедленного высвобождения, соответствующие терапевтической эффективности при пероральном введении не более одного раза в сутки субъекту, нуждающемуся в этом.

Изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции с замедленным высвобождением в форме таблетки, доставляемой перорально, включающему выбор путем подходящего испытания крахмала, имеющего прочность на разрыв при доле твердого вещества, характерной для таблетки, по меньшей мере 0,15 кН·см^-2; смешивание с выбранным крахмалом гидрофильного полимера и активного фармацевтического агента с растворимостью не менее примерно 10 мг/мл для получения смеси, где средство диспергировано в матриксе, содержащем полимер и крахмал; и прессование смеси для образования таблетки.

Особенно удобный метод испытания, который сам является другим воплощением изобретения, включает получение брикетов образца крахмала на таблеточном пресс-автомате в интервале сжимающих усилий, измерение твердости брикетов, определение доли твердого вещества в брикетах, вычисление прочности на разрыв брикетов из твердости и размеров брикетов, определение отношения прочности на разрыв к доле твердого вещества в брикетах и оценка из полученного отношения прочности на разрыв при доле твердого вещества, характерной для нужной таблетки.

Изобретение также относится к способу лечения субъекта, имеющего состояние или нарушение, в случае которого показан активный фармацевтический агент с растворимостью не менее примерно 10 мг/мл, включающему пероральное введение субъекту композиции с замедленным высвобождением лекарственного средства в форме таблетки, содержащей агент, диспергированный в матриксе, содержащем гидрофильный полимер и крахмал, имеющий прочность на разрыв при доле твердого вещества, характерной для таблетки, по меньшей мере 0,15 кН·см^-2.

В данном случае "активное фармацевтическое средство" может представлять собой лекарственное средство, или пролекарство, или его соль, в том числе диагностические средства. Если не указано иное, в данном описании "растворимость" означает растворимость в воде при 20-25°С при любом физиологически приемлемом рН, например при любом рН в интервале от примерно 4 до примерно 8. В случае средства, представляющего собой соль, ссылка на растворимость в воде относится к соли, но не к средству в форме свободной кислоты или свободного основания.

В данном описании термин "доставляемое перорально" означает подходящее для перорального, в том числе перорального и интраорального (например, подъязычного или буккального), приема, но таблетки настоящего изобретения приспособлены главным образом, для перорального приема, т.е., для проглатывания, типично, целиком или в разломанном виде, с помощью воды или другой питьевой жидкости.

В данном описании "брикет" представляет собой прессованную таблетку, полученную, например, на таблеточном прессе, состоящую только из образца крахмала, для которого нужно измерить прочность на разрыв. "Доля твердого вещества" представляет собой отношение абсолютной плотности брикета к кажущейся плотности. "Доля твердого вещества", характерная для таблетки, представляет собой долю твердого вещества, выбранную как подобную доле твердого вещества таблеток, полученных по изобретению. Типично будет выбираться доля твердого вещества таблеток от примерно 0,75 до примерно 0,85, например 0,8.

В данном описании "субъект" представляет собой животное любого вида, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека. Состояния и расстройства у субъекта, для которых в данном случае "показано" определенное средство, не ограничиваются состояниями и расстройствами, для которых указанное средство одобрено контролирующим органом, но также включают состояния и расстройства, о которых врачам известно, или предполагается, что они поддаются лечению указанным средством. "Лечение" в данном случае охватывает профилактическое лечение, если из контекста не следует иное.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 является графиком, показывающим соотношение прочности на разрыв партий предварительно желатинизированного крахмала при определении методом испытания по изобретению с использованием времени выдержки в пресс-форме под давлением 4 секунды (пример 1 данного описания) и трехосной прочности на разрыв.

Фиг. 2 является графиком, показывающим соотношение прочности на разрыв партий предварительно желатинизированного крахмала при определении методом испытания по изобретению с использованием времени выдержки в пресс-форме под давлением 90 секунд (пример 1 данного описания) и трехосной прочности на разрыв.

Фиг. 3 является графиком, показывающим корреляцию прочности на разрыв партий предварительно желатинизированного крахмала с максимальной твердостью таблеток, содержащих указанные партии.

Фиг. 4 представляет собой график, показывающий профили растворения in vitro трех разных композиций таблеток с замедленным высвобождением с 0,375 мг моногидрата дигидрохлорида прамипексола, что подробнее описано в примере 10.

