Трициклические противоопухолевые соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе

Трициклические противоопухолевые соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям, пригодным для ингибирования фарнезилпротеинтрансферазы (ФПТ). Соединения, соответствующие настоящему изобретению, описываются формулой

или являются его фармацевтически приемлемой солью или сольватом,

где один из а, b, c и d означает N или N⁺O^-, а остальные а, b, с и d означают атом углерода, причем каждый атом углерода обладает группой R¹ или R², присоединенной к указанному атому углерода; или

все а, b, с и d означают атом углерода, причем каждый атом углерода обладает группой R¹ или R², присоединенной к указанному атому углерода;

штриховая линия (---) означает необязательные связи;

Х означает N или СН, когда необязательная связь (с атомом СН) отсутствует, и C, когда необязательная связь (с атомом СН) имеется;

когда имеется необязательная связь между атомом углерода 5 (т. е. С-5) и атомом углерода 6 (т. е. С-6) (т. е. имеется двойная связь между атомами С-5 и С-6), то имеется только один заместитель A, связанный с С-5, и имеется только один заместитель B, связанный с С-6, и A или B не означают Н;

если необязательная связь между атомом углерода 5 и атомом углерода 6 отсутствует (т.е. имеется ординарная связь между атомами С-5 и С-6), то имеются два заместителя A, связанные с С-5, причем каждый заместитель A выбран независимо, и два заместителя B, связанные с С-6, причем каждый заместитель B выбран независимо, т. е.

в формуле 1.0 означает

где имеется ординарная связь между атомами С-5 и С-6 и каждый A и каждый B выбраны независимо, и где хотя бы один из двух заместителей А или один из двух заместителей В означает Н и где хотя бы один из двух заместителей А или хотя бы один из двух заместителей В не означает Н (т. е. где имеется ординарная связь между атомами С-5 и С-6 и один из четырех заместителей (А, А, В и В) означает Н и один не означает Н);

А и B независимо выбраны из группы, включающей:

(1) -Н;

(2) -R⁹;

(3) -R⁹-C(O)R⁹;

(4) -R⁹-CO2-R^9a;

(5) -(CH₂)_pR²⁶;

(6) -C(O)N(R⁹), где R⁹ являются одинаковыми или разными;

(7) -C(O)NHR⁹;

(8) -C(O)NH-CH₂-C(O)-NH₂;

(9) -C(O)NHR²⁶;

(10) -(CH₂)_pC(R⁹)-O-R^9a;

(11) -(CH₂)_p(R⁹)₂, где R⁹ являются одинаковыми или разными;

(12) -(CH₂)_pC(O)R⁹;

(13) -(CH₂)_pC(O)R²⁷⁸;

(14) -(CH₂)_pC(O)N(R⁹)₂, где R⁹ являются одинаковыми или разными;

(15) -(CH₂)_pC(O)NH(R⁹);

(16) -(CH₂)_pC(O)N(R²⁶)₂, где R²⁶ являются одинаковыми или разными;

(17) -(CH₂)_pN(R⁹)-R^9a (например, -CH₂-N(СН₂-пиридин)-СН₂-имидазол);

(18) -(CH₂)_pN(R²⁶)₂, где R²⁶ являются одинаковыми или разными (например, -(СН₂)_рNH-СН₂-СН₃);

(19) -(CH₂)_pNHC(O)R⁵⁰;

(20) -(CH₂)pNHC(O)₂R⁵⁰;

(21) -(CH₂)_pN(C(O)R^27a)₂, где R^27a являются одинаковыми или разными;

(22) -(CH₂)_pNR⁵¹C(O)R²⁷ или R⁵¹ и R²⁷ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо при условии, что, если R⁵¹ и R²⁷ образуют кольцо, то R⁵¹ не означает Н;

(23) -(CH₂)_pNR⁵¹C(O)NR²⁷ или R⁵¹ и R²⁷ совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо при условии, что, если R⁵¹ и R²⁷ образуют кольцо, то R⁵¹ не означает Н;

(24) -(CH₂)_pNR⁵¹C(O)NR^27a, где R²⁷³ являются одинаковыми или разными;

(25) -(CH₂)_pNHSO_zN(R⁵¹), где R⁵¹ являются одинаковыми или разными;

(26) -(CH₂)_pNHCO₂R⁵⁰;

(27) -(CH₂)_pNC(O)NHR⁵¹;

(28) -(CH₂)_pCO₂R⁵¹;

(29) -NHR⁹;

(30)

где R³⁰ и R³¹ являются одинаковыми или разными;

(31)

где R³⁰, R³¹, R³² и R³³ являются одинаковыми или разными;

