Ингибиторы металлопротеиназ, их применение и фармацевтические композиции на их основе

Ингибиторы металлопротеиназ, их применение и фармацевтические композиции на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям, пригодным для ингибирования металлопротеиназ и, в частности, к фармацевтически композициям, содержащим эти соединения, а также к их применению.

Соединения по данному изобретению являются ингибиторами одного или более чем одного фермента, представляющего собой металлопротеиназу. Металлопротеиназы представляют собой надсемейство протеиназ (ферментов), число которых в последние годы резко возросло. По структурным и функциональным соображениям эти ферменты разделены на семейства и подсемейства, как описано в N.М.Hooper (1994) FEBS Letters 354: 1-6. Примерами металлопротеиназ являются матриксные металлопротеиназы (ММР), такие как коллагеназы (ММР1, ММР8, ММР13), желатиназы (ММР2, ММР9), стромелизины (ММРЗ, ММР10, ММР11), матрилизин (ММР7), металлоэластаза (ММР12), энамелизин (ММР19), МТ-ММР (ММР14, ММР15, ММР16, ММР17); репролизин или адамализин, или семейство MDC, которое включает в себя секретазы и шеддазы, такие как TNF-конвертирующие ферменты (ADAM10 и ТАСЕ); семейство астацинов, которое включает в себя такие ферменты, как протеиназа процессинга проколлагена (РСР), а также другие металлопротеиназы, такие как аггреканаза, семейство эндотелин-конвертирующих ферментов и семейство ангиотензин-конвертирующих ферментов.

Считается, что металлопротеиназы имеют важное значение при многих физиологических болезненных процессах, в которые вовлечено ремоделирование тканей, такое как развитие эмбриона, костеобразование и маточное ремоделирование во время менструации. В основе этого лежит способность металлопротеиназ расщеплять целый ряд матриксных субстратов, таких как коллаген, протеогликан и фибронектин. Считается также, что металлопротеиназы играют важную роль в процессинге, или секреции, биологически значимых клеточных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли (TNF), и в посттрансляционном протеолитическом процессинге, или шеддинге, биологически значимых мембранных белков, таких как lgE рецептор CD23 низкой аффинности (более полный перечень смотри в N. М. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321: 265-279).

Металлопротеиназы ассоциированы со многими заболеваниями или состояниями. Ингибирование активности одной или более чем одной металлопротеиназы может принести большую пользу при этих заболеваниях или состояниях, например при различных воспалительных и аллергических заболеваниях, таких как воспаление сустава (особенно ревматоидный артрит, остеоартрит и подагра), воспаление желудочно-кишечного тракта (особенно воспалительное кишечное заболевание, неспецифический язвенный колит и гастрит), воспаление кожи (особенно псориаз, экзема, дерматит); при метастазировании опухоли или инвазии; при заболевании, ассоциированном с неконтролируемым разрушением внеклеточного матрикса, таком как остеоартрит; при заболевании, связанном с резорбцией кости (таком как остеопороз и болезнь Педжета); при заболеваниях, ассоциированных с аберрантным ангиогенезом; при усиленном ремоделировании коллагена, ассоциированным с диабетом, заболеванием периодонта (таким как гингивит), изъязвлением роговицы, изъязвлением кожи, послеоперационными состояниями (такими как кишечный анастомоз) и заживлением кожных ран; при заболеваниях, связанных с демиелинизацией центральной и периферической нервных систем (таких как рассеянный склероз); при болезни Альцгеймера; при ремоделировании внеклеточного матрикса, которое наблюдается при сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как рестеноз и атеросклероз; при астме; при рините и при хронических обструктивных болезнях легких (ХОБЛ).

ММР12, известная также как макрофагальная эластаза или металлоэластаза, первоначально была клонирована в мыши исследователями Shapiro et al. [1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664] и в человеке той же группой исследователей в 1995 году. ММР12 преимущественно экспрессируется в активированных макрофагах, и было показано, что она секретируется из альвеолярных макрофагов курящих людей [Shapiro et al., 1993, Journal of Biological Chemistry 268: 23824], а также в пенистых клетках при атеросклеротических повреждениях [Matsumoto et al., 1998, Am J Pathol 153: 109]. Мышиная модель ХОБЛ основана на провокации мышей сигаретным дымом в течение шести месяцев, две сигареты в сутки шесть суток в неделю. После такой обработки у мышей дикого типа развивалась легочная эмфизема. Когда в данной модели тестировали мышей, которым вводили ударную дозу ММР12, у них не развивалась значительная эмфизема, что четко указывает на то, что ММР12 является ключевым ферментом в патогенезе ХОБЛ. Роль ММР, таких как ММР12, при ХОБЛ (эмфиземе и бронхите) обсуждалась в работе Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38. Недавно было обнаружено, что курение усиливает инфильтрацию макрофагов и экспрессию ММР12 макрофагального происхождения в бляшках Кангавари сонной артерии человека [Matetzky S., Fishbein MC et al., Circulation 102(18). 36-39 Suppl. S, Oct 31,2000].

