3,7-диазабицикло[3.3.0]октаны и их применение при лечении сердечных аритмий

3,7-диазабицикло[3.3.0]октаны и их применение при лечении сердечных аритмий

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к новым фармацевтически полезным соединениям, в частности к соединениям, которые полезны при лечении сердечных аритмий.

Предшествующий уровень техники

Сердечные аритмии можно определить как отклонения от нормы в скорости, регулярности или месте возникновения сердечного импульса либо как нарушения в проводимости, что вызывает аномальную последовательность возбуждения. С точки зрения клиники аритмии можно классифицировать по предположительному месту их возникновения (то есть как наджелудочковые аритмии, включая предсердные и предсердно-желудочковые, и желудочковые аритмии) и/или по частоте сокращений (то есть брадиаритмии (медленные) и тахиаритмии (быстрые)).

Отрицательный результат некоторых клинических испытаний (смотри, например, результат испытания по подавлению сердечной аритмии (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST)), изложенный в New England Journal of Medicine 321, 406 (1989)) при лечении сердечных аритмий "традиционными" противоаритмическими лекарствами, действующими главным образом путем снижения скорости проводимости (антиаритмические лекарства класса I), побудил направить разработку лекарств на соединения, которые селективно замедляют сердечную реполяризацию, тем самым удлиняя QT-интервал. Антиаритмические лекарства класса III могут быть определены как лекарства, удлиняющие продолжительность трансмембранного потенциала действия (что может быть вызвано блокированием направленных вовне токов K⁺или увеличением направленных внутрь ионных токов) и рефрактерность, не влияя на сердечную проводимость.

Известно, что одним из ключевых недостатков известных до настоящего времени лекарств, которые действуют путем замедления реполяризации (класса III или других) является тот факт, что все они приводят к уникальной форме проаритмии, известной как torsades de pointes (трепетание-мерцание), которая иногда может заканчиваться смертельным исходом. С точки зрения безопасности сведение к минимуму этого явления (для которого также было показано, что оно проявляется как результат введения несердечных лекарств, таких как фенотиазины, трициклические антидепрессанты, антигистамины и антибиотики) представляет собой ключевую, требующую решения проблему при предложении эффективных антиаритмических лекарств.

Антиаритмические лекарства на основе биспидинов (3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов) известны среди прочего из международных заявок на патент WO 91/07405 и WO 99/31100, европейских заявок на патент 306871, 308843 и 665228 и патентов США 3962449, 4556662, 4550112, 4459301 и 5468858, а также из журнальных статей, включая среди прочего J. Med. Chem. 39, 2559 (1996); Pharmacol. Res. 24, 149 (1991); Circulation 90, 2032 (1994), и Anal. Sci. 9, 429 (1993). Ни в одном из этих документов не раскрыты и не предполагаются соединения на основе 3,7-диазабицикло[3.3.0]октана.

Известно, что соединения на основе 3,7-диазабицикло[3.3.0]октана используются в ряде медицинских применений, включая среди прочего средства против мигрени (как описано в WO 98/06725 и WO 97/11945); антибиотики (как описано в WO 97/10223 и WO 96/35691); нейролептики (как описано в WO 95/15327 и WO 95/13279); ингибиторы обратного захвата серотонина (как описано в WO 96/07656); ингибиторы тромбина (как описано в Helvetica. Chim. Acta 83, 855 (2000); Chem. & Biol. 4, 287 (1997) и Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 34, 1739 (1995)), и анксиолитические агенты (как описано в J. Med. Chem. 32, 1024 (1989)). Кроме того, соединения на основе 3,7-диазабицикло[3.3.0]октана были использованы при лечении среди прочего желудочно-кишечных расстройств (как описано в DE 3930266 А1) и заболеваний, вызываемых дисфункцией глутаминергической системы (как описано в WO 01/04107).

Другие 3,7-диазабицикло[3.3.0]октановые соединения известны как редкие химические соединения, среди прочего из J. Heterocyclic. Chem. 20, 321 (1983), Chem. Ber. 101, ЗОЮ (1968), J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1475 (1983), Tetrahedron, Suppl. 8 Part I, 279 (1966) и J. Org. Chem. 61, 8897 (1996). Кроме того известно, что 3,7-бис(1-фенилэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан полезен при контролировании энантиоселективности реакций между реагентами Гриньяра и альдегидами (как описано в Tetrahedron 5, 569 (1994)).