Фиг. 5 представляет собой график, показывающий профили растворения in vitro трех разных композиций таблеток с замедленным высвобождением с 4 мг (S,S)-ребоксетина в форме его соли сукцината, что подробнее описано в примере 12.

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к фармацевтической композиции в форме доставляемой перорально таблетки, содержащей водорастворимое фармацевтическое средство. Композиция, предпочтительно, проявляет свойства замедленного высвобождения лекарственного средства, адекватные обеспечению терапевтической эффективности при пероральном введении не более одного раза в сутки.

Как правило, средства, для которых изобретение особенно пригодно, не подходят для однократного введения в сутки, когда входят в состав композиции с немедленным высвобождением лекарственного средства. Такая непригодность может возникнуть из-за одного или нескольких свойств таких средств, в том числе, без ограничений, из-за

(а) короткого полупериода существования (Т_1/2) средства или его активного метаболита в кровотоке, требующего, чтобы для поддержания терапевтически эффективной концентрации в плазме ее "подпитывали" через периоды более короткие, чем одни сутки;

(b) возможного нежелательного побочного действия, возникающего из-за высокой концентрации в плазме (С_max) средства или его терапевтически активного метаболита.

Сравнительно немногие средства, имеющие растворимость не менее примерно 10 мг/мл, являются недиссоциируемыми соединениями. Большинство представляет собой соединения, существующие в форме свободной кислоты или свободного основания и присутствующие в композиции по изобретению в такой форме или, чаще, в форме фармацевтически приемлемой соли. Растворимость предпочтительных средств составляет не менее примерно 50 мг/мл, предпочтительнее не менее примерно 100 мг/мл. Для целей настоящего изобретения средства, классифицируемые в United States Pharmacopeia, 14th edition (2000) (USP 24) как "полностью растворимые" или "неограниченно растворимые", рассматриваются как имеющие растворимость не менее примерно 100 мг/мл, и вместе с тем средства, классифицируемые в USP 24 как "растворимые" или "умеренно растворимые", рассматриваются как имеющие растворимость не менее примерно 10 мг/мл.

Активные фармацевтические средства, пригодные в данном случае, могут относиться к любой терапевтической категории, например к любой из терапевтических категорий, перечисленных в The Merk Index, 13th edition (2001). Неполный список средств, пригодных в данном случае, приводится ниже для иллюстрации с замечанием, что, когда перечисляются одна или несколько солей средства, другие фармацевтически приемлемые соли с растворимостью не менее примерно 10 мг/мл ("аналогичные соли") могут быть заменены.