MMP13, или коллагеназа 3, первоначально была клонирована из библиотеки кДНК из опухоли молочной железы [J. M. P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269 (24): 16766-16773]. ПЦР-РНК анализ РНК из различных тканей показал, что экспрессия MMP13 ограничивается карциномами молочной железы, поскольку она не была обнаружена в фиброаденомах молочной железы, в нормальной или покоящейся молочной железе, в плаценте, печени, яичнике, матке, простате или околоушной железе, или в клеточных линиях рака молочной железы (T47-D, MCF-7 и ZR75-1). После этого наблюдения MMP13 была обнаружена в трансформированных эпидермальных кератиноцитах [N. Johansson et al. (1997) Cell Growth Differ. 8(2): 243-250], плоскоклеточных карциномах [N. Johansson et al. (1997) Am. J. Pathol. 151(2): 499-508] и эпидермальных опухолях [К. Airola et al. (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2): 225-231]. Эти результаты говорят о том, что MMP13 секретируется трансформированными эпителиальными клетками и может быть вовлечена в разрушение внеклеточного матрикса и во взаимодействие клетка-матрикс, ассоциированное с метастазированием, в частности, как это было обнаружено при инвазивных повреждениях раковой опухоли молочной железы и при злокачественном эпителиальном росте при онкогенезе кожи.

Из недавно опубликованных данных вытекает, что ММР13 играет роль в обновлении других соединительных тканей. Например, была выдвинута гипотеза, согласующаяся с субстратной специфичностью ММР13 и предпочтительным разрушением коллагена типа II [Р. G. Mitchell et al. (1996) J. Clin. Invest. 97(3): 761-768; V. Knauper et at., (1996) The Biochemical Journal 271: 1544-1550], о том, что ММР13 выполняет определенную роль в процессе первичного окостенения и скелетного ремоделирования [М. Stahle-Backdahl et al. (1997) Lab. Invest. 76(5): 717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3): 387-397], при деструктивных заболеваниях суставов, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит [D. Wernicke et al. (1996) J. Rheumatol. 23: 590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3): 761-768; О. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8): 1391-1399], и при асептическом ослаблении заменителей тазобедренного сустава [S. Imai et al. (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4): 701-710]. MMP13 также вовлечена в хронический периодонтит взрослых, так как она локализуется в эпителии хронически воспаленной слизистой оболочки ткани десен человека [V. J. Ditto et al. (1998) Am. J. Pathol. 152(6): 1489-1499], и в ремоделирование коллагенового матрикса в застарелых ранах [М. Vaalamo et al. (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1): 96-101].

ММР9 (желатиназа В; коллагеназа типа IV 92 кДа; желатиназа 92 кДа) представляет собой секретируемый белок, который впервые был очищен, затем клонирован и секвенирован в 1989 году [S. М. Wilhelm et al. (1989) J. Biol. Chem. 264(29): 17213-17221; опечатки опубликованы в J. Bioi. Chem. (1990) 265(36): 22570]. Недавно опубликованный обзор по ММР9 [Т.Н. Vu & Z. Werb (1998) (In: Matrix Metalloproteases, 1998. Edited by W. C. Parks & R. P. Mecham. pp 115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7)] является отличным источником подробной информации и ссылок по этой протеазе. Из этого обзора Т.Н. Vu & Z. Werb (1998) вытекает следующее.

Экспрессия ММР9 в норме ограничена несколькими типами клеток, в том числе трофобластами, остеокластами, нейтрофилами и макрофагами. Однако ее экспрессия может быть индуцирована в этих клетках и в клетках других типов несколькими медиаторами, включая воздействие на эти клетки факторов роста или цитокинов. Они представляют собой те самые медиаторы, которые, как правило, вовлечены в инициирование воспалительной реакции. Как и другие секретируемые ММР, ММР9 высвобождается в виде неактивного профермента (Pro-), который впоследствии расщепляется с образованием ферментативно-активного фермента. Протеазы, необходимые для этой активации in vivo, не известны. Баланс активной ММР9 в сравнении с неактивным ферментом дополнительно регулируется in vivo взаимодействием с природным белком Т1МР-1 (тканевый ингибитор металлопротеаз-1). Т1МР-1 связывается с С-концевым участком ММР9, что приводит к ингибированию каталитического домена ММР9. Сочетание баланса индуцированной экспрессии РrоММР9, расщепления Pro- до активной ММР9 и присутствия TIMP-1 определяет количество каталитически активной ММР9, присутствующей в сайте локализации. Протеолитически активная ММР9 атакует субстраты, которые включают желатин, эластин и природные коллагены типа IV и типа V; она не обладает активностью против нативного коллагена типа I, протеогликанов или ламининов.