(32) -алкенил-CO₂R^9a;

(33) -алкенил-С(O)R^9a;

(34) -алкенил-CO₂R⁵¹;

(35) -алкенил-С(O)-R^27a;

(36) -(СН₂)_р-алкенил-CO₂-R⁵¹;

(37) -(CH₂)_pC=NOR⁵¹ или

(38) -(СН₂)_р-фталимид;

р означает 0,1,2,3 или 4;

все R¹ и R² независимо выбраны из группы, включающей Н, галоген, -CF₃, -OR¹⁰, -COR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹⁵, где t равно 0, 1 или 2, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹⁵, -CN, -NR¹⁰COOR¹⁵, -SR¹⁵C(O)OR¹⁵, -SR¹⁵N(R¹³)₂, при условии, что R¹⁵ в -SR¹⁵N(R¹³)₂ не означает -CH₂, и где все R¹³ независимо выбраны из группы, включающей Н или -C(O)OR¹⁵, бензотриазол-1-илоксил, тетразол-5-илтиоил или замещенный тетразол-5-илтиоил, алкинил, алкенил и алкил, указанная алкильная или алкенильная группа необязательно содержит в качестве заместителей галоген, -OR¹⁰ или -CO₂R¹⁰;

R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей Н и любой из заместителей R¹ и R²;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁷³ независимо означают Н, -CF₃, -COR¹⁰, алкил или арил, причем указанный алкил или арил необязательно содержит в качестве заместителей -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹⁵, -NR¹⁰COOR¹⁵, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -C(O)R¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹⁵, -CO₂R¹⁰, -OPO₃R¹⁰ или R⁵ объединен с R⁶ и означает =O или =S;

R⁸ выбран из группы, включающей:

R⁹ выбран из группы, включающей:

(1) гетероарил;

(2) замещенный гетероарил;

(3) арилалкоксил;

(4) замещенный арилалкоксил;

(5) гетероциклоалкил;

(6) замещенный гетероциклоалкил;

(7) гетероциклоалкилалкил;

(8) замещенный гетероциклоалкилалкил;

(9) гетероарилалкил;

(10) замещенный гетероарилалкил;

(11) гетероарилалкенил;

(12) замещенный гетероарилалкенил;

(13) гетероарилалкинил и

(14) замещенный гетероарилалкинил;

где указанные замещенные группы R⁹ содержат один или большее количество (например, 1, 2 или 3) заместителей, выбранных из группы, включающей:

(1)-ОН;

(2) -CO₂R¹⁴;

(3) -CH₂OR¹⁴;

(4) галоген (например, Br, CI или F);

(5) алкил (например, метил, этил, пропил, бутил или трет-бутил);

(6) аминогруппу;

(7) тритил;

(8) гетероциклоалкил;

(9) циклоалкил (например, циклопропил или циклогексил);

(10) арилалкил;

(11) гетероарил;

(12) гетероарилалкил и

(13)

где R¹⁴ независимо выбран из группы, включающей: Н, алкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил;

R⁹³ выбран из группы, включающей: алкил и арилалкил;

R¹⁰ выбран из группы, включающей: Н, алкил, арил и арилалкил;

R¹¹ выбран из группы, включающей:

(1) алкил;

(2) замещенный алкил;

(3) арил;

(4) замещенный арил;

(5) циклоалкил;

(6) замещенный циклоалкил;

(7) гетероарил;

(8) замещенный гетероарил;

(9) гетероциклоалкил;и

(10) замещенный гетероциклоалкил;

где указанные замещенные группы R¹¹ содержат один или большее количество (например, 1, 2 или 3) заместителей, выбранных из группы, включающей:

(1)-ОН;

(2) галоген (например, Br, CI или F);

(3) алкил;

R¹¹¹¹ выбран из группы, включающей:

(1) Н;

(2) ОН;

(3) алкил;

(4) замещенный алкил;

(5) арил;

(6) замещенный арил;

(7) циклоалкил;

(8) замещенный циклоалкил;

(9) гетероарил;

(10) замещенный гетероарил;

(11) гетероциклоалкил; и

(12) замещенный гетероциклоалкил;

где указанные замещенные группы R¹¹³ содержат один или большее количество (например, 1, 2 или 3) заместителей, выбранных из группы, включающей:

(1) -ОН;

(2) -CN;

(3) -CF₃;

(4) галоген (например, Br, CI или F);

(5) алкил;

(6) циклоалкил;

(7) гетероциклоалкил;

(8) арилалкил;

(9) гетероарилалкил;

(10) алкенил и (11) гетероалкенил;

R¹² выбран из группы, включающей: Н и алкил;

R¹⁵ выбран из группы, включающей: алкил и арил;

