Производные масляной кислоты

Производные масляной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к производным 4-(арилтио)- или (4-гетероарилтио)масляной кислоты, которые могут быть использованы при лечении дислипидемии, атеросклероза и диабета, к содержащим их фармацевтическим композициям, а также способам получения таких соединений.

Изобретение также относится к использованию этих соединений для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения дислипидемии, атеросклероза и диабета.

В большинстве стран сердечно-сосудистое заболевание остается одним из основных заболеваний и считается основной причиной смерти. Примерно у трети мужчин основное сердечно-сосудистое заболевание развивается в возрасте до 60 лет, при этом женщины показывают более низкий риск (соотношение 1 к 10). В последующие годы жизни (в возрасте после 65 лет женщины становятся более восприимчивыми к сердечно-сосудистым заболеваниям, чем мужчины) увеличиваются случаи этого заболевания. Сердечно-сосудистые заболевания, такие как коронарное заболевание, инсульт, рестеноз и периферическое сосудистое заболевание, остаются основной причиной смерти и гандикапа во всем мире.

Несмотря на то что питание и образ жизни могут ускорять развитие сердечно-сосудистого заболевания, генетическая предрасположенность, которая приводит к дислипидемии, является важным фактором возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и смерти.

Развитие атеросклероза, как полагают, в основном связано с дислипидемией, которая означает ненормальные уровни липопротеинов в сыворотке крови. Это нарушение функции является особенно очевидным при коронарном заболевании, диабете и ожирении.

Концепция, предназначенная для объяснения развития атеросклероза, в основном фокусируется на метаболизме холестерина и на метаболизме триглицеридов.

Однако, благодаря исследованиям Randle и др. (Lancet, 1963, 785-789), была предложена новая концепция: цикл глюкоза-жирная кислота или цикл Рендла, который описывает регуляцию равновесия между метаболизмом липидов, которые находятся в виде триглицеридов и холестерина, и окислением глюкозы. В соотвествии с этой концепцией изобретатели развили новую программу, основная цель которой заключается в том, чтобы отыскать новые соединения, воздействующие одновременно на липидный метаболизм и на метаболизм глюкозы.

Фибраты являются хорошо известными терапевтическими агентами с механизмом действия через «рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом». Эти рецепторы являются основными регуляторами липидного метаболизма в печени (изоформа PPARα). В последние 10 лет тиазолидиндионы были описаны как мощные гипогликемические агенты для человека и животных. Было показано, что тиазолидиндионы являются мощными селективными активаторами другой изоформы PPAR: PPARγ (Lehmann и др., J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-12956).

Изобретатели открыли новый класс соединений, которые являются мощными активаторами PPARα и PPARγ изоформ. За счет этой активности указанные соединения имеют значительный гиполипидемический и гипогликемический эффекты.

Соединения по изобретению соответствуют формуле (I), которая приведена ниже:

где

А представляет собой карбоксил; (С₆-С₁₈)арилоксикарбонил, в котором арильная группа является необязательно замещенной; (С₁-С₁₄)алкоксикарбонил, в котором алкильная группа является необязательно замещенной; - СО-NHOH; - тетразолил;

В представляет собой необязательно замещенную этиленовую группу -CH₂-CH₂-;

R¹ представляет собой атом водорода; необязательно замещенный (С₁-С₁₄)алкил; необязательно замещенный (С₆-С₁₈)арил; необязательно замещенный гетероарил; (С₆-С₁₈)арил(С₁-С₁₄)алкил, в котором каждый из арильного и/или алкильного радикалов является необязательно замещенным; гетероарил(С₁-С₁₄)алкил, в котором каждый из гетероарильного и/или алкильного радикалов является необязательно замещенным;

Z представляет собой S или Se;

n является целым числом, равным 0, 1 или 2;

R² представляет собой необязательно замещенный (С₆-С₁₈)арил; необязательно замещенный гетероарил; или необязательно замещенный гетроцикл, содержащий ароматическую группу; и когда R¹ представляет собой необязательно замещенный (С₆-С₁₈)арил, то R² может также представлять собой (С₁-С₁₄)алкил;

понятно, что, когда R¹ представляет собой нафтил или 4-метоксифенил, А представляет собой карбоксил или метоксикарбонил, В является этиленом, n равно 0, а Z является S или Se, то R² не является фенилом, их стереоизомеры и соли присоединения кислоты или основы.