Существует все возрастающая масса сведений о роли ММР9 в различных физиологических и патологических процессах. Физиологические роли включают инвазию эмбриональных трофобластов через эпителий матки на ранних стадиях эмбриональной имплантации, определенное участие в росте и развитии костей и миграцию воспалительных клеток из сосудистой сети в ткани.

Высвобождение ММР9, измеренное с применением иммуноферментного анализа, было значительно более высоким в жидкостях и в AM супернатантах от не подвергавшихся лечению астматиков по сравнению с другими популяциями [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., Nov 1997, 17(5): 583-591]. Повышенную экспрессию ММР9 наблюдали также при некоторых других патологических состояниях, и эти наблюдения свидетельствуют о том, что ММР9 вовлечена в такие болезненные процессы, как ХОБЛ, артрит, метастазирование опухолей, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз и перфорация бляшек при атеросклерозе, приводящая к острым коронарным состояниям, таким как инфаркт миокарда.

ММР8 (коллагеназа-2, нейтрофильная коллагеназа) представляет собой фермент 53 кД семейства матриксных металлопротеаз, который преимущественно экспрессируется в нейтрофилах. Последние исследования указывают на то, что ММР8 экспрессируется также в других клетках, таких как остеоартритные хондроциты [Shiopov et al., 1997, Arthritis Rheum, 40: 2065]. ММР, продуцируемые нейтрофилами, могут вызывать ремоделирование тканей. Следовательно, блокирование ММР8 может оказывать положительный эффект при фиброзных заболеваниях, например, легкого и при дегенеративных заболеваниях, подобных эмфиземе легких. Обнаружена также положительная регуляция ММР8 при остеоартрите, указывающая на то, что блокирование ММР8 также может быть полезным при этом заболевании.

ММР3 (стромелизин-1) представляет собой фермент 53 кД семейства матриксных металлопротеаз. Активность ММР3 была продемонстрирована в фибробластах, выделенных из воспаленной десны [Uitto V. J. et at., 1981, J. Periodontal Res., 16: 417-424], и было показано, что уровни фермента коррелируют с тяжестью заболевания десны [Overall С. М. et al., 1987, J. Periodontal Res., 22: 81-88]. ММР3 продуцируется также базальными кератиноцитами при различных хронических язвах [Saarialho-Kere U, К. et al., 1994, J. Clin. Invest. 94: 79-88]. мРНК и белок ММР3 были обнаружены в базальных кератиноцитах рядом с краем раны, но на отдалении от него, где вероятно имеются сайты пролиферирующего эпидермиса. Таким образом, ММР3 может препятствовать заживлению эпидермиса. Несколько исследователей продемонстрировали стойкое повышение ММР3 в синовиальных жидкостях пациентов с ревматоидным артритом и остеоартритом по сравнению с контролями [Walakovits L.А. et al., 1992, Arthritis Rheum., 35: 35-42, Zafarullah M. et al., 1993, J. Rheumatol. 20: 693-697]. Эти исследования дают основание полагать, что ингибитор ММР3 будет лечить заболевания, в которые вовлечено разрушение внеклеточного матрикса, приводящее к воспалению вследствие инфильтрации лимфоцитов или к потере структурной целостности, необходимой для функционирования органа.

Известно множество ингибиторов металлопротеиназ (смотри, например, обзор по ингибиторам ММР Beckett R. P. and Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3): 259-282). Разные классы соединений могут иметь разные степени эффективности и избирательности в отношении ингибирования различных металлопротеиназ.

Whittaker M. et al. [1999, Chemical Reviews 99(9): 2735-2776] рассматривают целый ряд известных соединений - ингибиторов ММР. Они утверждают, что эффективному ингибитору ММР необходима связывающая цинк группа (ZBG) (функциональная группа, способная хелатировать ион цинка(II) в активном сайте), по меньшей мере одна функциональная группа, которая обеспечивает взаимодействие водородной связи с основной цепью фермента, и одна или более чем одна боковая цепь, которая подвергается эффективным Ван-дер-Ваальсовым взаимодействиям с подсайтами фермента. В известных ингибиторах ММР связывающие цинк группы включают карбоновокислотные группы, гидроксамовокислотные группы, сульфгидрильные или меркаптогруппы и т.д. Например, Whittaker M. et al. обсуждают следующие ингибиторы ММР.

Приведенное выше соединение вошло в стадию клинической разработки. Оно имеет меркаптоацильную связывающую цинк группу, триметилгидантоинилэтильную группу в положении Р1 и лейцинил-трет-бутилглициниловую основную цепь.

Приведенное выше соединение имеет меркаптоацильную связывающую цинк группу и имидную группу в положении Р1.