R²¹, R²² и R⁴⁶ независимо выбраны из группы, включающей:

(1) -Н;

(2) алкил (например, метил, этил, пропил, бутил или трет-бутил);

(3) арил (например, фенил);

(4) замещенный арил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей: алкил, галоген, CF₃ и ОН;

(5) циклоалкил (например, циклогексил);

(6) замещенный циклоалкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей: алкил, галоген, CF₃ и ОН;

(7) гетероарил формулы:

(8) гетерциклоалкил формулы:

где R⁴⁴ выбран из группы, включающей:

(1) -Н;

(2) алкил (например, метил, этил, пропил, бутил или трет-бутил);

(3) алкилкарбонил (например, СН_3C(О)-);

(4) алкоксикарбонил (например, -C(O)O-трет-С₄Н₉, -С(O)O-С₂Н₅ и -С(О)ОСН₃);

(5) галогеналкил (например, трифторметил) и

(6) -C(O)NH(R⁵¹);

где R²¹, R²² или R⁴⁶ означают гетероциклоалкил приведенной выше формулы (т.е. кольцо V), кольцо V включает:

Примеры кольца V включают:

R²⁶ выбран из группы, включающей:

(1) -Н;

(2) алкил (например, метил, этил, пропил, бутил или трет-бутил);

(3) алкоксил (например, метоксил, этоксил, пропоксил);

(4) -CH2-CN;

(5) R⁹;

(6) -CH₂CO₂H;

(7) -С(O)алкил и

(8) -СН₂CO₂алкил;

R²⁷ выбран из группы, включающей:

(1) -Н;

(2) -ОН;

(3) алкил (например, метил, этил, пропил, или бутил) и

(4) алкоксил;

R^27a выбран из группы, включающей:

(1) алкил (например, метил, этил, пропил, или бутил) и

(2) алкоксил;

R³⁰, R³¹, R³² и R³³ независимо выбраны из группы, включающей:

(1) -Н;

(2) -ОН;

(3) =O;

(4) алкил;

(5) арил (например, фенил) и

(6) арилалкил (например,бензил);

R⁵⁰ выбран из группы, включающей:

(1) алкил;

(2) гетероарил;

(3) замещенный гетероарил и

(4) аминогруппу;

где указанные заместители в указанных замещенных группах R⁵⁰ независимо выбраны из группы, включающей: алкил (например, метил, этил, пропил или бутил), галоген (например, Br, CI или F) и -OH;

R^50a выбран из группы, включающей:

(1) гетероарил;

(2) замещенный гетероарил и

(3) аминогруппу;

R⁵¹ выбран из группы, включающей: -Н и алкил (например, метил, этил, пропил, бутил или трет-бутил).

Соединения, соответствующие настоящему изобретению: (i) in vitro активно ингибируют фарнезилпротеинтрансферазу, но не геранилгеранилпротеинтрансферазу I; (ii) блокируют фенотипическое изменение, индуцируемое формой трансформирующего Ras, которая является фарнезильным акцептором, но не формой трансформирующего Ras, которой придана способность являться геранилгеранильным акцептором; (III) блокируют внутриклеточный процессинг Ras, который является фарнезильным акцептором, но не Ras, которому придана способность являться геранилгеранильным акцептором, и (iv) блокируют аномальный рост клеток в культуре, индуцированный трансформирующим Ras.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, ингибируют фарнезилпротеинтрансферазу и фарнезилирование онкогенного белка Ras. Таким образом, настоящее изобретение дополнительно относится к способу ингибирования фарнезилпротеинтрансферазы (например, фарнезилпротеинтрансферазы ras) у млекопитающих, в частности у человека, путем введения эффективного количества (например, терапевтически эффективного количества) трициклических соединений, описанных выше. Введение пациентам соединений, соответствующих настоящему изобретению, для ингибирования фарнезилпротеинтрансферазы, применимо для лечения описанных ниже видов рака.

Настоящее изобретение относится к способу подавления или лечения аномального роста клеток, включая трансформированные клетки, путем введения эффективного количества (например, терапевтически эффективного количества) соединения, соответствующего настоящему изобретению. Аномальный рост клеток означает рост клеток, не зависящий от нормальных механизмов регуляции (например, утрату контактного ингибирования). К нему относятся аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), экспрессирующих активированный онкоген Ras; (2) опухолевых клеток, в которых белок Ras активирован в результате онкогенной мутации в другом гене; и (3) доброкачественных и злокачественных клеток при других пролиферативных заболеваниях, при которых происходит аберрантная активация Ras.