Сульфат абакавира

Акарбоз

Гидрохлорид ацебутолола

Кальциевая соль ацетилсалициловой кислоты

Ацикловир натрия

Сульфат альбутерола

Алендронат натрия

Гидрохлорид алфентанила

Малеат алмотриптана

Гидрохлорид алосетрона

Гидрохлорид амантадина

Амдиноциллин

Гидрохлорид аминолевулиновой кислоты

Аминофиллин

Соли п-аминосалицилаты кальция, натрия и калия

Гидрохлорид амитриптилина

Соли ацетат, гидрохлорид и мезилат амлодипина

Соли фосфат и сульфат амфетамина

Арбутамин

Атенолол

Сульфат атропина

Азлоциллин натрия

Бальсалазид динатрия

Гидрохлорид беназиприла

Мезилат бензтропина

Хлорид бетанехола

Фумарат бисопролола

Малеат бромфенирамина

Гидрохлорид бупропиона

Кофеин и цитрат кофеина

Капецитабин

Каптоприл

Карбенициллин динатрия

Цитрат карбетапентана

Малеат карбионксамина

Цефаклор

Цефметазол натрия

Цефодизим динатрия

Цефтезол натрия

Цефтиофур натрия

Цефтриаксон динатрия

Цефуроксим натрия

Цефузонам натрия

Гидрохлорид цетризина

Гидрохлорид цевимелина

Гидрохлорид хлордиазэпоксида

Фосфат хлорохина

Малеат хлорфенирамина

Гидрохлорид хлорпромазина

Циластатин натрия

Гидрохлорид циметидина

Гидрохлорид клиндамицина

Фосфат клиндамицина

Гидрохлорид кломипрамина

Гидрохлорид клонидина

Клоразепат дикалия

Соли гидрохлорид и сульфат кодеина

Фосфат кодеина

Гидрохлорид циклобензаприна

Гидрохлорид ципрогептадина

Гидрохлорид цистеамина

Гидрохлорид даунорубицина

Гидрохлорид дезипрамина

Дексаметазон-21-фосфат динатрия

Гидробромид декстрометорфана

Дибекацин

Диклофенак калия

Диклоксациллин натрия

Гидрохлорид дицикломина

Диданозин

Дигидрокодеин

Гидрохлорид дилтиазема

Гидрохлорид дифенидрамина

Дисульфирам

Мезилат доластерона

Гидрохлорид донепезила

Гидрохлорид допамина

Гидрохлорид дорзоламида

Гидрохлорид доксепина

Гиклат (hyclate) доксициклина

Гемисульфат элетриптана

Малеат эналаприла

Гидрохлорид эпинастина

Соли глюкогептаноат и лактобионат эритромицина

Этозуксимид

Этидроновая кислота и натриевая соль

Гидрохлорид этоперидона

Гидрохлорид фадрозола

Фамцикловир

Фентанил цитрат

Флуктозин

Фосфат флударабина

Гидрохлорид флуоксетина

Флувастатин натрия

Фосфомицин и фосфомицинтрометамин

Фосфозал

Фозиноприл натрия

Фосфенитоин динатрия

Сукцинат фловатриптана

Габапентин

Гатифлоксацин

Гликопирролат

Гидрохлорид гранисетрона

Гуаифенезин

Гидрохлорид галоперидола

Гоматропинметилбромид

Гидрохлорид гидралазина

Соли битартрат и гидрохлорид гидрокодона

Гидрохлорид гидроморфона

Сульфат гидроксихлорохина

Дигидрохлорид гидроксизина

Гидробромид гиосциамина

Мезилат иматиниба

Гидрохлорид имипрамина

Инкадронат динатрия

Сульфат индинавира

Изониазид

Гидрохлорид изоксуприна

Кеторолактрометамин

Гидрохлорид лабеталола

Ламивудин

Гидрохлорид левамизола

Левитрацетам

Гидрохлорид лидокаина

Лизиноприл

Лозартан калия

Ацетат мафенида

Гидрохлорид мекамиламина

Гидрохлорид медетомидина

Меглутол

Гидрохлорид меперидина

Битартрат метараминола

Гидрохлорид метформина

Гидрохлорид метадона

Гидрохлорид метамфетамина

Метенамин

Метимазол

Бромид метскополамина

Метилдопа

Гидрохлорид метилфенидата

Метилпреднизолон-21-сукцинат натрия

Метоклопрамид

Сукцинат метопролола

Гидрохлорид метралиндола

Гидрохлорид мексилетина

Мезлоциллин натрия

Гидрохлорид мидазолама

Гидрохлорид мидодрина

Миглитол

Мизорибин

Гидрохлорид моэксиприла

Гидрохлорид молиндона

Монтелукаст натрия

Гидрохлорид морфина

Сульфат морфина

Салицилат морфолина

Гидрохлорид налмефена

Гидрохлорид налоксона

Напроксен натрия

Гидрохлорид наратриптана

Недокромил динатрия

Соли бромид и метилсульфат неостигмина

Соли битартрат, салицилат и сульфат никотина

Нитрофурантоин

Низатидин

Гидрохлорид нортриптилина

Офлоксацин

Олсалазин натрия

Гидрохлорид ондансетрона

Гидрохлорид орфенадрина

Гидрохлорид оксибутинина

Гидрохлорид оксикодона

Пантопразол натрия

Парэкоксиб натрия

Пемироласт калия

Пеницилламин

Натриевая и калиевая соли пенициллина G

Пенициллин V калия

Изэтионат пентамидина

Пентобарбитал натрия

Пентозанполисульфат натрия

Пентоксифиллин

Периндоприлэрбумин

Тартрат фендиметразина

Сульфат фенелзина

Гидрохлорид феноксибензамина

Гидрохлорид фентермина

Гидрохлорид фенилэфрина

Гидрохлорид фенилпропаноламина

Фенитоин натрия

Цитрат фенилтолоксамина

Пидотимод

Гидрохлорид пилокарпина

Пиперациллин натрия

Дигидрохлорид пирензепина

Дигидрохлорид прамипексола