Приведенное выше соединение разработано для лечения артрита. Оно имеет непептидную сукцинилгидроксаматную связывающую цинк группу и триметилгидантоинилэтильную группу в положении Р1.

Приведенное выше соединение представляет собой фталимидопроизводное, которое ингибирует коллагеназы. Оно имеет непептидную сукцинилгидроксаматную связывающую цинк группу и циклическую имидную группу в положении Р1.

Whittaker M. et al. также обсуждают другие ингибиторы ММР, имеющие Р1 циклическую имидогруппу и различные связывающие цинк группы (сукцинилгидроксаматную, карбоновокислотную, тиоловую группу, группу на основе фосфора).

Приведенные выше соединения представляются хорошими ингибиторами ММР8 и ММР9 (РСТ заявки WO 9858925, WO 9858915). Они имеют пиримидин-2,3,4-трионовую связывающую цинк группу.

Указанные ниже соединения не известны как ингибиторы ММР:

в патенте Японии №5097814 (1993) описан способ получения соединений, полезных в качестве промежуточных соединений для производства антибиотиков, в том числе соединение, имеющее формулу

Morton et al. [1993, J Agric Food Chem 41(1): 148-152] описывают получение соединений с фунгицидной активностью, в том числе соединение, имеющее формулу

Dalgatov, D. et al [1967, Khim. Geterotsikl. Soedin. 5: 908-909] описывают синтез указанного ниже соединения, не предлагая применения этого соединения:

Crooks, P. et al. [1989, J. Heterocyclic Chem. 26(4): 1113-17] описывают синтез указанных ниже соединений, которые были протестированы на противосудорожную активность у мышей:

Gramain, J.C. et al. [1990, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 109: 325-331] описывают синтез следующего соединения:

В патенте Японии №63079879 (1988) описан способ синтеза промежуточных соединений на пути к важным аминокислотам. В качестве исходных веществ использовали следующие соединения:

Wolfe, J. et al [1971, Synthesis 6: 310-311] описывают синтез следующего соединения, не предлагая применения этого соединения:

Moharram et al. [1983, Egypt J. Chem. 26: 301-11] описывают следующие соединения:

В патенте Венгрии №26403 (1983) описан синтез и применение в качестве пищевой добавки следующего соединения:

Теперь авторы изобретения открыли новый класс соединений, которые являются ингибиторами металлопротеиназ и представляют особый интерес в плане ингибирования ММР, таких как ММР12. Эти соединения являются ингибиторами металлопротеиназ, имеющими связывающую металл группу, которой нет в известных ингибиторах металлопротеиназ. В частности, авторы изобретения открыли, что такие соединения являются сильнодействующими ингибиторами ММР12 и обладают необходимыми профилями активности. Соединения по данному изобретению обладают благоприятной эффективностью, избирательностью и/или фармакокинетическими свойствами.

Соединения по данному изобретению, представляющие собой ингибиторы металлопротеиназ, содержат связывающую металл группу и одну или более чем одну функциональную группу или боковую цепь, отличаются тем, что связывающая металл группа имеет формулу (k)

где X выбран из NR1, О, S;

Y₁ и Y₂ независимо выбраны из О, S;

R1 выбран из Н, алкила, галогеноалкила;

любые алкильные группы, упомянутые выше, могут быть прямоцепочечными или разветвленными; любая алкильная группа, упомянутая выше, предпочтительно представляет собой (С1-7)алкил и наиболее предпочтительно (С1-6) алкил.

Соединение, представляющее собой ингибитор металлопротеиназ, является соединением, которое ингибирует активность фермента, представляющего собой металлопротеиназу (например ММР). В качестве неограничивающего примера соединение-ингибитор может демонстрировать величины IC₅₀ in vitro в диапазоне 0,1-10000 наномоль, предпочтительно в диапазоне 0,1-1000 наномоль.

Связывающая металл группа представляет собой функциональную группу, способную связывать ион металла в активном сайте фермента. Например, в ингибиторах ММР связывающая металл группа представляет собой связывающую цинк группу, хелатирующую ион цинка(II) в активном сайте. Связывающая металл группа формулы (k) основана на пятичленной кольцевой структуре и предпочтительно представляет собой гидантоиновую группу, наиболее предпочтительно 5-замещенный 1-Н,3-Н-имидазолидин-2,4-дион.