Ни в одном из документов предшествующего уровня техники, упомянутых выше и относящихся к 3,7-диазабицикло[3.3.0]октанам, не раскрыто или не предусматривается никакое предположение о том, что описанные там соединения могут быть полезны при лечении сердечных аритмий.

Авторами настоящего изобретения неожиданно обнаружено, что новая группа соединений на основе 3,7-диазабицикло[3.3.0]октана проявляет электрофизиологическую активность, предпочтительно электрофизиологическую активность класса III, и вследствие этого ожидается, что они могут быть полезны при лечении сердечных аритмий.

Описание изобретения

Согласно данному изобретению предложены соединения формулы I

где волнистые линии означают возможную относительную цис- или транс-стереохимию;

R¹ представляет собой С_1-12алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, циано, нитро, арила, Гет¹, -C(O)R^5a, -OR^5b, -N(R⁶)R^5c, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d и -S(O)₂R⁹), Гет², -COR^5a, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d или -S(O)₂R⁹;

R^5a - R^5d g каждом случае, когда используются здесь, независимо представляют собой Н, C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, C_1-6алкокси, галогено, циано, нитро, арила, Гет³ и -NHC(O)R¹⁰), арил или Гет⁴, либо R^5d вместе с R⁸ представляют собой С_3-6алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной C_1-3алкильной группой);

R¹⁰ представляет собой Н, С_1-4алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано, арила и -NHC(O)R¹¹) или арил;

R¹¹ представляет собой Н, С_1-4алкил или арил;

R⁶ представляет собой Н, C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила), арил, -С(O)R^12a, -C(O)OR^12b или -C(O)N(H)R^12c;

R^12a, R^12b и R^{12 с} представляют собой C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила) или арил, либо R^12a и R^12b представляют собой Н;

Х представляет собой О или S;

R⁷, в каждом случае, когда используется здесь, представляет собой арил или С_1-12алкил (причем алкильная группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, арила, С_1-6алкокси, -SO₂R^13a, -C(O)R^13b Гет⁵);

R^13a и R^13b независимо представляют собой C_1-6алкил или арил;

R⁸, в каждом случае, когда используется здесь, представляет собой Н, С_1-12алкил, С_1-6алкокси (причем последние две группы возможно замещены и/или оканчиваются одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, С_1-4алкила и С_1-4алкокси), -D-арил, -D-арилокси, -D-Гет⁶, -D-N(H)C(O)R^14a, -D-S(O)₂R^15a, -D-C(O)R^14b, -D-C(O)R^15b, -D-C(O)N(R^14c)R^14d, либо R⁸ вместе с R^5d представляют собой С_3-6алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной C_1-3алкильной группой);

R^14a-R^14d независимо представляют собой Н, С_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила), арил либо R^14c и R^14d вместе представляют собой С_3-6алкилен;

R^15a и R^15b независимо представляют собой С_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила) или арил;

D представляет собой прямую связь или C_1-6алкилен;

R⁹, в каждом случае, когда используется здесь, представляет собой C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила), арил или Гет⁷;

R² представляет собой Н, галогено, С_1-6алкил, -E-OR¹⁶, -E-N(R¹⁷)R¹⁸ либо вместе с R³ представляет собой =O;

R³ представляет собой Н, С_1-6алкил либо вместе с R² представляет собой =O;

R¹⁶ представляет собой Н, С_1-6алкил, -Е-арил, -Е-Гет⁸, -C(O)R^19a, -C(O)OR^19b или -C(O)N(R^20a)R^20b;

R¹⁷ представляет собой Н, С_1-6алкил, -Е-арил, -Е-Гет⁸, -C(O)R^19a, -C(O)OR^19b, -S(O)₂R^19c, -[(CO)]_pN(R^20a)R^20b или -C(NH)NH₂;

R¹⁸ представляет собой Н, C_1-6алкил, -Е-арил или -C(O)R^19d;

R^19a-R^19d в каждом случае, когда используются здесь, независимо представляют собой С_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, арила и Гет⁹), арил, Гет¹⁰, либо R^19a и R^19d независимо представляют собой Н;