Правастатин натрия

Фосфат преднизолона натрия

Гидрохлорид прокаинамида

Гидрохлорид прокарбазина

Прокодазол

Гидрохлорид прометазина

Гидрохлорид пропацетамола

Гидрохлорид пропоксифена

Гидрохлорид пропанолола

Гидрохлорид протриптилина

Гидрохлорид псевдоэфедрина

Бромид пиридостигмина

Гемифумарат кветиапина

Гидрохлорид хинаприла

Глюконат хинидина

Бисульфат хинина

Рабепразол натрия

Ралтитрексед

Гидрохлорид рамосетрона

Гидрохлорид ранитидина

Соли мезилат и сукцинат ребоксетина

Рибавирин

Гидрохлорид римантадина

Ризедронат натрия

Тартрат ривастигмина

Бензоат ризатриптана

Гидрохлорид ропинирола

Гидробромид скополамина

Гидрохлорид селегилина

Гидрохлорид соталола

Ставудин

Сульбенциллин динатрия

Сульфацетамид натрия

Малеат суманирола

Сукцинат суматриптана

Гидрохлорид такрина

Тауролидин

Гидрохлорид теразозина

Гидрохлорид тетрациклина

Ацетат теобромина натрия и салицилат теобромина натрия

Теофиллинэтаноламин и теофиллинизопропаноламин

Ацетат теофиллина натрия и глицинат теофиллина натрия

Гидрохлорид тиоридазина

Тироксин натрия

Гидрохлорид тиклопидина

Малеат тимолола

Тартрат толтеродина

Гидрохлорид трамадола

Гидрохлорид триэнтина

Дигидрохлорид трифлуоперазина

Гидрохлорид валацикловира

Гидрохлорид валганцикловира

Валпроат натрия

Гидрохлорид венлафаксина

Гидрохлорид верапамила

Варфарин натрия

Золмитриптан

Гемитартрат золпидема

К другим средствам, пригодным в данном случае, относятся N-[5-(1,4-диазепан-1-ил)-2-[(3-фторфенил)сульфонил]фенил]ацетамид, N-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]фуро[2,3-с]пиридин-5-карбоксамид и их соли.

Следует иметь в виду, что указание активного фармацевтического агента в данном случае охватывает его рацематы, энантиомеры, полиморфы, гидраты и сольваты.

Настоящее изобретение особенно подходит для сильных лекарственных средств и пролекарств, например, таких, которые являются терапевтически эффективными при малых суточных дозах, например, не превышающих примерно 100 мг/сутки, в особенности не превышающих примерно 50 мг/сутки, предпочтительнее не превышающих примерно 25 мг/сутки, даже предпочтительнее не превышающих примерно 10 мг/сутки и наиболее предпочтительно не превышающих примерно 5 мг/сутки.

В одном воплощении активное фармацевтическое средство обладает лечебным действием на центральную нервную систему (ЦНС). Такие средства, называемые в данном описании "ЦНС-средства", пригодны при лечении или предупреждении расстройств ЦНС и включают, без ограничения, противосудорожные средства, антидепрессанты, средства против дискинезии, противоэпилептические средства, средства против мании, средства против мигрени, блокаторы мускариновых рецепторов, антиобсессивные средства, средства против паркинсонизма, антипсихотические средства, спазмолитические средства, анксиолитики, холинергические средства, стимуляторы ЦНС, агонисты допаминовых рецепторов, антагонисты допаминовых рецепторов, снотворные, ингибиторы моноаминоксидазы, нейролептические средства, нейропротекторы, антагонисты рецепторов NMDA, ноотропные средства, ингибиторы пролактина, седативные средства, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина, снижающие агрессивность средства, агонисты серотониновых рецепторов, антагонисты серотониновых рецепторов и транквилизаторы.

Для пояснения, ЦНС-средства, пригодные в данном случае, включают соли суманирола, ребоксетина и прамипексола.

Суманирол, предпочтительно, используют в форме R-энантиомера (R)-5,6-дигидро-5-(метиламино)-4Н-имидазо[4.5-ij]хинолин-2(1Н)-она (III), который может быть заменен его тионовым аналогом (R)-5,6-дигидро-5-(метиламино)-4Н-имидазо[4.5-ij]хинолин-2(1Н)-тионом (IV)

В случае соединения (III) или (IV) подходящими солями являются соли гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, ацетат, пропионат, лактат, малеат, малат, сукцинат, тартрат, циклогексансульфамат, мезилат (метансульфонат), эзилат (этансульфонат), безилат (бензолсульфонат) и тозилат (п-толуолсульфонат). Предпочтительной солью является малеат.

Композиции с суманиролом по изобретению подходят для введения не более двух раз в сутки, предпочтительно не более одного раза в сутки. Такие композиции пригодны при лечении любого состояния или расстройства ЦНС, в случае которого суманирол имеет лечебную пригодность, но в особенности в случае болезни Паркинсона и связанных с ней осложнений.