Таким образом, в первом аспекте изобретения предложены соединения формулы I

где Х выбран из NR1, О, S;

Y₁ и Y₂ независимо выбраны из О, S;

Z выбран из NR2, О, S;

m равно 0 или 1;

А выбран из прямой связи, (С1-6)алкила, (С1-6)алкенила, (С1-6)галогеноалкила или (С1-6)гетероалкила, содержащего гетерогруппу, выбранную из N, О, S, SO, SO₂, или содержащего две гетерогруппы, выбранные из N, О, S, SO, SO₂ и разделенные по меньшей мере двумя атомами углерода;

R1 выбран из Н, алкила, галогеноалкила;

R2 выбран из Н, алкила, галогеноалкила;

R3 и R6 независимо выбраны из Н, галогена (предпочтительно F), алкила, галогеноалкила, алкоксиалкила, гетероалкила, циклоалкила, арила, алкил-циклоалкила, алкил-гетероциклоалкила, гетероалкил-циклоалкила, гетероалкил-гетероциклоалкила, циклоалкил-алкила, циклоалкил-гетероалкила, гетероциклоалкил-алкила, гетероциклоалкил-гетероалкила, алкиларила, гетероалкил-арила, гетероарила, алкилгетероарила, гетероалкил-гетероарила, арилалкила, арил-гетероалкила, гетероарил-алкила, гетероарил-гетероалкила, бисарила, арил-гетероарила, гетероарил-арила, бисгетероарила, циклоалкила или гетероциклоалкила, содержащих от 3 до 7 кольцевых атомов, где алкильный, гетероалкильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный или гетероциклоалкильный радикалы могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из гидрокси, алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, галогено, галогеноалкила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, галогеноалкокси, галогеноалкоксиалкила, карбокси, карбоксиалкила, алкилкарбокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, алкиламино, алкил(N-алкил)амино, алкил(N,N-диалкил)амино, амидо, N-алкиламидо, N,N-диалкиламидо, алкиламидо, алкил(N-алкил)амидо, алкил(N,N-диалкил)амидо, алкилкарбамата, алкилкарбамида, тиола, сульфона, сульфонамино, алкилсульфонамино, арилсульфонамино, сульфонамидо, галогеноалкилсульфона, алкилтио, арилтио, алкилсульфона, арилсульфона, аминосульфона, N-алкиламиносульфона, N,N-диалкиламиносульфона, алкиламиносульфона, ариламиносульфона, циано, алкилциано, гуанидино, N-цианогуанидино, тиогуанидино, амидино, N-аминосульфонамидино, нитро, алкилнитро, 2-нитроэтен-1,1-диамина;

R4 выбран из Н, алкила, гидроксиалкила, галогеноалкила, алкоксиалкила, галогеноалкокси, аминоалкила, амидоалкила, тиоалкила;

R5 представляет собой бициклическую или трициклическую группу, содержащую две или три кольцевые структуры, каждая из которых содержит от 3 до 7 кольцевых атомов, независимо выбранных из циклоалкила, арила, гетероциклоалкила или гетероарила, причем каждая кольцевая структура независимо возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, тиоло, тиоалкила, гидрокси, алкилкарбонила, галогеноалкокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, циано, нитро, алкила, галогеноалкила, алкокси, алкилсульфона, алкилсульфонамидо, галогеноалкилсульфона, алкиламидо, алкилкарбамата, алкилкарбамида, карбонила, карбокси, где любой алкильный радикал в пределах любого заместителя сам возможно может быть замещен одной или более чем одной группой, независимо выбранной из галогена, гидрокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, алкилсульфонамино, алкилкарбоксиамино, циано, нитро, тиола, алкилтиола, алкилсульфоно, алкиламиносульфоно, алкилкарбоксилата, амидо, N-алкиламидо, N,N-диалкиламидо, алкилкарбамата, алкилкарбамида, алкокси, галогеноалкокси, карбонила, карбокси;

R5 представляет собой бициклическую или трициклическую группу, где каждая кольцевая структура соединена со следующей кольцевой структурой через прямую связь, через -О-, через -S-, через -NH-, через (С1-6)алкил, через (С1-6)галогеноалкил, через (С1-6)гетероалкил, через (С1-6)алкенил, через (С1-6)алкинил, через сульфон, через карбокси(С1-6)алкил или конденсирована со следующей кольцевой структурой;

возможно, R2 и R4 могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов, или R3 и R6 могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов;

любая гетероалкильная группа, упомянутая выше или ниже, представляет собой замещенный гетероатомом алкил, содержащий одну или более чем одну гетерогруппу, независимо выбранную из N, О, S, SO, SO₂ (причем гетерогруппа представляет собой гетероатом или группу атомов);

любая гетероциклоалкильная или гетероарильная группа, упомянутая выше или ниже, содержит одну или более чем одну гетерогруппу, независимо выбранную из N, О, S, SO, SO₂;

любая алкильная, алкенильная или алкинильная группа, упомянутая выше или ниже, может быть прямоцепочечной или разветвленной; если не указано иное, любая алкильная группа, упомянутая выше, предпочтительно представляет собой (С1-7)алкил и наиболее предпочтительно (С1-6)алкил;

при условии, что

когда Х представляет собой NR1, R1 представляет собой Н, Y₁ представляет собой О, Y₂ представляет собой О, Z представляет собой О, m равно 0, А представляет собой прямую связь, R3 представляет собой Н, R4 представляет собой Н и R6 представляет собой Н, то тогда R5 не представляет собой н-метилбензимидазол или 5-(бензо[1,3]диоксол-5-ил);

когда Х представляет собой S, по меньшей мере один из Y₁ и Y₂ представляет собой О, m равно 0, А представляет собой прямую связь, R3 представляет собой Н или метил, R6 представляет собой Н или метил, то тогда R5 не представляет собой хиноксалин-1,4-диоксид.