R^20a и R^20d, в каждом случае, когда используются здесь, независимо представляют собой Н или C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, арила и Гет¹¹), арил, Гет¹² либо вместе представляют собой С_3-6алкилен, возможно прерванный атомом О;

Е, в каждом случае, когда используется здесь, представляет собой прямую связь или С_1-4алкилен;

р представляет собой 1 или 2;

А представляет собой -G-, -J-N(R²¹)- или -J-O- (причем в последних двух группах N(R²¹)- или О- присоединен к атому углерода, несущему R² и R³);

В представляет собой -Z-, -Z-N(R²²)-, -N(R²²)-Z-, -Z-S(O)_n-, -Z-O- (причем в последних двух группах Z присоединен к атому углерода, несущему R² и R³);

G представляет собой прямую связь или C_1-6алкилен;

J представляет собой С_2-6алкилен;

Z представляет собой прямую связь или С_1-4алкилен;

R²¹ и R²² независимо представляют собой Н или C_1-6алкил;

R⁴ представляет собой арил или Гет¹³, причем обе эти группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, циано, галогено, нитро, C_1-6алкила (возможно оканчивающегося -N(H)C(O)R^23a), C_1-6алкокси, Гет¹, арила, -N(R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -С(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R^24g)C(O)R^24h, -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R^24j)R^24k, -N(R^24m)S(O)₂R^23b, -S(O)_nR^23c, -OS(O)₂R^23d, -S(O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p и (только в случае Гет¹³) оксо;

Гет¹³ представляет собой четырех-двенадцатичленную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы;

Гет¹-Гет¹², в каждом случае, когда используются здесь, независимо представляют собой четырех-двенадцатичленные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, причем гетероциклические группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, включающим в себя =O, -ОН, циано, галогено, нитро, C_1-6алкил (возможно оканчивающийся -N(Н)С(O)OR^23a), С_1-6алкокси, Гет¹, арил, -N(R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)R^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f -N(R^24g)C(O)R^24h -N(R^24j)C(O)N(R^24j)R^24k, -N(R^24m)S(O)₂R^23b, -S(O)_nR^23c, -OS(O)₂R^23d и -S(O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p;

R^23a-R^23d, в каждом случае, когда используются здесь, независимо представляют собой C_1-6алкил;

R^24а-R^24р, в каждом случае, когда используются здесь, независимо представляют собой Н или C_1-6алкил;

n в каждом случае представляет собой 0, 1 или 2 и

R^a-R^f независимо представляют собой Н или С_1-4алкил;

где каждая арильная и арилоксигруппа, если не указано иначе, возможно замещена;

или их фармацевтически приемлемые производные;

при условии, что

(а) когда R³ представляет собой Н или С_1-4алкил и А представляет собой -J-N(R²¹)- или -J-O-,

тогда В не представляет собой -N(R²²)-, -S(O)n-, -О- или -N(R²²)Z- (причем в последней группе -N(R²²) присоединен к атому углерода, несущему R² и R³);

(б) когда R² представляет собой -E-OR¹⁶ или -E-N(R¹⁷)R¹⁸, где Е представляет собой прямую связь, тогда

(1) А не представляет собой прямую связь, -J-N(R²¹)- или -J-O-

и

(2) В не представляет собой -N(R²²)-, -S(O)_n-, -О- или -N(R²²)Z- (причем в последней группе -N(R²²) присоединен к атому углерода, несущему R² и R³);

(в) Гет¹ и Гет¹³ не представляют собой 9-членные гетероциклы, которые содержат конденсированное бензольное или пиридиновое кольцо, и

(г) данное соединение не является:

3,7-бис(1-фенилэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.0]октаном;

2-{4-(7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан-3-ил)бутил}-1,2-бензизотиазол-3-он-1,1-диоксидом;

3-метил-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октаном;

3-циклогексил-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октаном;

3-(тиазол-2-ил)-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октаном;

3-(2-пиримидил)-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октаном или

3-(5,5-диметокси)пентил-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октаном,

такие соединения называют в данном описании как "соединения по изобретению".