В контексте изобретения термин «алкил» означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10, а лучше от 1 до 6 атомов углерода, например от 1 до 4 атомов углерода.

Примерами алкильных радикалов являются метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, трет-бутиловый, пентиловый, изопентиловый, неопентиловый, 2-метилбутиловый, 1-этилпропиловый, гексиловый, изогексиловый, неогексиловый, 1-метилпентиловый, 3-метилпентиловый, 1,1-диметилбутиловый, 1,3-диметилбутиловый, 2-этилбутиловый, 1-метил-1-этилпропиловый, гептиловый, 1-метилгексиловый, 1-пропилбутиловый, 4,4-диметилпентиловый, октиловый, 1-метилгептиловый, 2-метилгексиловый, 5,5-диметилгексиловый, нониловый, дециловый, 1-метилнониловый, 3,7-диметилоктиловый и 7,7-диметилоктиловый радикалы.

Термин «арильная группа» означает моноциклическую или полициклическую ароматическую группу, содержащую от 6 до 18 атомов углерода. Арильные группы, которые могут быть упомянуты, включают фенил, нафтил, антрил и фенантрил.

Гетероарильными группами являются моноциклические или полициклические гетероциклические ароматические группы, которые включают гетероатомы, выбранные из О, S и N, необязательно в окисленной форме (в случае S и N).

Предпочтительно, когда, по крайней мере, один из моноциклов, составляющих гетероцикл, включает от 1 до 4 эндоциклических гетероатомов, более предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов.

Предпочтительно, когда гетероцикл состоит из одного или более моноциклов, каждый из которых является 5-7-членным.

Примерами 5-7-членных моноциклических гетероарилов являются, в частности, пиридин, фуран, тиофен, пиррол, пиразол, имидазол, тиазол, изоксазол, изотиазол, фуразан, пиридазин, пиримидин, пиразин, тиазины, оксазол, пиразол, оксадиазол, триазол и тиадиазол.

Примеры бициклических гетероарилов, в которых каждый моноцикл является 5-7-членным, выбраны из индолизина, индола, изоиндола, бензофурана, бензотиофена, индазола, бензимидазола, бензотиазола, бензофуразана, бензотиофуразана, пурина, хинолина, изохинолина, циннолина, фталазина, хиназолина, хиноксалина, нафтиридинов, пиразолтриазина (такого, как пиразол-1,3,4-триазин), пиразол-пиримидина и птеридина.

Предпочтительные гетероарилы, которые могут быть упомянуты, включают хинолил, пиридил, бензотиазолил и триазолил.

Трициклические гетероарилы, в которых каждый моноцикл является 5-7-членным, выбирают, например, из акридина, феназина и карбазола.

В соответствии с изобретением выражение «гетероцикл, содержащий ароматическую группу» означает гетероцикл, состоящий из одного или более моноциклов, каждый из которых предпочтительно является 5-7-членным, в котором, по крайней мере, один моноцикл является ароматическим и, по крайней мере, один моноцикл является гетероциклическим и в котором моноциклы являются попарно орто- или пери-конденсированными. При этом понятно, что неароматические моноциклы могут быть насыщенными или ненасыщенными и что ароматический моноцикл является гетероциклическим или негетероциклическим. Гетероциклический(ие) моноцикл(ы) содержит(ат) один или более эндоциклических гетероатомов (предпочтительно от 1 до 4, еще лучше от 1 до 3), выбранных из О, N и S, необязательно в окисленной форме (в случае S или N).

Карбоциклические ароматические моноциклы гетероцикла, содержащие ароматическую группу, предпочтительно содержат фенильное ядро.

Гетероциклические ароматические моноциклы гетероцикла, содержащие арильную группу, предпочтительно представляют собой пиридиновое, фурановое, тиофеновое, пиррольное, пиразольное, имидазольное, тиазольное, изоксазольное, изотиазольное, фуразановое, пиридазиновое, пиримидиновое, пиразиновое, тиазиновое, оксазольное, оксадиазольное, триазольное или тиадиазольное ядро.