Предпочтительными соединениями формулы I являются те, к которым применимо одно или более чем одно из указанного ниже:

Х представляет собой NR1;

по меньшей мере один из Y₁ и Y₂ представляет собой О, особенно предпочтительно и Y₁, и Y₂ представляют собой О;

Z представляет собой О;

m равно 0;

А представляет собой прямую связь;

R1 представляет собой Н, (С1-3)алкил или (С1-3)галогеноалкил, особенно предпочтительно R1 представляет собой Н или (С1-3)алкил,

наиболее предпочтительно R1 представляет собой Н;

R3 представляет собой Н, алкил или галогеноалкил, особенно предпочтительно R3 представляет собой H, (С1-6)алкил или (С1-6)галогеноалкил;

R4 представляет собой Н, алкил или галогеноалкил, особенно предпочтительно R4 представляет собой Н, (С1-6)алкил или (С1-6)галогеноалкил, наиболее предпочтительно R4 представляет собой Н;

R5 представляет собой бициклическую группу, содержащую две возможно замещенные кольцевые структуры, каждая из которых содержит 5 или 6 кольцевых атомов и независимо выбрана из циклоалкила, арила, гетероциклоалкила или гетероарила, особенно предпочтительно R5 содержит два арильных или гетероарильных 5- или 6-членных кольца, более предпочтительно R5 представляет собой возможно замещенный бифенил, такой как пара-бифенил или пара-феноксифенил;

R6 представляет собой Н, алкил, гидроксиалкил, аминоалкил, циклоалкил-алкил, алкил-циклоалкил, арилалкил, алкиларил, гетероалкил, гетероциклоалкил-алкил, алкил-гетероциклоалкил, гетероарил-алкил или гетероалкил-арил, особенно предпочтительно R6 представляет собой алкил, аминоалкил или гетероарил-алкил.

Конкретные соединения по изобретению включают соединения формулы I, где

по меньшей мере один из Y₁ и Y₂ представляет собой О (предпочтительно и Y₁, и Y₂ представляют собой О); Х представляет собой NH и m равно 0; или

по меньшей мере один из Y₁ и Y₂ представляет собой О, Х представляет собой NH; Z представляет собой О; А представляет собой прямую связь, a R3 и R4 независимо выбраны из Н, алкила или галогеноалкила; или

и Y₁, и Y₂ представляют собой О; Х представляет собой NH; m равно 0;

Z представляет собой О, а R4 представляет собой Н.

В следующем аспекте изобретения предложены соединения формулы Ib

где X выбран из NR1, О, S;

Y₁ и Y₂ независимо выбраны из О, S;

Z выбран из NR2, О, S;

m равно 0 или 1;

А выбран из прямой связи, (С1-6)алкила, (С1-6)галогеноалкила или (С1-6)гетероалкила, содержащего гетероатом, выбранный из О, S;

В выбран из прямой связи, -О-, -S-, -NH-, амида, карбамата, карбонила, (С1-6)алкила, (С1-6)галогеноалкила, (С2-6)алкенила, (С2-6)алкинила или (С1-6)гетероалкила, содержащего гетероатом, выбранный из О, S;

R1 выбран из Н, (С1-3)алкила или (С1-3)галогеноалкила;

R2 выбран из Н, (С1-3)алкила или (С1-3)галогеноалкила;

R3 выбран из Н, (С1-3)алкила или (С1-3)галогеноалкила;

R4 выбран из Н, (С1-3)алкила или (С1-3)галогеноалкила;

R6 выбран из Н, алкила, гетероалкила, (С3-7)циклоалкила, (С3-7)гетероциклоалкила, (С3-7)арила, (С3-7)гетероарила, алкил-(С3-7)циклоалкила, алкил-(С3-7)гетероциклоалкила, алкил-(С3-7)арила, алкил-(С3-7)гетероарила, гетероалкил-(С3-7)циклоалкила, гетероалкил-(С3-7)гетероциклоалкила, гетероалкил-(С3-7)арила, гетероалкил-(С3-7)гетероарила, (С3-7)циклоалкил-алкила, (С3-7)гетероциклоалкил-алкила, (С3-7)арил-алкила, (С3-7)гетероарил-алкила, (С3-7)циклоалкил-гетероалкила, (С3-7)гетероциклоалкил-гетероалкила, (С3-7)арил-гетероалкила, (С3-7)гетероарил-гетероалкила;