Если не указано иначе, алкильные группы и алкоксигруппы, как они определены здесь, могут быть с прямой цепью или, когда имеется достаточное количество атомов углерода (то есть минимум три), могут быть с разветвленной цепью и/или циклическими. Кроме того, когда имеется достаточное количество атомов углерода (то есть минимум четыре), то такие алкильные и алкоксигруппы могут также быть частично циклическими/ациклическими. Такие алкильные и алкоксигруппы могут также быть насыщенными или, когда имеется достаточное количество атомов углерода (то есть минимум два), могут быть ненасыщенными и/или могут быть прерваны одним или более чем одним атомом кислорода и/или серы. Если не указано иначе, алкильные и алкоксигруппы могут также быть замещены одним или более чем одним атомом галогена, в особенности фтора.

Если не указано иначе, алкиленовые группы, как они определены здесь, могут быть с прямой цепью или, когда имеется достаточное количество атомов углерода (то есть минимум два), могут быть с разветвленной цепью. Такие алкиленовые цепи могут также быть насыщенными или, когда имеется достаточное количество атомов углерода (то есть минимум два), могут быть ненасыщенными и/или могут быть прерваны одним или более чем одним атомом кислорода и/или серы. Если не указано иначе, алкиленовые группы могут также быть замещены одним или более чем одним атомом галогена.

Термин "арил", когда он использован здесь, включает в себя С_6-10арильные группы, такие как фенил, нафтил и им подобные. Термин "арилокси", когда он использован здесь, включает в себя С_6-10арилоксигруппы, такие как фенокси, нафтокси и им подобные. Во избежание сомнения, арилоксигруппы, указанные здесь, присоединены к остатку молекулы через атом О оксигруппы. Если не указано иначе, арильные и арилоксигруппы могут быть замещены одним или более чем одним заместителем, включая -ОН, циано, галогено, нитро, С_1-6алкил (возможно оканчивающийся -N(Н)С(O)OR^23a), C_1-6алкокси, Гет¹, арил (причем арильная группа не может быть замещена любыми дополнительными арильными группами), -N(R^24a)R^24b, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(О)N(R^24e)R^24f, -N(R^24g)C(O)R^24h, -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R^24j)R^24k, -N(R^24m)S(O)₂R^23b, -S(O)_nR^23c, -OS(O)₂R^23d и -S(O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p (где Гет¹, R^23a - R^23d, R^24a - R^24p и n такие, как они определены выше). Арильные и арилоксигруппы, когда они являются замещенными, предпочтительно замещены заместителями в количестве от одного до трех.

Термин "галогено", когда он использован здесь, включает в себя фторо, хлоро, бромо и иодо.

Гет-группы (Гет¹-Гет¹³), которые могут быть упомянуты, включают в себя группы, содержащие от 1 до 4 гетероатомов (выбранных из группы кислород, азот и/или сера), и в которых общее количество атомов в кольцевой системе составляет от пяти до двенадцати. По характеру Гет-группы (Гет¹-Гет¹³) могут быть полностью насыщенными, целиком ароматические, частично ароматические и/или бициклические. Гетероциклические группы, которые могут быть упомянуты, включают в себя бенздиоксанил, бенздиоксепанил, бенздиоксолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензимидазолил, бензморфолинил, бензтиофенил, хроманил, циннолинил, диоксанил, фуранил, гидантоинил, имидазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, индолил, изохинолинил, изоксазолил, малеимидо, морфолинил, оксазолил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинонил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 3-сульфоленил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тиазолил, тиенил, тиохроманил, триазолил и им подобные. Значения Гет¹, которые могут быть упомянуты, включают в себя пиперазинил и тиазолил. Значения Гет², которые могут быть упомянуты, включают в себя тиазолил. Значения Гет⁴, которые могут быть упомянуты, включают в себя изоксазолил и тетрагидропиранил. Значения Гет⁵, которые могут быть упомянуты, включают в себя морфолинил, пиперазинил и пиридинил. Значения Гет⁶, которые могут быть упомянуты, включают в себя изоксазолил и тетрагидропиранил.