Настоящее изобретение также относится к способу подавления или лечения роста опухоли путем введения эффективного количества (например, терапевтически эффективного количества) трициклических соединений, описанных в настоящем изобретении, млекопитающему (например, человеку), нуждающемуся в таком лечении. В частности, настоящее изобретение относится к способу подавления или лечения роста опухолей, экспрессирующих активированный онкоген Ras, путем введения эффективного количества (например, терапевтически эффективного количества) соединений, описанных выше.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения пролиферативных заболеваний, в особенности разных видов рака (опухолей), включающему введение эффективного количества (например, терапевтически эффективного количества) соединения, соответствующего настоящему изобретению, млекопитающему (например, человеку), нуждающемуся в таком лечении, в сочетании с эффективным количеством хотя бы одного противоракового препарата, т. е. химиотерапевтического препарата, и/или проведением облучения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения пролиферативных заболеваний, в особенности разных видов рака (опухолей), включающему введение эффективного количества (например, терапевтически эффективного количества) соединения, соответствующего настоящему изобретению, млекопитающему (например, человеку), нуждающемуся в таком лечении, в сочетании с эффективным количеством хотя бы одного ингибитора трансдукции сигнала.

Примеры пролиферативных заболеваний (опухолей), для которых возможно подавление роста или лечение, включают (без наложения ограничений) рак легких (например, аденокарциному легких), разные виды рака поджелудочной железы (например, карциному поджелудочной железы, такую как карцинома поджелудочной железы неэндокринной этиологии), разные виды рака ободочной кишки (например, разные виды колоректального рака, такие как, например, аденокарцинома ободочной кишки и аденома ободочной кишки), миелоидную лейкемию (например, острую миелогенную лейкемию (ОМЛ)), фолликулярный рак щитовидной железы, миелодиспластический синдром (МДС), рак мочевого пузыря, плоскоклеточный рак, меланому, рак молочной железы и рак предстательной железы.

Предполагается, что настоящее изобретение также относится к способу подавления роста или лечения пролиферативных заболеваний, доброкачественных и злокачественных, при которых белки Ras аберрантно активируются вследствие онкогенной мутации в других генах - т.е. сам ген при мутации Ras не активируется в онкогенную форму, - причем указанное подавление роста или лечение осуществляется путем введения эффективного количества (например, эффективного с терапевтической точки зрения количества) трициклических соединений, описанных в настоящем изобретении, млекопитающему (например, человеку), нуждающемуся в таком лечении. В частности, для доброкачественного пролиферативного заболевания нейрофиброматоза, или опухоли, в которых Ras активируется вследствие мутации или сверхэкспрессии онкогенов тирозинкиназы (например, neu, scr, abl, Ick и fyn), подавление роста или лечение можно проводить с помощью трициклических соединений, описанных в настоящем изобретении.

Трициклические соединения, применимые в способах, соответствующих настоящему изобретению, подавляют или излечивают аномальный рост клеток. Не желая привязываться к какой-либо теории, можно предположить, что эти соединения могут действовать посредством ингибирования функции G-белка, такого как Ras р21, путем блокирования изопренилирования G-белка, что делает их пригодными для использования при лечении пролиферативных заболеваний, таких как рост опухоли и рак. Не желая привязываться к какой-либо теории, можно предположить, что эти соединения ингибируют фарнезилпротеинтрансферазу Ras и тем самым проявляют антипролиферативную активность по отношению к клеткам с трансформированным Ras.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении следующие термины, если не указано иного, используются в приведенных ниже значениях:

ВОС означает трет-бутоксикарбонил;

CBZ означает C(O)ОСН₂С₆Н₅ (т. е. бензилоксикарбонил);

CDI означает карбонил-бис(имидазол-1-ил);

СН₂Cl₂ означает дихлорметан;

dba означает дибензилиденацетон

DBU означает 1,8-диазабикло[5.4.0]ундец-7-ен;

DEA означает диэтаноламин;

DEAD означает диэтилазокарбоксилат;

DEC означает то же, что и EDCI, который означает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид;

DIPEA означает N-диизопропилэтиламин;

DIBAL означает диизобутилалюминий;

DIBAL-H означает диизобутилалюминийгидрид;

DMF означает N,N-диметилформамид;

DPPA означает дифенилфосфоразидат;

Et означает этил;

EtOAc означает этилацетат;

EtOH означает этанол;

Et₃N означает то же, что TEA, что означает триэтиламин;

Et₂O означает диэтиловый эфир

НОВТ означает 1-гидроксибензотриазолгидрат;

IPA означает изопропанол;

iPrOH означает изопропанол;

LAH означает алюмогидрид лития;

LDA означает диизопропиламид лития;

Me означает метил;

МеОН означает метанол;