алкильный, гетероалкильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный или гетероциклоалкильный радикалы в составе R6 могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из гидрокси, алкила, галогено, галогеноалкила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, галогеноалкокси, галогеноалкоксиалкила, карбокси, карбоксиалкила, алкилкарбокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, алкиламино, алкил(N-алкил)амино, алкил(N,N-диалкил)амино, амидо, N-алкиламидо, N,N-диалкиламидо, алкиламидо, алкил(N-алкил)амидо, алкил(N,N-диалкил)амидо, алкилкарбамата, алкилкарбамида, тиола, сульфона, сульфонамино, алкилсульфонамино, арилсульфонамино, сульфонамидо, галогеноалкилсульфона, алкилтио, арилтио, алкилсульфона, арилсульфона, аминосульфона, N-алкиламиносульфона, N,N-диалкиламиносульфона, алкиламиносульфона, ариламиносульфона, циано, алкилциано, гуанидино, N-цианогуанидино, тиогуанидино, амидино, N-аминосульфонамидино, нитро, алкилнитро, 2-нитро-этен-1,1-диамина;

либо G1 представляет собой моноциклическую группу, a G2 выбран из моноциклической группы и бициклической группы, либо G1 представляет собой бициклическую группу, а G2 представляет собой моноциклическую группу, где такая моноциклическая группа содержит одну кольцевую структуру, а такая бициклическая группа содержит две кольцевые структуры, либо конденсированные друг с другом, либо соединенные вместе через В, как определено выше, причем каждая кольцевая структура содержит вплоть до 7 кольцевых атомов и независимо выбрана из циклоалкила, арила, гетероциклоалкила или гетероарила, где каждая кольцевая структура возможно независимо возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, тиоло, тиоалкила, гидрокси, алкилкарбонила, галогеноалкокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, циано, нитро, алкила, галогеноалкилалкокси, алкилсульфона, алкилсульфонамидо, галогеноалкилсульфона, алкиламидо, алкилкарбамата, алкилкарбамида, где любой алкильный радикал в пределах любого заместителя сам может быть возможно замещен одной или более чем одной группой, независимо выбранной из галогена, гидрокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, алкилсульфонамино, циано, нитро, тиола, алкилтиола, алкилсульфоно, алкиламиносульфоно, алкилкарбоксилата, амидо, N-алкиламидо, N,N-диалкиламидо, алкилкарбамата, алкилкарбамида, алкокси, галогеноалкокси;

возможно R3 и R6 могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов.

Предпочтительными соединениями формулы Ib являются те, к которым применимо одно или более чем одно из указанного ниже:

Х представляет собой NR1;

по меньшей мере один из Y₁ и Y₂ представляет собой О, особенно предпочтительно и Y₁, и Y₂ представляют собой О;

Z представляет собой О;

m равно 0;

А представляет собой прямую связь, (С1-6)алкил или (С1-6)гетероалкил, содержащий гетероатом, выбранный из О, S;

В представляет собой прямую связь, ацетилен, CON (амид), (С1-С4)алкилокси, -О-, -S- или -NH-;

R1 представляет собой Н или метил;

R3 представляет собой Н, (С1-3)алкил или (С1-3)галогеноалкил;

R4 представляет собой Н, (С1-3)алкил или (С1-3)галогеноалкил.

Особенно предпочтительными соединениями формулы Ib являются те, в которых

Х представляет собой NR1, R1 представляет собой Н;

Y₁ и Y₂ каждый представляет собой О;

Z представляет собой О;

m равно 0;

А представляет собой прямую связь;

В выбран из прямой связи, ацетилена, -О-, -NH-, -S- или СН₂O;

R3 представляет собой Н и

R4 представляет собой Н.

Далее предложены соединения формулы Ic

где В выбран из прямой связи, ацетилена, -О-, -NH-, -S- или СН₂O;

каждый из G1, G2 и R6 является таким, как определено для формулы Ib.

Предпочтительными соединениями формулы Ic являются те, к которым применимо одно или более чем одно из указанного ниже:

В выбран из прямой связи, -О-, -S- или СН₂О, наиболее предпочтительно В выбран из прямой связи, -О-, CH₂O;

G2 представляет собой моноциклическую группу, содержащую арильное кольцо, наиболее предпочтительно G2 представляет собой фенил;

G1 представляет собой моноциклическую или бициклическую группу, содержащую по меньшей мере одно арильное кольцо, наиболее предпочтительно G1 представляет собой моноциклическую или бициклическую группу, содержащую по меньшей мере одно пяти- или шестичленное арильное кольцо;

R6 выбран из Н, (С1-6)алкила, (С1-6)гетероалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-(С1-6)алкила, гетероарила или гетероарил-(С1-6)алкила, предпочтительными гетероарилами являются пиридин, диазины (такие как пиримидин) или азолы (такие как имидазол), предпочтительными гетероциклоалкилами являются морфолино, пиперидин или пиперазин, предпочтительными гетероалкилами являются амино-(С1-6)алкилы, предпочтительными заместителями на гетероарилах являются галогены, предпочтительными заместителями на аминах в гетероалкилах и гетероциклоалкилах являются алкил, алкилсульфон, алкиламинокарбонил или алкилоксикарбонил.

