Производные нор-секо химбацина, фармацевтическая композиция и способ ингибирования на их основе

Производные нор-секо химбацина, фармацевтическая композиция и способ ингибирования на их основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к производным нор-секо химбацина, используемым в качестве антагонистов тромбинового рецептора при лечении заболеваний, связанных с тромбозом, атеросклерозом, рестенозом, гипертензией, стенокардией, аритмией, сердечной недостаточностью, мозговой ишемией, инсультом, нейродегенеративными заболеваниями и раком. Антагонисты тромбинового рецептора также известны как антагонисты рецептора, активируемого протеазой (ПАР). Соединения согласно изобретению также связываются с каннабиноидными (СВ2) рецепторами и используются при лечении ревматоидного артрита, системной эритематозной волчанки, множественного склероза, диабета, остеопороза, почечной ишемии, мозгового инсульта, мозговой ишемии, нефрита, воспалительных заболеваний легких и желудочно-кишечного тракта и заболеваний дыхательных путей, таких как реверсивная обструкция дыхательных путей, хроническая астма и бронхит. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.

Известно, что тромбин обладает рядом активностей в различных типах клеток, а рецепторы тромбина присутствуют в таких типах клеток как человеческие тромбоциты, клетки гладкой мускулатуры сосудов, эндотелиальные клетки и фибробласты. Поэтому ожидается, что антагонисты тромбинового рецептора будут полезны при лечении тромбических, воспалительных, атеросклеротических и фибропролиферативных заболеваний, а также других заболеваний, в которых тромбин и его рецептор играют патологическую роль.

Пептиды антагониста тромбинового рецептора были идентифицированы на основании исследований "структура-активность", включавших замены аминокислот в рецепторах тромбина. В работе Bematowicz et al, J. Med. Chem., 39 (1996), стр. 4879-4887, в качестве мощных антагонистов тромбинового рецептора описаны тетра- и пентапептиды, например N-транс-циннамоил-п-фторPhe-п-гуанидиноPhe-Leu-Arg-NH₂ и N-транс-циннамоил-п-фторPhe-п-гуанидиноPhe-Leu-Arg-Arg-NH₂. Пептидные антагонисты тромбинового рецептора также описаны в WO 94/03479, опубликованной 17 февраля 1994года.

Каннабиноидные рецепторы принадлежат к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком. Они классифицируются как преимущественно нейронные CB₁ рецепторы и преимущественно периферийные СВ₂ рецепторы. Эти рецепторы проявляют свою биологическую активность путем регулирования потоков аденилатциклазы и Са²⁺ и К⁺. В то время как действие рецепторов CB₁ преимущественно связывают с центральной нервной системой, предполагают, что рецепторы СВ₂ обладают периферийной активностью, связанной с бронхиальным сжатием, иммуномодулированием и воспалением. Таким образом, ожидается, что агент, селективно связывающийся с рецептором СВ₂, будет иметь терапевтическую ценность при лечении заболеваний, связанных с ревматоидным артритом, системной эритематозной волчанкой, множественным склерозом, диабетом, остеопорозом, почечной ишемией, мозговым инсультом, мозговой ишемией, нефритом, воспалительными заболеваниями легких и желудочно-кишечного тракта и заболеваниями дыхательных путей, такими как реверсивная обструкция дыхательных путей, хроническая астма и бронхит (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem. (5(8), (1999), 635).

Химбацин, пиперидиновый алкалоид формулы

был идентифицирован как антагонист мускаринового рецептора. Полный синтез (+)-химбацина описан в работе Chackalamannil et al, J. Am. Chem Soc., 118 (1996), стр. 9812-9813.

Трициклические химбацин-связанные соединения были описаны как антагонисты тромбинового рецептора в патенте США 6063847.