МН⁺ означает молекулярный ион с добавлением водорода, обнаруживающийся в масс-спектре молекулы;

NBS означает N-бромсукцинимид;

NMM означает N-метилморфолин;

PPh₃ означает трифенилфосфин;

Ph означает фенил;

Pr означает пропил;

SEM означает 2,2-(триметилсилил)-этоксиметил;

TBDMS означает трет-бутилдиметилсилил;

t-BUTYL означает трет-бутил;

TFA означает трифторуксусную кислоту;

Tf означает SO₂CF₃;

THF означает тетрагидрофуран;

ББА означает то же, что и ББАМС, что означает масс-спектроскопию с бомбардировкой быстрыми атомами;

ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию;

ЖХМС означает жидкостную хроматографию - масс-спектроскопию;

МС означает масс-спектр;

МСВР означает масс-спектроскопию высокого разрешения;

МСХИ означает масс-спектроскопию с химической ионизацией;

МСЭР означает масс-спектроскопию с электрораспылением;

ТСХ означает тонкослойную хроматографию.

Обозначения в спектрах ЯМР:

s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квадруплет, m -мультиплет, b, br - широкий.

По крайней мере, один означает один или более (например, 1-6), более предпочтительно - от 1 до 4, а наиболее предпочтительно - 1, 2 или 3;

алкил означает линейные или разветвленные углеродные цепи и содержит от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно - от одного до шести атомов углерода, более предпочтительно - от одного до четырех атомов углерода, еще более предпочтительно - от одного до двух атомов углерода;

арилалкил означает алкильную группу, определенную выше, содержащую в качестве заместителя арильную группу, определенную ниже, такую что связывание с другим заместителем осуществляется через алкильный фрагмент;

алкоксил означает алкильный фрагмент, содержащий алкильную группу, определенную выше, ковалентно связанную с соседним структурным элементом через атом кислорода, например метоксил, этоксил, пропоксил, бутоксил и т.п.;

феноксил означает алкоксильный фрагмент, определенный выше, в котором ковалентно связанным фрагментом является арильная группа, определенная ниже, например, -O-фенил;

алкенил означает линейные или разветвленные углеродные цепи, содержащие не менее одной двойной углерод-углеродной связи и включающие от 2 до 12 атомов углерода, предпочтительно - от 2 до 6 атомов углерода, а наиболее предпочтительно - от 3 до 6 атомов углерода;

алкинил означает линейные или разветвленные углеродные цепи, содержащие не менее одной тройной углерод-углеродной связи и включающие от 2 до 12 атомов углерода, предпочтительно - от 2 до 6 атомов углерода, а наиболее предпочтительно - от 2 до 4 атомов углерода;

аминогруппа означает фрагмент -NH₂;

арил (включая арильный фрагмент арилалкила и гетероарилалкила) означает кар-боциклическую группу, содержащую от 6 до 15 атомов углерода и включающую хотя бы одно ароматическое кольцо (например, арил представляет собой бензольное кольцо), причем все имеющиеся способные к замещению атомы углерода карбоциклической группы рассматриваются в качестве возможных положений замещения, и указанная карбоциклическая группа может необязательно содержать один или большее количество заместителей (например, от 1 до 3), выбранных из группы, включающей галоген, алкил, гидроксил, алкилоксил, феноксил, CF₃, -C(O)N(R¹⁸)₂, -SO₂R¹⁸, -SO₂(R¹⁸)₂, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппу, -COOR²³ и -NO₂, где R¹⁸ означает Н, алкил, арил, арилалкил, гетероарил или циклоалкил и R²³ означает алкил или арил;

циклоалкил означает насыщенные карбоциклические кольца, содержащие от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно - от 3 до 7 атомов углерода, причем указанное циклоалкильное кольцо необязательно содержит один или большее количество (например, 1, 2 или 3) одинаковых или разных алкильных групп (например, метильных или этильных);

циклоалкилалкил означает алкильную группу, определенную выше, содержащую в качестве заместителя циклическую группу, определенную выше, такую что связывание с другим заместителем осуществляется через алкильный фрагмент;

гетероциклоалкилалкил означает алкильную группу, определенную выше, содержащую в качестве заместителя гетероциклоалкильную группу, определенную ниже, такую что связывание с другим заместителем осуществляется через алкильный фрагмент;

галоген означает фтор, хлор, бром или йод;

галогеналкил означает алкильную группу, определенную выше, содержащую в качестве заместителя галогенидную группу, определенную выше, такую что связывание с другим заместителем осуществляется через алкильный фрагмент;

гетероарилалкил означает алкильную группу, определенную выше, содержащую в качестве заместителя гетероарильную группу, определенную ниже, такую что связывание с другим заместителем осуществляется через алкильный фрагмент;