Гетероциклические насыщенные моноциклы гетероцикла, содержащие арильную группу, являются, например, тетрагидрофурановым, диоксолановым, имидазолидиновым, пиразолидиновым, пиперидиновым, диоксановым, морфолиновым, дитиановым, тиоморфолиновым, пиперазиновым, тритиановым, оксепиновым или азепиновым ядром. Гетероцикл, содержащий арильную группу, может содержать один или более ненасыщенных гетероциклов, имеющих происхождение от ароматического или гетероциклического моноциклов, как описано выше.

Гетероцикл, содержащий арильную группу, является моноциклическим или полициклическим, предпочтительно бициклическим или трициклическим.

Понятно, что каждый насыщенный и/или ненасыщенный моноцикл в гетероцикле, содержащем арильную группу, может быть замещенным оксо.

Примерами гетероциклов, содержащих арильную группу, в частности, могут быть кольца следующих формул:

где М и Т независимо выбраны из О, S, SO₂, N и С, при этом понятно, что каждое из колец от В1 до В12 включает, по крайней мере, один гетероатом, необязательно в окисленной форме, a R выбран из О, S и N.

В соответствии с предпочтительными воплощениями изобретения:

Т представляет собой О, S или SO₂, М представляет собой N или С. Предпочтительно, когда в В1 Т представляет собой О; в В2 Т - О или S; в В3 Т - SO₂ или О, а М представляет собой С или N; в В4 R представляет собой S; в В5 Т представляет собой О; в В6 Т - О; в В7 Т - О; в В8 Т представляет собой О; в В9 R представляет собой S; в В10 Т - O; в В11 Т - O; в В12 R представляет собой N.

Когда М, Т или R представляют собой N, то этот азот предпочтительно замещен атомом водорода, с алкилом или с алкилкарбонилом.

Предпочтительно, когда гетероцикл, содержащий арильную группу, имеет формулу:

Заместители арильных групп, гетероарильных групп, содержащих ароматический остаток, и гетероарильных групп выбирают из атомов галогенов; циано; нитро; необязательно галогенированного (С₁-С₁₄)алкоси (и предпочтительно, трифторметокси); необязательно галогенированного (C₁-С₁₄)тиоалкокси, предпочтительно (С₁-С₁₀)тиоалкокси; необязательно галогенированного и предпочтительно пергалогенированного (С₁-С₁₄)алкила (в частности, метила или трифторметила); (С₁-С₁₄)алкилкарбонила, в котором алкильная группа является необязательно галогенированной; (С₆-С₁₈)арилкарбонила, в котором арильная группа является необязательно замещенной один или более раз галогеном, необязательно галогенированным (С₁-С₁₄)алкилом и необязательно галогенированным (С₁-С₁₄)алкокси; (C₁-С₁₄)алкилкарбониламино, в котором алкильная группа является необязательно галогенированной; (С₆-С₁₈)арилкарбониламино, в котором арильная группа является необязательно замещенной один или более раз галогеном, необязательно галогенированным (С₁-С₁₄)алкилом и необязательно галогенированным (С₁-С₁₄)алкокси; и (С₆-С₁₈)арила, необязательно замещенного один или более раз галогеном, необязательно галогенированным (C₁-С₁₄)алкилом, таким как трифторметил, и необязательно галогенированным (С₁-С₄)алкокси, таким как трифторметокси.

Термин «галоген», в частности, означает атомы хлора, брома, йода или фтора.

Ацильные группы, гетероарильные группы и гетероциклические группы, содержащие ароматическую группу, могут быть замещены один или более раз заместителями, приведенными выше, предпочтительно от одного до трех раз, например один или два раза.

Алкильная группа алкоксикарбонильного, алкильного, арилалкильного и гетероарилалкильного радикалов, а также этиленовая группа, представляющие В, могут быть замещены одним или двумя радикалами, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₁₄)алкокси, (С₁-С₁₄)тиоалкокси, циано и нитро, предпочтительно от одного до трех радикалами этого типа.