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение относится к антагонистам тромбинового рецептора, представленным формулой I

или фармацевтически приемлемым солям этих соединений, где:

Z представляет -(CH₂)_n-; где R¹⁰ отсутствует;

или где R³ отсутствует;

одинарный пунктир представляет необязательную двойную связь;

двойной пунктир представляет необязательную простую связь;

n означает 0-2;

R¹ и R² независимо выбираются из группы, включающей: Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фторозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, дифторозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, трифторозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, арилзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, арилзамещенный алкенил с 2-6 атомами углерода, гете-роарилзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, гетероарилзамещенный алкенил с 2-6 атомами углерода, гидроксизамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный алкокси-группой с 1-6 атомами углерода, амино-замещенный алкил с 1-6 атомами углерода, арил- и тиозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, или R¹ и R² вместе образуют группу =O;

R³ означает Н, гидрокси-, алкокси-группа с 1-6 атомами углерода, -NR¹⁸R¹⁹, -SOR¹⁶, -SO₂R¹⁷, -C(O)OR¹⁷, -C(O)NR¹⁸R¹⁹, алкил с 1-6 атомами углерода, галоген, фторзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, дифторзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, трифторзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, арилзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, арилзамещенный алкенил с 2-6 атомами углерода, гетероарилзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, гетероарилзамещенный алкенил с 2-6 атомами углерода, гидроксизамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, аминозамещен-ный алкил с 1-6 атомами углерода, арил, тиозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный алкокси-группой с 1-6 атомами углерода или алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный алкиламино-группой с 1-6 атомами углерода;

R³⁴ означает (Н, R³), (H, R⁴³), =O или =NOR¹⁷, если необязательная двойная связь отсутствует; R³⁴ означает R⁴⁴, если двойная связь присутствует;

Het означает моно-, би- или трициклическую гетероароматическую группу из 5-14 атомов, включающую 1-13 углеродных атомов и 1-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей N, О и S, где кольцевой атом азота может образовывать N-оксид или четверичную группу с алкильной группой из 1-4 атомов углерода, где Het соединяется с В через кольцевой атом углерода и где Het-группа имеет 1-4 заместителя, W, независимо выбираемых из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода; фторозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода; дифторзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода; трифторзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода; циклоалкил с 3-7 атомами углерода; гетероциклоалкил; гетероциклоалкил, замещенный алкилом с 1-6 атомами углерода, алкенилом с 2-6 атомами углерода, ОН-замещенным алкилом с 1-6 атомами углерода или =O; алкенил с 2-6 атомами углерода; R²¹-арилзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода; R²¹-арилзамещенный алкенил с 2-6 атомами углерода; R²¹-арилокси; R²¹-арил-NH-; гетероарилзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода; гетероарилзамещенный алкенил с 2-6 атомами углерода; гетероарилокси-; гетероарил-NH-; гидроксизамещенный алкил с 1-6 атомами углерода; дигидроксизамещенный алкил с 1-6 атомами углерода; аминозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода; алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный алкиламино-группой с 1-6 атомами углерода; ди-(алкил с 1-6 атомами углерода)-аминозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода; тиозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода; алкокси-группа с 1-6 атомами углерода; алкенилокси-группа с 2-6 атомами углерода; галоген; -NR⁴R⁵; -CN; -ОН; -COOR¹⁷; -COR¹⁶; -OSO₂CF₃; -СН₂ОСН₂CF₃; алкилтио-группа с 1-6 атомами углерода; -C(O)NR⁴R⁵; -OCHR⁶-фенил; феноксиалкил с 1-6 атомами углерода; -NHCOR¹⁶; -NHSO₂R¹⁶; бифенил; -C(R⁶)COOR⁷; -OC(R⁶)₂C(O)NR⁴R⁵; алкокси-группа с 1-6 атомами углерода; -C(=NOR¹⁷)R¹⁸; алкокси-группа с 1-6 атомами углерода, имеющая следующие заместители: алкил с 1-6 атомами углерода, амино-группа, -ОН, -COOR¹⁷, -NHCOOR¹⁷, -CONR⁴R⁵, арил, арил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, -CF₃, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси-группу с 1-6 атомами углерода и -COOR¹⁷, арил, в котором соседние атомы углерода образуют кольцо с метилендиокси-группой, -C(O)NR⁴R⁵ или гетероарил;

R²¹ - арил; арил, в котором соседние атомы углерода образуют кольцо с метилендиокси-группой;