Если Гет-группа (Гет¹ - Гет¹³) замещена одной или более чем одной арильной и/или Гет¹-группой, то указанный арильный и/или Гет¹-заместитель сам не может быть замещен никакой арильной и/или Гет¹-группой. Заместители на Гет-группах (Гет¹-Гет¹³) могут быть локализованы на любом атоме, где подходит, в кольцевой системе, включая гетероатом. Точка присоединения Гет-групп (Гет¹ - Гет¹³) может быть через любой атом в кольцевой системе, включая (где подходит) гетероатом или атом на любом конденсированном карбоциклическом кольце, которое может быть представлено как часть кольцевой системы. Кроме того, Гет-группы (Гет¹-Гет¹³) могут быть в N- или S-окисленной форме.

Фармацевтически приемлемые производные включают в себя соли и сольваты. Соли, которые могут быть упомянуты, включают в себя соли присоединения кислот. Кроме того, фармацевтически приемлемые производные включают в себя, при 3,8-диазабицикло[3.2.1]октане или (когда Гет-группы (Гет¹-Гет¹³) содержат четвертичный атом азота) при четвертичных гетероциклических атомах азота, С_1-4алкильные соли четвертичного аммония и N-оксиды, при условии, что когда представлены N-оксидом, то

(а) никакие Гет-группы (Гет¹-Гет¹³) не содержат неокисленный атом S и/или

(б) n не равен 0, когда В представляет собой -Z-S(O)_n-.

Соединения формулы I могут проявлять таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем данного изобретения.

Кроме того, соединения формулы I могут содержать один или более чем один асимметричный атом углерода и поэтому могут проявлять оптическую и/или диастереоизомерию. Диастереоизомеры могут быть разделены с использованием традиционных методик, например хроматографии или фракционной кристаллизации. Различные стереоизомеры могут быть выделены путем разделения рацемической или иной смеси соединений с использованием традиционных методик, например фракционной кристаллизации или ВЭЖХ. Альтернативно, желаемые оптические изомеры могут быть получены путем осуществления взаимодействия соответствующих оптически активных исходных материалов в условиях, которые не будут вызывать рацемизацию или эпимеризацию, либо путем дериватизации, например, с гомохиральной кислотой с последующим разделением диастереомерных сложных эфиров с помощью традиционных способов (например, ВЭЖХ, хроматографии на диоксиде кремния). Все стереоизомеры включены в объем данного изобретения.

Сокращения перечислены в конце данного описания.

Соединения формулы I, которые могут быть упомянуты, включают в себя соединения, где

R¹ представляет собой С_1-12алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, циано, нитро, арила, Гет¹, -C(O)R^5a, -OR^5b, -N(R⁶)R^5c, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d и -S(O)₂R⁹), -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d или -S(O)₂R⁹;

R^5a - R^5d, в каждом случае, когда используются здесь, независимо представляют собой Н, C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, C_1-6алкокси, галогено, циано, нитро, арила и Гет³), арил или Гет⁴, либо R^5d вместе с R⁸ представляют собой С_3-6алкилен (причем алкиленовая группа возможно прервана атомом О и/или возможно замещена одной или более чем одной C_1-3алкильной группой);

R⁷, в каждом случае, когда используется здесь, представляет собой C_1-12алкил (причем алкильная группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро, арила, С_1-6алкокси, -SO₂R^13a, -C(O)R^13b и Гет⁵);

R⁹, в каждом случае, когда используется здесь, представляет собой C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила) или арил;

R² представляет собой Н, галогено, C_1-6алкил, -OR¹⁶, -E-N(R¹⁷)R¹⁸ либо вместе с R³ представляют собой =O;

R⁴ представляет собой арил или пиридил, причем данные группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, циано, галогено, нитро, C_1-6алкила (возможно оканчивающегося -М(Н)С(O)OR^23a), C_1-6алкокси, -N(R^24a)R^24d, -C(O)R^24c, -С(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R^24g)C(O)R^24h, -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R^24j)R^24k, -N(R^24m)S(O)₂R^23b, -S(O)_nR^23c и -OS(O)₂R^23d.

Следующие соединения, которые могут быть упомянуты, включают в себя соединения, где

Гет¹ и Гет¹³ независимо представляют собой 4-8-членные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, причем данные группы возможно замещены, как определено выше.