В особо предпочтительном воплощении R¹ представляет собой бензил, необязательно замещенный в фенильном кольце; необязательно замещенный фенил; или необязательно замещенный пиридил; заместители фенильного и пиридильного колец предпочтительно выбирают из атомов галогена и циано, трифторметила, (С₁-С₆)алкила или (С₁-С₆)алкокси группы или из (C₆-С₁₈)арильной группы (такой, как фенил), которая сама по себе необязательно замещена галогеном, (С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, CF₃ или CN.

Предпочтительно, когда R² представляет собой необязательно замещенный фенил; необязательно замещенный бензопиридин; необязательно замещенный бензотиазол; необязательно замещенный нафтил; необязательно замещенный хинолил; необязательно замещенный триазол; или радикал:

который является необязательно замещенным.

Предпочтительными заместителями этих радикалов, представляющих R², являются атомы галогена или CN, CF₃, (С₁-С₆)алкильные, (С₁-С₆)алкоксильные или (С₆-С₁₈)арильные группы, такие как фенил, который сам по себе может быть необязательно замещен галогеном, (С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкокси, CF₃ или CN.

Среди предпочтительных значений А следует упомянуть - СООН.

Соединения, которые являются особо предпочтительными, представляют собой те, для которых В является этиленом.

Другой группой предпочтительных соединений являются те, в которых Z представляет собой S и n равно 0,1 или 2.

Следующие соединения являются особо предпочтительными:

2-(дибензофуран-2илокси)-4м-толилсульфанил масляная кислота

2-(дибензофуран-2илокси)-4-(2,4-диметилфенилсульфанил)масляная кислота

4м-толилсульфанил-2-(4-трифторметоксифенокси) масляная кислота

2-(4-хлорфенокси)-4-(2,4-диметилфенилсульфанил)масляная кислота

2-(3,4-дихлорфенокси)-4-(2,5-диметилфенилсульфанил)масляная кислота

4-(2,4-диметилфенилсульфанил)-2-(4-метоксифенокси)масляная кислота

4-(2,4-диметилфенилсульфанил)-2-(4-фторфенокси)масляная кислота

4-(2,4-диметилфенилсульфанил)-2-(3-трифторметилфенокси)масляная кислота

4-(2,5-диметилфенилсульфанил)-2-(4-метоксифенокси)масляная кислота

2-(4-цианофенокси)-4-(2,5-диметилфенилсульфанил)масляная кислота

2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-4-(2,5-диметилфенилсульфанил)масляная кислота

2-(4-хлор-3-этилфенокси)-4-(2,5-диметилфенилсульфанил)масляная кислота

2-(4-хлор-2-метоксифенокси)-4-(нафталин-1-илсульфанил)масляная кислота

2-(4-хлорфенокси)-4-(2-этилфенилсульфанил)масляная кислота

4-(2-этилфенилсульфанил)-2-(4-метоксифенокси)масляная кислота

2-(4-фторфенокси)-4-о-толилсульфанил масляная кислота

4-(2,4-диметилфенилсульфанил)-2-(4-трифторметилфенокси)масляная кислота

4-(2,5-диметилфенилсульфанил)-2-(4-трифторметилфенокси)масляная кислота

4m-толилсульфанил-2-(4-трифторметилфенокси)масляная кислота

4-(3-хлорфенилсульфанил)-2-(4-трифторметилфенокси)масляная кислота

4-о-толилсульфанил-2-(4-трифторметилфенокси)масляная кислота

(R)-4-о-толилсульфанил-2-(4-трифторметилфенокси)масляная кислота

(S)-4-о-толилсульфанил-2-(4-трифторметилфенокси)масляная кислота

4-фенилсульфанил-2-(4-трифторметилфенокси)масляная кислота

Понятно, что соединения формул:

и

где

X представляет собой S или Se; и

R_a выбран из атома галогена или метильной группы; и

R_b представляет собой метил,

исключены из объектов данного изобретения, так как они уже были описаны как промежуточные соединения в Chem. Pharm. Bull. 32(12) 4779-4785 (1984) и/или J. Org. Chem. 1983, 48, 2630-2632.

Когда соединение формулы I включает кислотную функциональную группу и, например, функциональную группу карбоновой кислоты, это соединение может образовывать соль с минеральным или органическим основанием.