R⁴¹ - гетероарил; и гетероарил, в котором соседние атомы углерода образуют кольцо с алкилен-группой с 3-5 атомами углерода или с метилендиокси-группой;

R⁴ и R⁵ независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил и циклоалкил с 3-7 атомами углерода, или R⁴ и R⁵ вместе представляют -(СН₂)₄-, -(СН₂)₅- или -(CH₂)₄NR⁷-CH₂)₂- и образуют кольцо с атомом азота, к которому они присоединены;

R⁶ независимо выбирается из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный циклоалкилом с 3-7 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный алкокси-группой с 1-6 атомами углерода, гидрокси-алкил с 1-6 атомами углерода, и амино-алкил с 1-6 атомами углерода;

R⁷ означает Н или алкил с 1-6 атомами углерода;

R⁸, R¹⁰ и R¹¹ независимо выбираются из группы, включающей Н, R¹ и -OR¹, при условии, что, когда присутствует необязательная двойная связь, R¹⁰ отсутствует;

R⁹ означает Н, ОН, алкокси-группа с 1-6 атомами углерода, галоген или галоалкил с 1-6 атомами углерода;

В означает -(CH₂)_n3, -CH₂-O-,-CH₂S-, -CH₂NR⁶-, -C(O)NR⁶-, -NR⁶(CO)-, , цис- или транс -(CH₂)_n4CR¹²=CR^12a(CH₂)_n5 или -(СН₂)_n4С≡С(СН₂)_n5-, где n3 - 0-5, n4 и n5 -независимо 0-2, а R¹² и R^12a независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода и галоген;

Х означает -О- или -NR⁶-, когда двойной пунктир представляет простую связь, или Х -Н, -ОН или -NHR²⁰, когда связь отсутствует;

Y означает =O, =S, (Н, Н), (Н, ОН) или (Н, алкокси-группа с 1-6 атомами углерода), когда двойной пунктир представляет простую связь, или, при отсутствии связи, Y означает =O, =NOR¹⁷, (Н, Н), (Н, ОН), (Н, SH), (Н, алкокси-группа с 1-6 атомами углерода) или (Н, -NHR⁴⁵);

R¹⁵ отсутствует, когда двойной пунктир представляет простую связь; R¹⁵ означает Н, алкил с 1-6 атомами углерода, -NR¹⁸R¹⁹ или -OR¹⁷, когда связь отсутствует; или Y - или и R¹⁵ -Н или алкил с 1-6 атомами углерода;

R¹⁶ означает низший алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или бензил;

R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ независимо выбираются из группы, включающей Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил;

R²⁰ означает Н, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил, -C(O)R⁶ или -SO₂R⁶;

R²¹ означает 1-3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, -CF₃, -OCF₃, галоген, -NO₂, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси-группу с 1-6 атомами углерода, аминогруппу, замещенную алкилом с 1-6 атомами углерода, аминогруппу, замещенную двумя алкил-группами с 1 -6 атомами углерода, аминоал-кил с 1-6 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный (алкил с 1-6 атомами углерода)амино-группой, ди-(алкил с 1-6 атомами углерода)аминозамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, -COOR¹⁷, -COR¹⁷, -NHCOR¹⁶, -NHSO₂R¹⁶, -NHSO₂CH₂CF₃, гетероарил или -C(≡NOR¹⁷)R¹⁸;

R²² и R²³ независимо выбираются из группы, включающей водород, R²⁴-алкил с 1-10 атомами углерода, R²⁴-алкенил с 2-10 атомами углерода, R²⁴-алкинил с 2-10 атомами углерода, R²⁷-гетероциклоалкил, R²⁵-арил, R²⁵-арилзамещенный алкил с 1-6 атомами углерода, R²⁹-циклоалкил с 3-7 атомами углерода, R²⁹-циклоалкенил с 3-7 атомами углерода, -ОН, -OC(O)R³⁰, -C(O)OR³⁰, -C(O)R³⁰, -C(O)NR³⁰R³¹, -NR³⁰R³¹, -NR³⁰C(O)R³¹, -NR³⁰C(O)NR³¹R³², -NHSO₂R³⁰, -OC(O)NR³⁰R³¹, R²⁴-алкокси-группу с 1-10 атомами углерода, R²⁴-алкенилокси-группу с 2-10 атомами углерода, R²⁴-алкинилокси-группу с 2-10 атомами углерода, R²⁷-гетероциклоалкилокси-группу,