гетероарилалкенил означает алкенильную группу, определенную выше, содержащую в качестве заместителя гетероарильную группу, определенную ниже, такую что связывание с другим заместителем осуществляется через алкильный фрагмент;

гетероалкил означает линейные или разветвленные углеродные цепи, содержащие от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно - от одного до шести атомов углерода, разделенные с помощью 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей -O-, -S- и -N-;

гетероалкенил означает линейные или разветвленные углеродные цепи, содержащие не менее одной двойной углерод-углеродной связи и включающие от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно - от одного до шести атомов углерода, разделенные с помощью 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей -O-, -S- и -N-;

гетероалкинил означает линейные или разветвленные углеродные цепи, содержащие не менее одной тройной углерод-углеродной связи и включающие от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно - от одного до шести атомов углерода, разделенные с помощью 1-3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей -O-, -S- и -N-;

арилгетероалкил означает гетероалкильную группу, определенную выше, содержащую в качестве заместителя арильную группу, определенную выше, такую что связывание с другим заместителем осуществляется через алкильный фрагмент;

алкилкарбонил означает алкильную группу, определенную выше, ковалентно связанную с карбонильным фрагментом (-CO-), например -СОСН₃;

алкилоксикарбонил означает алкильную группу, определенную выше, ковалентно связанную с карбонильным фрагментом (-CO-) через атом кислорода, например -C(O)-ОС₂Н₅;

гетероарил означает циклические группы, необязательно содержащие в качестве заместителей R³ и R⁴, включающие хотя бы один гетероатом, выбранный из группы, включающей O, S или N, причем указанный гетероатом включается в карбоциклическую кольцевую структуру и обладает количеством делокализованных пи-электронов, достаточным для придания ароматического характера, причем ароматические гетероциклические группы предпочтительно содержат от 2 до 14 атомов углерода и представляют собой, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2-пиразинил, 3- или 4-пиридазинил, 3-, 5- или 6-[1,2,4-триазинил], 3-или 5-[1,2,4-тиадиазолил], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофуранил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, триазолил, 2-, 3- или 4-пиридил или 2-, 3- или 4-пиридил-М-оксид, где пиридил-N-оксид можно представить в виде:

гетероциклоалкил означает насыщенное, разветвленное или неразветвленное карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 15 атомов углерода, предпочтительно - от 4 до 6 атомов углерода, и в это карбоциклическое кольцо включено от 1 до 3 гетероатомных групп, выбранных из группы, включающей -O-, -S- и -NR²⁴ (например, -NC(O)NH₂), где R²⁴ означает алкил, арил, -C(O)(NR¹⁸)₂, где R¹⁸ такой, как определено выше, и подходящие гетероциклоалкильные группы включают 2- или 3-тетрагидрофуранил, 2- или 3-тетрагидротиенил, тетрагидропиракил, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2- или 3-пирролидинил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперазинил, 2- или 4-диоксанил, морфолинил и

Нумерация положений трициклической кольцевой системы является следующей:

Соединения формулы 1.0 включают предпочтительный R-изомер:

Х = N или СН, а = N или C,

где необязательная связь между атомами С-5 и С-6 имеется, и B означает Н, или необязательная связь между атомами С-5 и С-6 отсутствует, и все В означают Н; и предпочтительный S-изомер:

X = N или СН, а = N или C,

где необязательная связь между атомами С-5 и С-6 имеется, и A означает Н, или необязательная связь между атомами С-5 и С-6 отсутствует, и все A означают Н.

Предпочтительно, чтобы R¹, R², R³ и R⁴ были независимо выбраны из группы, включающей Н и галоген, более предпочтительно, чтобы они были выбраны из группы, включающей Н, Br, F и CI, а еще более предпочтительно, чтобы они были выбраны из группы, включающей Н и CI. Типичные представители соединений формулы 1.0 включают дигалоген- (например, 3,8-дигалоген-) и моногалогензамещенные соединения (например, 8-галогензамещенные), такие как, например, (З-бром-8-хлор-), (3,8-дихлор-), (3-бром-) и (3-хлор-).

Предпочтительными заместителями а являются C и N, причем наиболее предпочтительным является N.

Предпочтительно, чтобы R⁸ был выбран из группы, включающей:

Более предпочтительно, чтобы R⁸ означал 2.0 или 4.0, а наиболее предпочтительно, чтобы R⁸ означал 4.0.