В качестве примеров солей с органическими или минеральными основаниями следует упомянуть соли, образованные металлами, особенно щелочными металлами, щелочно-земельными металлами и переходными металлами (такими, как натрий, калий, кальций, магний или алюминий), или с такими основами, как аммоний или вторичными или третичными аминами (такими, как диэтиламин, триэтиламин, пиперидин, пиперазин или морфолин) или с основными аминокислотами, или с озаминами (такими, как меглумин), или аминоспиртами (такими, как 3-аминобутанол и 2-аминоэтанол)

Когда соединение формулы включает основную функциональную группу, например атом азота, это соединение может образовывать соль с органической или минеральной кислотой.

Солями с органическими или минеральными кислотами являются, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты, дигидрофосфаты, цитраты, малеаты, фумараты, 2-нафталинсульфонаты и пара-толуолсульфонаты.

Изобретение также охватывает стереоизомеры соединений формулы I, a также смеси стереоизомеров во всех пропорциях.

Соединения формулы I могут быть легко получены при использовании любого из следующих процессов.

А) Приготовление соединений формулы I, в которых А представляет собой - СООН и Z представляет собой S, при этом n=0.

Соединения формулы I, в которых А=СООН; Z=S и n=0 могут, в частности, быть получены с помощью реакции соединения формулы II:

где В и R¹ являются такими, как определено в пункте 1 формулы, с тиолом формулы III:

где R² является таким, как определено выше для формулы I, в присутствии основания.

Основания, которые могут быть использованы, представляют собой органические или минеральные основания, такие как, например, гидроксид (такой, как гидроксид аммония или щелочного металла), карбонат (такой, как карбонат щелочного металла или карбонат щелочно-земельного металла), алкоксид щелочного металла, органический гидрид (такой, как гидрид щелочного металла), амид щелочного металла, фторид щелочного металла, фторид аммония, аммоний, триэтиламин, трибутиламин, пиридин или N-метилморфолин.

Предпочтительные основания, которые могут буть упомянуты, включают карбонат натрия, гидрид натрия, карбонат цезия, карбонат калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия.

Реакцию предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе, таком как нитрил (например, ацетонитрил или изобутиронитрил), амиде (таком, как формамид, диметилформамид, N-метил-2-пирролидон или гексилметилфосфориламид, галогенированный углеводород (такой, как метиленфторид, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол) или смеси этих растворителей в любой пропорции. Преимущественно реакцию проводят в диметилформамиде.

Температура реакции может быть установлена средним специалистом в данной области как функция используемого основания, выбранного растворителя и реактивности присутствующих соединений.

Когда используемым растворителем является диметилформамид, а основание представляет собой карбонат щелочного металла или гидрид, такой как гидрид щелочного металла или фторид щелочного металла, температура предпочтительно поддерживается между 80 и 150°С, более предпочтительно от 90 до 130°С.

Время реакции составляет от 30 минут до 5 часов, предпочтительно достаточно от 1 часа до 2 часов.

В) Приготовление соединений формулы I, в которых А представляет собой -СООН и Z представляет собой Se, при этом n=0.

Соединения формулы I, в которых А=СООН, Z=Se, а n=0, могут быть получены путем реакции селенового соединения формулы IV:

где R² является таким, как определено для формулы I, с гидридом, таким как боргидрид или алюмогидрид, после чего проводят реакцию полученного соединения с соединением формулы II:

где В и R¹ являются такими, как определено выше для формулы I.

На первом этапе основы, которые могут использоваться, являются теми, которые определены выше. Предпочтительными гидридами, которые могут использоваться, являются боргидриды щелочного металла, такие как боргидрид натрия.

Растворители, которые, в частности, могут использоваться, включают полярные апротонные растворители, рекомендованные выше для реакции лактона формулы II с тиолом формулы III. Диметилформамид представляет собой растворитель, который, в частности, является предпочтительным на этом этапе.

Специалист в данной области может проеимущественно установить температуры проведения этого этапа на уровне от 80 до 150°С и предпочтительно от 90 до 130°С, как функцию выбранного основания и растворителя.

Обычно, время реакции составляет от 30 минут до 6 часов, например от 1 часа до 3 часов.