Ребоксетин (II) можно использовать в форме рацемической смеси, содержащей два или большее число энантиомеров из числа (R,R)-ребоксетина, (S,S)-ребоксетина, (R,S)-ребоксетина и (S,R)-ребоксетина, или в форме любого одного из указанных энантиомеров. Предпочтительно используют (S,S)-ребоксетин.

Подходящими солями ребоксетина являются соли гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, ацетат, пропионат, лактат, малеат, малат, сукцинат, фумарат, тартрат, циклогексансульфамат, мезилат, эзилат, безилат и тозилат. В случае рацемата ребоксетина предпочтительной солью является малеат. В случае (S,S)-ребоксетина предпочтительными солями являются соли сукцинат и фумарат, в особенности сукцинат.

Композиции с ребоксетином и (S,S)-ребоксетином по изобретению, предпочтительно, подходят для введения не более одного раза в сутки. Такие композиции пригодны при лечении состояния или расстройства ЦНС, в случае которого ребоксетин и его энантиомеры имеют терапевтическую пригодность, но в особенности в случае депрессивной болезни и невропатической боли, включая постгерпетическую невралгию и диабетическую невропатию.

Прамипексол (I) используют, предпочтительно, в форме его S-энантиомера (S)-2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)-бензотиазола. Предпочтительной солью прамипексола является дигидрохлорид, наиболее предпочтительно, в форме моногидрата.

Композиции с прамипексолом по изобретению, предпочтительно, подходят для введения не более одного раза в сутки. Такие композиции пригодны при лечении состояния или расстройства ЦНС, в случае которого прамипексол имеет терапевтическую пригодность, но в особенности в случае болезни Паркинсона и связанных с ней осложнений.

Все активные фармацевтические агенты, пригодные в данном случае, можно получить способами, известными сами по себе, раскрытыми в патентах и другой литературе, имеющей отношение в конкретным агентам, представляющим интерес.

Количество активного фармацевтического агента, присутствующего в композиции по изобретению, зависит от силы агента, но является достаточным для обеспечения суточной дозы при одновременном введении от одной до небольшого числа, например от одной до примерно 4 таблеток. Предпочтительно, полная суточная доза доставляется в единственной таблетке. В большинстве случаев количество агента на таблетку составляет от примерно 0,1 до примерно 200 мг, предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 100 мг. Выраженное в процентах от массы композиции количество агента типично составляет от примерно 0,01% до примерно 25%, предпочтительно от примерно 0,05% до примерно 20%. В случае агента, представляющего собой соль, количество агента в данном описании выражают как эквивалентное количество свободной кислоты или свободного основания, если не указано иное.

Для пояснения, в случае суманирола подходящим, как правило, будет количество от примерно 0,5 до примерно 25 мг на таблетку или от примерно 0,1 мас.% до примерно 15 мас.% от композиции. Конкретные дозировки на таблетку, предполагаемые в данном описании, включают 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 мг суманирола в форме малеата суманирола.

В случае прамипексола подходящим, как правило, будет количество от примерно 0,1 до примерно 10 мг на таблетку или от примерно 0,05 мас.% до примерно 5 мас.% от композиции. Предпочтительно, присутствует количество от примерно 0,2 до примерно 6 мг, предпочтительнее количество от примерно 0,3 до примерно 5 мг, прамипексола на таблетку. Конкретные дозировки на таблетку, предполагаемые в данном описании, включают 0,375, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 и 4,5 мг моногидрата дигидрохлорида прамипексола.

В случае ребоксетина или (S,S)-ребоксетина подходящим, как правило, будет количество от примерно 0,2 до примерно 15 мг на таблетку или от примерно 0,1 мас.% до примерно 10 мас.% от композиции. Предпочтительно, присутствует количество от примерно 1 до примерно 12 мг ребоксетина или (S,S)-ребоксетина на таблетку. Конкретные дозировки на таблетку, предполагаемые в данном описании, включают 1, 2, 4, 6, 8 и 12 мг ребоксетина в форме его соли мезилата или (S,S)-ребоксетина в форме его соли сукцината.

Композиция настоящего изобретения включает активный фармацевтический агент, указанный выше, диспергированный в матриксе, содержащем гидрофильный полимер и крахмал, имеющий прочность на разрыв по меньшей мере примерно 0,15 кН·см^-2 при доле твердого вещества, характерной для таблетки, например, от примерно 0,75 до примерно 0,85, например 0,8.