Предпочтительно, чтобы R^11a был выбран из группы, включающей: алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, циклоалкил и замещенный циклоалкил, где указанные группы R^11a содержат заместители, независимо выбранные из группы, включающей: галоген (предпочтительно -F или CI), цианогруппу, -CF₃ и алкил; и где указанные замещенные алкильные группы R^11a содержат заместители, выбранные из группы, включающей галоген (предпочтительно -F или CI), цианогруппу и -CF₃. Более предпочтительно, чтобы R^11a был выбран из группы, включающей: алкил, арил, замещенный арил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, где указанные замещенные арильные и замещенные циклоалкильные группы содержат заместители, независимо выбранные из группы, включающей:

галоген (предпочтительно -F или CI), CN и -CF₃. Более предпочтительно, чтобы R^11a был выбран из группы, включающей метил, трет-бутил, фенил, цианофенил, хлор-фенил, фторфенил и циклогексил. Еще более предпочтительно, чтобы R^11a был выбран из группы, включающей: трет-бутил, цианофенил, хлорфенил, фторфенил и циклогексил. Еще более предпочтительно, чтобы R^11a был выбран из группы цианофенилов, а еще более предпочтительным является п-цианофенил.

Предпочтительно, чтобы R¹¹ был выбран из группы, включающей: алкил, циклоалкил и замещенный циклоалкил, где указанная замещенная циклоалкильная группа содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, включающей:

галоген (предпочтительно - хлор или фтор) и алкил (предпочтительно - метил или трет-бутил). Примеры групп R¹¹ включают: метил, этил, пропил, трет-бутил, циклогексил и замещенный циклогексил. Более предпочтительно, чтобы R¹¹ был выбран из группы, включающей метил, трет-бутил, циклогексил, хлорциклогексил (предпочтительно - п-хлорциклогексил) и фторциклогексил (предпочтительно - п-фторциклогексил). Наиболее предпочтительно, чтобы R¹¹ был выбран из группы, включающей метил, трет-бутил и циклогексил, а еще более предпочтительными являются трет-бутил и циклогексил.

Предпочтительно, чтобы R¹² был выбран из группы, включающей Н и метил. Наиболее предпочтительно, чтобы R¹² означал Н.

Предпочтительно, чтобы R⁵, R⁶, R⁷ и R⁷³ означали Н.

Предпочтительно, чтобы R⁹ был выбран из группы, включающей:

(1) гетероарил;

(2) замещенный гетероарил;

(3) арилалкоксил;

(4) замещенный арилалкоксил;

(5) гетероциклоалкил;

(6) замещенный гетероциклоалкил;

(7) гетероциклоалкилалкил;

(8) замещенный гетероциклоалкилалкил;

(9) гетероарилалкил;

(10) замещенный гетероарилалкил;

(11) гетероарилалкенил и

(12) замещенный гетероарилалкенил;

где указанные замещенные группы R⁹ содержат один или большее количество (например, 1, 2 или 3) заместителей, независимо выбранных из группы, включающей:

(1) -ОН;

(2) -CO₂R¹⁴; где R¹⁴ выбран из группы, включающей: Н и алкил (например, метил или этил), предпочтительно - алкил, наиболее предпочтительно - метил или этил;

(3) алкил, в качестве заместителей содержащий одну или большее количество групп -OH (например, 1, 2 или 3, предпочтительно - 1), например, -(CH₂)_qOH, где q равно 1-4, а предпочтительно, если q = 1;

(4) галоген (например, Br, F, I или Cl);

(5) алкил, обычно алкил с 1-6 атомами углерода, предпочтительно -алкил с 1-4 атомами углерода (например, метил, этил, пропил или бутил (предпочтительно - изопропил или трет-бутил));

(6) аминогруппу;

(7) тритил;

(8) гетероциклоалкил;

(9) арилалкил (например, бензил);

(10) гетероарил (например, пиридил) и

(11) гетероарилалкил (пиперидин-СН₃).

Наиболее предпочтительно, чтобы R⁹ был выбран из группы, включающей:

(1) гетероциклоалкил;

(2) замещенный гетероциклоалкил;

(3) гетероциклоалкилалкил;

(4) замещенный гетероциклоалкилалкил;

(5) гетероарилалкил;

(6) замещенный гетероарилалкил;

(7) гетероарилалкенил и

(8) замещенный гетероарилалкенил;

где указанные замещенные группы R⁹ содержат заместители, независимо выбранные из группы, включающей:

(1) -ОН;

(2) -CO₂R¹⁴; где R¹⁴ выбран из группы, включающей: Н и алкил (например, метил или этил), предпочтительно - алкил и наиболее предпочтительно - метил или этил;

(3) алкил, в качестве заместителей содержащий одну или большее количество групп -OH (например, 1, 2 или 3, предпочтительно - 1), например, -(CH₂)_qOH, где q равно 1-4, а предпочтительно, если q = 1;

(4) галоген (например, Br или Cl);

(5) алкил, обычно алкил с 1-6 атомами углерода, предпочтительно - алкил с 1-4 атомами углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, наиболее предпочтительно - трет-бутил);

(6) аминогруппу;

(7) тритил;

(8) гетероциклоалкил;

(9) арилалкил;

(10) гетероарил и

(11) гетероарилалкил.