Второй этап, который включает реакцию лактона формулы II с соединением, полученным на предыдущем этапе, преимущественно проводят в полярном апротонном растворителе, предпочтительно выбранном из галогенированного углеводорода, амида или нитрила, такого как те, что определены выше. Более конкретно, реакцию проводят в диметилформамиде.

В этом случае температура реакции от 80 до 150°С является приемлемой. Подобным образом, время реакции от 30 минут до 5 часов позволяет изолировать достаточное количество ожидаемого продукта формулы I.

С) Приготовление соединений формулы I, в которых Z представляет собой Se или S, и n является отличным от 0.

Соединения формулы I, в которых n не равно нулю, могут быть получены путем реакции окисляющего агента с соответствующим соединением формулы I, в котором n=0,

где A, R¹, R² и В являются такими, как определено выше для формулы I, и Z представляет собой S или Se, с приемлемым окисляющим агентом.

Среди окисляющих агентов, которые могут использоваться, можно выбрать мета-хлорбензойную кислоту, смесь уксусная кислота/CrO₃, диоксид магния, бихромат натрия, соединенный с серной кислотой, диоксид кремния, гипобромит натрия или оксид серебра. Предпочтительным оксиляющим агентом, который можно использовать, является м-хлорпербензойная кислота (m-СРВА).

Реакцию окисления предпочтительно проводят в растворителе, выбранном из галогенированного углеводорода (такого, как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол), низшего спирта, выбранного из С₁-С₄-алканолов и, в частности, метанола или этанола, или смеси этих растворителей.

Когда окисляющий агент выбран из m-СРВА, процесс предпочтительно проводят в смеси этанола и дихлорметана.

Возможно контролировать степень окисления конечного соединения путем варьирования количества эквивалентов используемого окисляющего агента.

Для того, чтобы получить соединения формулы I, в которых n=1, соединение формулы Ia необходимо привести в контакт с не более, чем приблизительно одним эквавалентом m-СРВА (предпочтительно от 0,9 до 1,1 эквивалента).

Для того, чтобы получить соединения формулы I, в которых n=2, используют, по крайней мере, приблизительно 2 эквивалента m-СРВА.

Рекцию предпочтительно проводят при умеренной температуре между 15 и 40°С, например при комнатной температуре, в случае, когда окисляющий агент является m-СРВА.

D) Получение соединений формулы I, в которых А представляет собой алкилоксикарбонил или арилоксикарбонил.

Соединения формулы I, в которых А представляет собой - СООН, могут быть легко превращены в соединения формулы I, в которых А представляет собой алкоксикарбонил или арилоксикарбонил, путем реакции с соответствующим алкиловым спиртом или ариловым спиртом, соответственно алкоксикарбонил или арилкарбонил, посредством реакции с соответствующим алкиловым спиртом или ариловым спиртом, соответственно.

Одно из предпочтительных воплощений изобретения представляет собой активную производную карбоновой кислоты формулы I, в которой А=СООН, при этом указанная производная реагирует с алкиловым или ариловым спиртом, соответственно.

Активированная производная карбоновой кислоты является соответствующим соединением формулы I, в котором А=-СО-К, где К является активирующей группой для группы карбоновой кислоты.

Предпочтительными активирующими группами, которые могут быть упомянуты, являются хлор, бром, азид, имидазолид, п-нитрофенокси, 1-бензотриазол, N-O-сукцинимид, ацилокси, и более предпочтительно, пивалоилокси, (С₁-С₄алкокси)карбонилокси, такой как С₂Н₅О-СО-О-, диалкил- или дициклоалкил-O-ацилкарбамид.

Когда К=ОН, реакция соединения формулы I, в которой А=-СООН, с алкиловым спиртом, соответственно, предпочтительно проводить в присутствии связывающего агента, такого как карбодиимид, необязательно в присутствии активирующего агента, такого как гидроксибензотриазол или гидроксисукцинимид с промежуточным образованием диалкил- или дициклоалкил-O-ацилкарбамидов. Представителями связывающих агентов являются дициклогексил- и диизопропилкарбодиимиды, карбодиимиды, которые являются растворимыми в водной среде, или бис(2-оксо-3-оксалидинил)фосфонил хлорид.