Гидрофильные полимеры, пригодные в данном случае, являются фармацевтически приемлемыми полимерными материалами, имеющими достаточное число и распределение гидрофильных заместителей, таких как гидрокси- и карбоксигруппы, придающих гидрофильные свойства полимеру в целом. Подходящими гидрофильными полимерами, без ограничений, являются метилцеллюлоза, НРМС (гипромеллоза), кармелозанатрий (карбоксиметилцеллюлоза) и карбомер (полиакриловая кислота). Можно использовать, необязательно, несколько таких полимеров.

НРМС является предпочтительным гидрофильным полимером. Доступны различные НРМС и с разной степенью замещения. В одном воплощении используют тип 2208 НРМС, предпочтительно, удовлетворяющий требованиям спецификаций, указанных в стандартных фармакопеях, таких как USP 24. Тип 2208 НРМС содержит 19-24 мас.% метокси и 4-12 мас.% гидропропоксизаместителей. Особенно подходящие НРМС имеют условную вязкость, колеблющуюся от примерно 100 до примерно 10000 мПа·с; например, подходящей НРМС типа 2208 является НРМС с условной вязкостью примерно 4000, с измеренной вязкостью от примерно 3000 до примерно 56000 мПа·с. Такая НРМС доступна, например, как метоцел® К4МР от Dow Chemical Co., и по существу эквивалентные продукты доступны от других изотовителей.

Количество гидрофильного полимера в композиции зависит от конкретного выбранного полимера, от активного фармацевтического агента и от нужного профиля замедленного высвобождения. Однако, типично, гидрофильный полимер включают в количестве от примерно 20% до примерно 70%, предпочтительно от примерно 30% до примерно 60% и предпочтительнее от примерно 35% до примерно 50%, от массы композиции. В случае приведенной в качестве примера НРМС типа 2208 подходящее количество будет, как правило, находиться в интервале от примерно 30% до примерно 60%, предпочтительно от примерно 35% до примерно 50%, например в количестве примерно 40%, от массы композиции.

Предполагается, не вдаваясь в теорию, что функции гидрофильного полимера обеспечивают протяженное или отсроченное высвобождение активного фармацевтического агента, например, за счет постепенного растворения или эрозии полимера в желудочно-кишечном тракте.

Крахмалы, пригодные в данном случае, включают крахмалы из любого растительного источника, например кукурузы, пшеницы, риса, тапиоки, картофеля и т.д. Предпочтительные крахмалы имеют относительно высокое отношение амилозы к амилопектину и содержат, например, по меньшей мере примерно 20%, предпочтительнее по меньшей мере примерно 25%, амилозы. Особенно предпочтительным является предварительно желатинизированный крахмал, представляющий собой тип модифицированного крахмала, обработанного с целью придания крахмалу большей текучести и прямой сжимаемости. Можно использовать частично или полностью предварительно желатинизированные крахмалы.

Предполагается, не вдаваясь в теорию, что основной функцией крахмала в композиции по изобретению является его функция как связующего вещества. Крахмал, удовлетворяющий критерию по прочности на разрыв, указанному в данном описании, можно назвать "суперсвязующим".

Количество крахмала в композиции типично превышает обычное его количество как связующего в составах таблеток. Подходящие количества будут, как правило, находиться в интервале от примерно 25 мас.% до примерно 75 мас.%. Предпочтительно, количество крахмала составляет от примерно 40% до примерно 70%, предпочтительнее от примерно 45% до примерно 65%, например 50%, от массы композиции.

Прочность на разрыв образца крахмала можно измерить в любом подходящем испытании. Примеры процедур испытаний описываются в Hiestand & Smith (1984), Powder Technology, 38, 145-159, и в Hiestand & Smith (1991), International Journal of Pharmaceutics, 67, 231-246, причем указанные статьи включены в данное описание в качестве ссылок.

Для испытания на прочность на разрыв, которое можно использовать (далее в данном описании называется "испытание на трехосную прочность на разрыв"), требуется получить ряд брикетов образца крахмала с последующим определением прочности на разрыв брикетов с использованием автоматизированного многофункционального тестера для таблеток (МТТ). Брикеты готовят со сжимающими усилиями разной степени для получения брикетов с интервалом доли твердого вещества. Так как композиции таблеток с замедленным высвобождением типично имеют долю твердого вещества примерно 0,8, полезно получать брикеты, приближающиеся к такой доле твердого вещества.

Абсолютную плотность образца крахмала можно измерить с использованием гелийвоздушного пикнометра.

Для получения брикетов используют трехосевой таблеточный пресс с программным управлением. Выход напряжения с пуанс