R²⁹-циклоалкилокси-группу с 3-7 атомами углерода, R²⁹-циклоалкенилокси-группу с 3-7 атомами углерода, R²⁹-циклоакил с 3-7 атомами углерода)-NH-,-NHSO₂NHR¹⁶ и -CH(=NOR¹⁷);

или R²² и R¹⁰ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, или R²³ и R¹¹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, независимо образуют R⁴²-замещенное карбоциклическое кольцо из 3-10 атомов, или R⁴²-замещенное гетероциклическое кольцо из 4-10 атомов, где 1-3 кольцевых атома независимо выбираются из группы, включающей -О-, -NH-и -SO_0-2-, при условии, что, когда R²² и R¹⁰ образуют кольцо, необязательная двойная связь отсутствует;

R²⁴ означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, галоген, -ОН, алкокси-группу с 1-6 атомами углерода, R³⁵-арил, (алкил с 1-10 атомами углерода)-С(О)-, (алкенил с 2-10 атомами углерода)-С(О)-, (алкинил с 2-10 атомами углерода)-С(О)-, гетероциклоалкил, R²⁶-циклоалкил с 3-7 атомами углерода, R²⁶-циклоалкенил с 3-7 атомами углерода, -OC(O)R³⁰, -C(O)OR³⁰, -C(O)R³⁰, -C(O)NR³⁰R³¹, -NR³⁰R³¹, -NR³⁰C(O)R³¹, -NR³⁰C(O)NR³¹R³², -NHSO₂R³⁰, -OC(O)NR³⁰R³¹, R²⁴-алкенилокси-группу с 2-10 атомами углерода, R²⁴-алкинилокси-группу с 2-10 атомами углерода, R²⁷-гетероциклоалкилокси-группу, R²⁹-циклоалкилокси-группу с 3-7 атомами углерода, R²⁹-алкенилокси-группу, замещенную циклом с 3-7 атомами углерода, R²⁹-(циклоалкил с 3-7 атомами углерода)-NH-, -NHSO₂NHR¹⁶ и -CH(=NOR¹⁷);

R²⁵ означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, гетероциклоалкил, галоген, -COOR³⁶, -CN, -C(O)NR³⁷R³⁸, -NR³⁹C(O)R⁴⁰, -OR³⁶, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, (циклоалкил с 3-7 атомами углерода)-(алкил с 1-6 атомами углерода), (алкил с 1-6 атомами углерода)(циклоалкил с 3-7 атомами углерода)-(алкил с 1-6 атомами углерода), (галоалкил с 1-6 атомами углерода)(циклоалкил с 3-7 атомами углерода)(алкил с 1-6 атомами углерода), гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный алкокси-группой с 1-6 атомами углерода, и R⁴¹-гетероарил; или две R²⁵-группы на соседних кольцевых атомах углерода образуют слитую метилендиокси-группу;

R²⁶ означает 1, 2, или З заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, галоген и алкокси-группу с 1-6 атомами углерода;

R²⁷ означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, R²⁸-алкил с 1-10 атомами углерода, R²⁸-алкенил с 2-10 атомами углерода, R²⁸-алкинил с 2-10 атомами углерода,

R²⁸ означает водород, -ОН или алкокси-группу с 1-6 атомами углерода;

R²⁹ означает 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, алкил с 1-6 атомами углерода, -ОН, алкокси-группу с 1-6 атомами углерода и галоген;

R³⁰, R³¹ и R³² независимо выбираются из группы, включающей водород, алкил с 1-10 атомами углерода, алкил с 1-10 атомами углерода, замещенный алкокси-группой с 1-6 атомами углерода, R²⁵-арил-алкил с 1-6 атомами углерода, R³³-циклоалкил с 3-7 атомами углерода, R³⁴-циклоалкил с 3-7 атомами углерода)(алкил с 1-6 атомами углерода), R²⁵-арил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил-замещенный алкил с 1-6 атомами углерода и гетероарил-замещенный алкил с 1-6 атомами углерода;