Далее предложены соединения формулы Id

где В выбран из прямой связи, О или СН₂О;

G1 представляет собой моноциклическую или бициклическую группу, содержащую по меньшей мере одно пяти- или шестичленное арильное кольцо;

R6 представляет собой Н, алкил, гидроксиалкил, аминоалкил, алкиловый эфир алкил-карбаминовой кислоты, алкил-алкил-мочевину, алкилсульфонил-алкил, N-алкил-алкилсульфонамид, гетероарил-алкил;

L выбран из Н, алкила, галогеноалкила, гидрокси, алкокси, галогеноалкокси, амино, алкиламино, амидо, алкиламидо, алкилкарбамата, алкилкарбамида, алкилсульфоно, алкилсульфонамидо, нитро, циано, галогено;

либо L представляет собой группу

T-U-V-

где V присоединен к G1 и этот V выбран из СН₂, О, NCO, NCOO, NCON или NSO₂;

U представляет собой (С1-5)алкил;

Т выбран из гидрокси, алкокси, циано, амино, алкиламино, алкилсульфоно, алкилсульфонамида, алкилкарбамата, алкилкарбамида, алкиламида, имидазолила, триазолила или пирролидона.

Предпочтительными соединениями формулы Id являются те, к которым применимо одно или более чем одно из указанного ниже:

G1 выбран из фенила, пиридила, нафтила или хинолина;

R6 выбран из Н, (С1-6)алкила, гидрокси-(С1-6)алкила, амино-(С1-6)алкила или гетероарил-(С1-6)алкила, наиболее предпочтительно R6 представляет собой Н, метил, пиридинилметил, N-замещенный амино-(С1-4)алкил (предпочтительными N-заместителями являются алкил, алкилсульфонил или алкиловый эфир карбаминовой кислоты);

L выбран из Н, (С1-5)алкила, (С1-5)галогеноалкила, гидрокси, алкокси, галогеноалкокси, амино, (С1-5)алкиламино, амидо, (С1-5)алкиламидо, (С1-5)алкилкарбамата, (С1-5)алкилкарбамида, (С1-5)алкилсульфоно, (С1-5)алкилсульфонамидо, нитро, циано, галогено; либо L представляет собой группу T-U-V-, где V является таким, как определено для формулы Ic, U представляет собой неразветвленный (С1-5)алкил, а Т выбран из гидрокси, алкокси, циано, амино, (С1-3)алкиламино, (С1-3)алкилсульфоно, (С1-3)алкилсульфонамида, (С1-3)алкилкарбамата, (С1-3)алкилкарбамида, (С1-3)алкиламида, имидазолила, триазолила или пирролидона;

L представляет собой мета- или пара-заместитель, когда G1 представляет собой 6-членное кольцо.

Подходящие значения для R6 в соединениях формул I, Ib, Ic или Id включают в себя следующие:

Подходящие значения для R5 в соединениях формулы I или для G1-B-G2 в соединениях формулы Ib, Ic или Id включают в себя следующие:

Должно быть понятно, что конкретные заместители и количество заместителей в соединениях по изобретению выбраны таким образом, чтобы избежать стерически нежелательных комбинаций.

Каждое проиллюстрированное примером соединение представляет собой конкретный и независимый аспект изобретения.

Если в соединениях имеются оптически активные центры, авторы изобретения раскрывают все индивидуальные оптически активные формы и их комбинации как индивидуальные конкретные воплощения изобретения, так же как и их соответствующие рацематы. Рацематы могут быть разделены на индивидуальные оптически активные формы с использованием известных методик (см. Advanced Organic Chemistry: 3^rd Edition: author J March, p104-107), включая, например, образование диастереомерных производных, имеющих подходящие оптически активные вспомогательные группы, с последующим разделением, а затем отщеплением этих вспомогательных групп.

Должно быть понятно, что соединения по изобретению могут содержать один или более чем один асимметрически замещенный атом углерода. Наличие одного или более чем одного такого асимметрического центра (хиральных центров) в соединении по изобретению может привести к образованию стереоизомеров, и в каждом случае следует иметь в виду, что изобретение распространяется все такие стереоизомеры, включая энантиомеры и диастереомеры, а также их смеси, включая их рацемические смеси.

В тех случаях, когда суще