Более предпочтительно, чтобы R⁹ был выбран из группы, включающей:

(1) гетероциклоалкил;

(2) замещенный гетероциклоалкил;

(3) гетероциклоалкилалкил;

(4) замещенный гетероциклоалкилалкил;

(5) гетероарилалкил;

(6) замещенный гетероарилалкил;

(7) гетероарилалкенил и

(8) замещенный гетероарилалкенил;

где указанные замещенные группы R⁹ содержат заместители, независимо выбранные из группы, включающей:

(1) галоген (например, Br или Cl);

(2) алкил, обычно алкил с 1-6 атомами углерода, предпочтительно - алкил с 1-4 атомами углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, наиболее предпочтительно -трет-бутил);

(3) алкил, в качестве заместителей содержащий одну или большее количество групп

-ОН (например, 1, 2 или 3, предпочтительно - 1), например, -(CH₂)_qOH, где q равно 1-4, а предпочтительно, если q = 1;

(4) аминогруппу;

(5) тритил;

(6) арилалкил и

(7) гетероарил.

Еще более предпочтительно, чтобы R⁹ был выбран из группы, включающей:

(1) гетероциклоалкилалкил;

(2) замещенный гетероциклоалкилалкил;

(3) гетероарилалкил и

(4) замещенный гетероарилалкил;

где заместители для указанных замещенных групп R⁹ независимо выбраны из группы, включающей:

(1) галоген (например, Br или Cl);

(2) алкил, обычно алкил с 1-6 атомами углерода, предпочтительно - алкил с 1-4 атомами углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, наиболее предпочтительно - трет-бутил);

(3) аминогруппу и

(4) тритил.

Еще более предпочтительно, чтобы R⁹ был выбран из группы, включающей:

(1) гетероциклоалкилалкил;

(2) замещенный гетероциклоалкилалкил;

(3) гетероарилалкил и

(4) замещенный гетероарилалкил;

где заместители для указанных замещенных групп R⁹ независимо выбраны из группы, включающей:

(1) галоген (например, Br или Cl) и

(2) алкил, обычно алкил с 1-6 атомами углерода, предпочтительно - алкил с 1-4 атомами углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, наиболее предпочтительно - трет-бутил),

Еще более предпочтительно, чтобы R⁹ был выбран из группы, включающей:

(1) пиперидинил;

(2) пиперазинил;

(3) -(СН₂)_р-пиперидинил;

(4) -(СН₂)_р-пиперазинил;

(5) -(СН₂)_р-морфолинил и

(6) -(СН₂)_р-имидазолил;

где р равно от 0 до 1 и где циклический фрагмент каждой группы R⁹ необязательно содержит один, два или три заместителя, независимо выбранные из группы, включающей:

(1) галоген (например, Br или Cl) и

(2) алкил, обычно алкил с 1-6 атомами углерода, предпочтительно - алкил с 1-4 атомами углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, наиболее предпочтительно - трет-бутил).

Еще более предпочтительно, чтобы R⁹ был выбран из группы, включающей:

(1) пиперазинил;

(2) -(СН₂)_р-пиперидинил;

(3) -(СН₂)_р-имидазолил; и

(5) -(СН₂)_р-морфолинил,

где р равно от 1 до 4 и где циклический фрагмент каждой группы R⁹ необязательно содержит один, два или три заместителя, независимо выбранные из группы, включающей метил, этил и изопропил.

Еще более предпочтительно, чтобы R⁹ был выбран из группы -(СН₂)-имидазолилов, где указанное имидазолильное кольцо необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, предпочтительно - 1, выбранные из группы, включающей метил и этил.

Еще более предпочтительно, чтобы R⁹ был выбран из группы -(СН₂)-(2-метил)-имидазолов.

Предпочтительно, чтобы хотя бы один из заместителей R²¹, R²² и R⁴⁶ не означал Н и алкил. Более предпочтительно, чтобы R²¹ и R²² означали Н, а R⁴⁶ не означал Н и алкил. Наиболее предпочтительно, чтобы R²¹ и R²² означали Н, а R⁴⁶ был выбран из группы, включающей гетероарил и гетероциклоалкил.

Предпочтительно, чтобы указанные г