Еще одни соединения, которые могут быть упомянуты, включают в себя соединения, где

R¹ представляет собой С_1-12алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, циано, нитро, арила, Гет¹, -OR^5b, -N(R⁶)R^5c, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d и -S(O)₂R⁹), Гет², -C(O)R^5a, -C(O)XR⁷, -C(O)N(R⁸)R^5d, -S(O)₂R⁹, -СН₂-С(O)-(незамещенный C_1-6алкил) или -СН₂-С(O)-(арил) (причем арильная часть последней группы возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, циано, галогено, нитро, C_1-6алкила (возможно оканчивающегося -N(H)C(O)R^23a), C_1-6алкокси, Гет¹, арила (причем арильная группа не может быть замещена любыми дополнительными арильными группами), -N(C_1-6алкил)R^24b, -C(O)R^24c, -С(O)OR^24d, -C(O)N(R^24e)R^24f, -N(R^24g)C(O)R^24h, -N(R²⁴ⁱ)C(O)N(R^24j)R^24k, -N(R^24m)S(O)₂R^23b, -S(O)_nR^23c, -OS(O)₂R^23d и -S(O)₂(R²⁴ⁿ)R^24p);

R² и R³ вместе не представляют собой =O;

G не представляет собой прямую связь и/или

Гет³ и Гет⁴ независимо представляют собой 4-8-членные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, причем данные группы возможно замещены, как определено выше.

Предпочтительные соединения по изобретению включают в себя соединения, где

волнистые линии означают относительную цис-стереохимию;

R¹ представляет собой C_1-8алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, возможно замещенного фенила, Гет¹, -C(O)R^5a, -OR^5b, -C(O)OR⁷, -C(O)N(H)R⁸ и -S(O)₂-С_1-6алкила), Гет², -C(O)OR⁷, -C(O)N(H)R⁸ или -S(O)₂R⁹;

R^5а и R^5b, в каждом случае, когда используются здесь, независимо представляют собой Н, С_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, С_1-4алкокси и галогено), возможно замещенный фенил или Гет⁴;

R⁷, в каждом случае, когда используется здесь, представляет собой C_1-8алкил (причем данная группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, возможно замещенного фенила, С_1-4алкокси, -SO₂R^13a, -C(O)R^13b Гет⁵);

R^13а и R^13b независимо представляют собой C_1-6алкил;

R⁸, в каждом случае, когда используется здесь, представляет собой C_1-8алкил (причем данная группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано и C_1-4алкокси), -D-(возможно замещенный фенил), -D-Гет⁶, -D-S(O)₂R^15a, -D-C(O)-C_1-6алкил или -D-C(O)OR^15b;

R^15a и R^15b независимо представляют собой C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано и возможно замещенного фенила) или возможно замещенный фенил;

D представляет собой прямую связь или C_1-3алкилен;

R⁹, в каждом случае, когда используется здесь, представляет собой C_1-5алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, циано и возможно замещенного фенила) или возможно замещенный фенил;

R² представляет собой Н, С_1-2алкил, -OR¹⁶, -N(H)R¹⁷, либо вместе с R³ представляют собой =O;

R³ представляет собой Н, С_1-2алкил, либо вместе с R² представляют собой =O;

R¹⁶ представляет собой Н, С_1-4алкил, -Е-(возможно замещенный фенил), -C(O)R^19a или -C(O)N(H)R^20a;

R¹⁷ представляет собой Н, С_1-4алкил, -Е-(возможно замещенный фенил), -C(O)R^19a или -C(O)R^19b;

R^19a и R^19b, в каждом случае, когда используются здесь, независимо представляют собой C_1-6алкил, возможно замещенный фенил или Гет¹⁰;

R^20a представляет собой Н или С_1-4алкил;

Е, в каждом случае, когда используется здесь, представляет собой прямую связь или С_1-2алкилен;

А представляет собой -G-;

В представляет собой -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)_n-, -Z-O- (причем в последних трех группах Z присоединен к атому углерода, несущему R² и R³);

G представляет собой прямую связь или С_1-5алкилен;

Z представляет собой прямую связь или С_1-3алкилен;

R⁴ представляет собой фенил или Гет¹³, причем обе эти группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, галогено, нитро, С_1-4алкила (возможно оканчивающегося -N(H)C(O)R^23a), С_1-4алкокси, возможно замещенного фенила, -C(O)N(H)R^24e, -N(Н)С(O)R^24h, -N(H)C(O)N(H)R^24j, -N(H)S(O)₂R^23b, -S(O)₂R^23c и -S(O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p;