Когда К является атомом галогена, желательно проводить процесс в присутствии минерального или органического основания, такого как, например, гидроксид (такой, как аммониевый гидроксид или гидроксид щелочного металла), карбонат (такой, как карбонат щелочного металла или сарбонат щелочно-земельного металла), алкоксид щелочного металла, амид щелочного металла, аммоний, триэтиламин, трибутиламин, пиридин или N-метилморфолин.

Другим приемлемым основанием, которое может быть использовано, является основание, закрепленное на смоле. Смолы такого типа являются коммерчески доступными.

Примеры, которые могут быть упомянуты, включают N,N-(диизопропил)аминометилполистиреновые и морфолинометилполистреновые смолы.

Реакцию предпочтительно проводят в растворителе.

В некоторых случаях желательно выбирать полярный апротонный растворитель, например, галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтен, хлорбензол или дихлорбензол, при этом дихлорэтан является особо предпочтительным.

Е) Получение соединений формулы I, где А представляет собой -CONH-OH.

Соединения формулы I, где А представляет собой -CONH-OH могут быть получены из соответствующих соединений формулы I, где А представляет собой -СООН, при действии гидроксиламина, эту реакцию проводят методом, который известен сам по себе, при использовании известных методик в области органической химии.

В соответствии с особо предпочтительным воплощением изобретения эту реакцию проводят в два этапа.

На первом этапе активируют группу А=СООН. Для осуществления этого можно получить любую активированную производную карбоновой кислоты (формулы I, в которой А=-СОК) способом, описанным выше в разделе D.

Предпочтительно, когда активированная производная представляет собой хлорангидрид, карбодиимид или смешанный ангидрид.

На втором этапе указанная активированная производная реагирует с гидроксиламином в присутствии основания, например, одного из оснований, описанных в разделе D выше. Предпочтительно, когда основание представляет собой триэтиламин или N-метилморфолин.

Этап предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе, таком как галогенированный углеводород (и особенно дихлорметан), простом эфире (и особенно тетрагидрофуране) или амиде (и особенно диметилформамиде).

F) Получение соединений формулы I, где А представляет собой тетразолил.

Соединения формулы I, где А представляет собой тетразолил, можно легко приготовить из соответствующих соединений формулы I, где А представляет собой -СООН, при осуществлении двустадийного процесса.

На первом этапе получают соответствующий амид формулы IX:

из карбоновой кислоты формулы Ib, которая описана ниже:

где R¹, В, Z, n и R² являются такими, как определено для формулы I.

Превращение соединения Ib в амид может быть проведено любым путем, например, при действии:

а - аммония в метаноле в присутствии смолы Dowex 50W × 8;

b - этилхлорформата и аммония;

с - SO₂(NH₂)₂ в пиридине; или

d - тионилхлорида и гидроксида аммония в 1,4-диоксане.

На втором этапе амид формулы IX подвергают реакции с азидом щелочного металла (такого, как азид натрия) в присутствии тетрахлорсилана.

Этот этап проводят, например, используя в качестве растворителя нитрил, такой как ацетонитрил или изобутиронитрил, предпочтительно ацетонитрил.

Для установления условий опыта специалист в данной области может обратиться к исследованиям El-Ahl, A.A.S: Elmorsy S.S. и др., опубликованным в Tetrahedron Letters, 1997, 38/7, 1257.

Лактоны формулы II:

в которой В и R¹ являются такими, как определено выше для формулы I, могут быть получены путем реакции соответствующего α-галолактона формулы V:

где Hal представляет собой атом галогена, предпочтительно выбранный из хлора, брома и иода (бром является наиболее предпочтительным), с приемлемым спиртом формулы VI:

в присутствии органического или минерального основания.

Как вариант, возможно синтезировать промежуточные соединения формулы II при воздействии соответствующего α-гидроксилактона формулы VII:

на приемлемый галид формулы VIII:

где значения R¹ и В являются такими, как определено для формулы I, и Hal представляет собой атом галогена, предпочтительно выбранный из хлора, брома, иода (атом брома является особо предпочтительным), эту реакцию проводят в присутствии органического или минерального основания.