Гет¹³ представляет собой пяти-десятичленную гетероциклическую группу, содержащую один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы;

Гет¹-Гет¹², в каждом случае, когда используются здесь, независимо представляют собой пяти-десятичленные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, причем данные гетероциклические группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, включающим в себя =O, -ОН, циано, галогено, нитро, С_1-4алкил, С_1-4алкокси, возможно замещенный фенил, -NH₂, -C(O)R^24c, -C(O)OR^24d, -C(O)N(H)R^24e, -N(Н)С(O)R^24h и -S(O)_nR^23c;

R^a-R^f независимо представляют собой Н или С_1-4алкил;

возможные заместители на фенильных группах представляют собой одну или более чем одну группу, выбранную из -ОН, циано, галогено, нитро, C_1-4алкила (возможно оканчивающегося -N(H)C(O)OR^23a), С_1-4алкокси, -NH₂, -C(O)R^24c, -С(O)OR^24d, -C(O)N(H)^24e, -N(Н)С(O)R^24h, -N(H)C(O)N(H)R^24j, -N(H)S(O)₂R^23b, -S(O)_nR^23c и -S(O)₂N(R²⁴ⁿ)R^24p;

R^23а-R^23с, R^24с, R^24d, R^24е, R^24h, R^24j, R²⁴ⁿ и R^24р, в каждом случае, когда используются здесь, независимо представляют собой С_1-4алкил;

n представляет собой 0 или 2;

алкильные группы и алкоксигруппы могут быть, если не указано иначе:

(1) с прямой или разветвленной цепью либо циклические или частично циклические/ациклические;

(2) насыщенные или ненасыщенные;

(3) прерваны одним или более чем одним атомом кислорода и/или

(4) замещены одним или более чем одним атомом фтора или хлора. Более предпочтительные соединения по изобретению включают в себя соединения, где

R¹ представляет собой C_1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, фенила (возможно замещенного одной или более чем одной группой, выбранной из галогено, циано и С_1-2алкокси), Гет¹, -C(O)R^5a, -OR^5b, -C(O)N(H)-С_1-4алкила и -S(O)₂-С_1-4алкила), Гет², -C(O)OR⁷, -C(O)N(H)R⁸ или -S(O)₂-C_1-5алкил;

Гет² представляет собой 5-членную гетероциклическую группу, содержащую от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы, причем данная гетероциклическая группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, галогено, нитро, С_1-4алкила и С_1-4алкокси;

R^5а и R^5b, в каждом случае, когда используются здесь, независимо представляют собой Н, С_1-5алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из C_1-2алкокси и галогено) или фенил (возможно замещенный одним или более чем одним галогено, циано и C_1-2алкокси);

R⁷ представляет собой С_1-6алкил (причем данная группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, С_1-2алкокси, -SO₂-С_1-4алкила, -C(O)-C_1-5алкила и Гет⁵);

Гет¹ и Гет⁵ независимо представляют собой 5-7-членные гетероциклические группы, причем данные группы содержат от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы, и данные гетероциклические группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, галогено, нитро, С_1-4алкила, С_1-4алкокси и -С(O)-С_1-4алкила;

R⁸, в каждом случае, когда используется здесь, представляет собой C_1-6алкил (причем данная группа возможно замещена и/или оканчивается одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено и C_1-3алкокси), фенил (причем данная группа возможно замещена одним или более чем одним из -ОН, циано, галогено, нитро, С_1-4алкила, С_1-4алкокси и -S-(С_1-4алкила)), Гет⁶ или -S(O)₂R^15a;

Гет⁶ представляет собой 5-7-членную гетероциклическую группу, причем данная группа содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы, и данная гетероциклическая группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, галогено, нитро, С_1-4алкила и С_1-4алкокси;

R^15a представляет собой С_1-4алкил или фенил (причем данная группа возможно замещена одним или более чем одним из -ОН, циано, галогено, нитро, С_1-4алкила и С_1-4алкокси);

R² представляет собой Н, -OR¹⁶ или -N(H)R¹⁷;

R³ представляет собой Н или метил;

R¹⁶ представляет собой Н, С_1-2алкил или фенил (причем данная группа возможно замещена одним или более чем одним из -ОН, циано, галогено, нитро, С_1-4алкила и С_1-4алкокси);

R¹⁷ представляет собой Н, С_1-2алкил, -(СН₂)_0-1-фенил (причем данная группа возможно замещена одним или более чем одним из -ОН, циано, галогено, нитро, С_1-4алкила и С_1-4алкокси) или -С(O)O-(С_1-4алкил);

А представляет собой С_1-4алкилен;

В представляет собой -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)₂-, -Z-O- (причем в последних трех группах Z присоединен к атому углерода, несущему R² и R³);

Z представляет собой прямую связь или С_1-2алкилен;

R⁴ представляет собой фенил, причем данная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из циано, галогено, нитро, С_1-4алкила и С_1-4алкокси;

R^a-R^f все представляют собой Н;

алкильные группы и алкоксигруппы могут быть, если не указано иначе:

(1) с прямой или разветвленной цепью либо циклические или частично циклические/ациклические;

(2) насыщенные или ненасыщенные;

(3) прерваны атомом кислорода и/или

(4) замещены одним или более чем одним атомом фтора.

В частности, предпочтительные соединения по изобретению включают в себя соединения, где

R¹ представляет собой С_1-5алкил (причем данная алкильная группа является возможно частично циклической/ациклической, прервана атомом кислорода и/или замещена либо оканчивается одним фенилом (возможно замещенным одним или более чем одним фторо и метокси), Гет¹, -С(O)R^5a, -OR^5b, -С(O)N(Н)-С_1-3алкилом и -S(O)₂-С_1-3алкилом), Гет², -C(O)OR⁷, -C(O)N(H)R⁸ или -S(O)₂-С_1-5алкил;

Гет² представляет собой 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из кислорода, азота и/или серы, причем данная гетероциклическая группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, С_1-2алкила и C_1-2алкокси;

R^5а и R^5b и в каждом случае, когда используются здесь, независимо представляют собой Н, С_1-4алкил (возможно замещенный или оканчивающийся метокси) или фенил (возможно замещенный одним или более чем одним фторо и метокси);

R⁷ представляет собой С_1-5алкил (причем данная группа является возможно ненасыщенной и/или замещена либо оканчивается одним из -ОН, циано, метокси, -SO₂-С_1-2алкила, -С(O)-С_1-4алкила и Гет⁵);

Гет¹ и Гет⁵ независимо представляют собой 5-7-членные гетероциклические группы, причем данные группы содержат от одного до трех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы, и данные гетероциклические группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из С_1-2алкила, C_1-2алкокси и -С(O)-С_1-2алкила;

R⁸, в каждом случае, когда используется здесь, представляет собой C_1-5алкил (причем данная группа является возможно ненасыщенной, частично циклической/ациклической, прервана атомом кислорода и/или замещена либо оканчивается метокси), фенил (причем данная группа возможно замещена одним или более чем одним фторо, С_1-2алкилом, С_1-2алкокси и -S-(С_1-2алкилом) (причем алкильная часть последней группы возможно замещена одним или более чем одним атомом фтора)), Гет⁶ или -S(O)₂R^15a;

Гет⁶ представляет собой 5-7-членную гетероциклическую группу, причем данная группа содержит от одного до трех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы, и данная гетероциклическая группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из C_1-2алкила и С_1-2алкокси;

R^15a представляет собой фенил (причем данная группа возможно замещена одним или более чем одним С_1-2алкилом и С_1-2алкокси);

R² представляет собой Н, -OR¹⁶ или -NH₂;

R³ представляет собой Н;

R¹⁶ представляет собой Н или фенил (причем данная группа возможно замещена одной или более чем одной циано- или С_1-2алкоксигруппой);

А представляет собой C_1-3алкилен;

В представляет собой -Z-, -Z-N(H)-, -Z-S(O)₂-, -Z-O- (причем в последних трех группах Z присоединен к атому углерода, несущему R² и R³);

Z представляет собой прямую связь или СН₂;

R⁴ представляет собой фенил, причем данная группа возможно замещена по меньшей мере одной цианогруппой и данная группа возможно замещена одним или двумя дополнительными заместителями, выбранными из циано, галогено и нитро;

алк