Основания, которые могут использоваться при приготовлении соединений формулы II, являются такими, как определено выше.

В случае первого варианта (реакция V с VI) предпочтительно использовать карбонат щелочного металла (такой, как карбонат цезия) или алкоксид щелочного металла (такой, как этоксид натрия) в качестве основания.

В случае второго варианта приемлемым основанием является такое основание, как гидрид щелочного металла, гидрид натрия является особенно приемлемым.

Условия реакции, в частности температура реакции и растворитель, зависят от типа используемого основания.

В первом варианте (реакция V с VI) процесс предпочтительно проводят:

- или в кетоне (таком, как ацетон) в присутствии карбоната щелочного металла, такого как карбонат цезия, при температуре от 40 до 100°С, а лучше от 50 до 70°С;

- или в низшем спирте (таком, как С₁-С₄алканол, например этанол) в присутствии соответствующего алкоксида щелочного металла, при температуре от 40 до 120°С, например от 50 до 100°С, и особенно предпочтительно от 60 до 80°С.

Во втором варианте предпочтительными условиями являются использование гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия, выбор амида в качестве растворителя и преимущественно диметилформамида, при интеравале температур от - 5 до 45°С. В соответствии с одним из предпочтительных воплощений изобретения основание вступает в реакцию с α-гидроксилактоном при низкой температуре (от - 5 до +10°С), после чего к реакционной среде прибавляют галид формулы VIII, после этого оставляют реакционную смесь для прохождения реакции при температуры от 15 до 45°С, например при комнатной температуре, на время, необходимое для завершения реакции.

Энантиомеры соединений формулы I, которые содержат ассиметричный атом углерода α при группе А:

* означает положение ассиметричного центра, могут быть получены из соответствующих энантиомерных лактонов формулы II:

где углерод, помеченный с помощью звездочки, имеет такую же конфигурацию, что и соответствующий углерод в формуле Ib выше, при осуществлении такого же типа реакции, как описано выше в А).

Один способ получения оптически активных соединений формулы II заключается в следующем.

Спирт формулы VI, R¹OH подвергают реакции с оптически активным α-гидроксилактоном формулы VIIa:

где В является таким, как определено выше для формулы I, в присутствии диэтилазодикарбоксилата и трифенилфосфина.

Идеально, когда реакцию осуществляют в полярном апротонном растворителе, таком как простой эфир, в частности, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликольдиметиловый эфир. Как варианты можно использовать галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол.

Поскольку эта реакция проходит с инверсией хирального центра в эндоциклическом ассиметричном атоме углерода, который несет группу -ОН, то выбирают α-гидроксилактон формулы VIIa, который имеет противоположную конфигурацию относительно конфигурации соответствующего атома углерода формулы II.

Схематично:

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено выше, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.

Такие композиции могут быть введены перорально в форме таблеток, гелевых капсул или гранул с немедленным высвобождением или отсроченного высвобождения, внутривенно в форме инъецируемых растворов, трансдермально в форме адгезивных трансдермальных приспособлений или местно в форме раствора, крема или геля.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут также быть введены с помощью назального аэрозоля или путем ингаляции при использовании распылителя, ингалятора сухого порошка и ингаляции отмеряной дозы. Такие композиции готовят в соответствии с методиками, хорошо известными в области фармацевтических композиций, такие композиции могут быть получены как растворы на основе физиологического раствора при использовании бензилового спирта или других приемлемых консервантов, промоторов абсорбции для улучшения биодоступности, гидрофторуглерода, и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.

Твердую композицию для перорального введения готовят путем прибавления наполнителя к активному началу и, если это приемлемо, связующего, дезинтегрирующего агента, лубриканта, красителя или агента для улучшения вкуса, и посредством придания смеси формы таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, гранул, порошка или капсул.

Примеры наполнителей включают лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, сорбит, кристаллическую целлюлозу и диоксид кремния, примеры связующих включают поли(виниловый спирт), поли(виниловый простой эфир), этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гуммиарабик, трагакантовую камедь, желатин, шеллак, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, цитрат кальция, декстрин и пектин. Примеры лубрикантов включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремнезем, отвержденные растит