R³³ - водород, алкил с 1-6 атомами углерода, ОН-алкил с 1-6 атомами углерода или алкокси-группа с 1-6 атомами углерода;

R³⁵ - 1-4 заместителя, независимо выбираемых из группы, включающей водород, алкил с 1-6 атомами углерода, -ОН, галоген, -CN, алкокси-группу с 1-6 атомами углерода, тригалоалкокси-группу с 1-6 атомами углерода, (алкил с 1-6 атомами углерода)-замещенную аминогруппу, ди(алкил с 1-6 атомами углерода)-замещенную аминогруппу, -OCF₃, ОН-(алкил с 1-6 атомами углерода), -СНО, -С(O)(алкил с 1-6 атомами углерода)аминогруппу, -С(O)ди(алкил с 1-6 атомами углерода)аминогруппу, -NH₂, -NHC(O)(алкил с 1-6 атомами углерода) и -N(алкил с 1-6 атомами углерода)С(O)(алкил с 1-6 атомами углерода);

R³⁶ - водород, алкил с 1-6 атомами углерода, галоалкил с 1-6 атомами углерода, ди-галоалкил с 1-6 атомами углерода или трифторалкил с 1-6 атомами углерода,

R³⁷ и R³⁸ независимо выбираются из группы, включающей водород, алкил с 1-6 атомами углерода, арил-(алкил с 1-6 атомами углерода), фенил и циклоалкил с 3-15 атомами углерода, или R³⁷ и R³⁸ вместе представляют собой -(СН₂)₄-, -(СН₂)₅-или -(CH₂)₂-NR³⁹-(CH₂)₂- и образуют кольцо с атомом азота, к которому они присоединены;

R³⁹ и R⁴⁰ независимо выбираются из группы, включающей водород, алкил с 1-6 атомами углерода, арил-(алкил с 1-6 атомами углерода), фенил и циклоалкил с 3-15 атомами углерода, или R³⁹ и R⁴⁰ в группе -NR³⁹C(O)R⁴⁰ вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют циклический лактам, включающий 5-8 кольцевых членов;

R⁴¹ -1-4 заместителя, независимо выбираемые из группы, включающей водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси-группу с 1-6 атомами углерода, (алкил с 1-6 атомами углерода)-замещенную аминогруппу, ди(алкил с 1-6 атомами углерода)-замещенную аминогруппу, -OCF₃, ОН-алкил с 1-6 атомами углерода, -СНО и фенил;

R⁴² - 1-3 заместителя, независимо выбираемые из группы, включающей водород, -ОН, алкил с 1 -6 атомами углерода и алкокси-группу с 1 -6 атомами углерода;

R⁴³ - -NR³⁰R³¹, -NR³⁰C(O)R³¹, -NR³⁰C(O)NR³¹R³², -NHSO₂R³⁰ или -NHCOOR¹⁷;

R⁴⁴ - H, алкокси-группа с 1-6 атомами углерода, -SOR¹⁶, -SO₂R¹⁷, -C(O)OR¹⁷, - C(O)NR¹⁸R¹⁹, алкил с 1-6 атомами углерода, галоген, фторалкил с 1-6 атомами углерода, дифторалкил с 1-6 атомами углерода, трифторалкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, арил(алкил с 1-6 атомами углерода), арил(алкенил с 2-6 атомами углерода), гетероарил(алкил с 1-6 атомами углерода), гетероарил(алкенил с 2-6 атомами углерода), гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, амино(алкил с 1-6 атомами углерода), арил, тио(алкил с 1-6 атомами углерода), алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный алкокси-группой с 1-6 атомами углерода или (алкил с 1-6 атомами углерода)амино(алкил с 1-6 атомами углерода); и

R⁴⁵ - H, алкил с 1-6 атомами углерода, -COOR¹⁶ или -SO₂.

R², R⁸, R¹⁰ и R¹¹ каждый предпочтительно означают водород. R³ предпочтительно означает водород, ОН, алкокси-группу с 1-6 атомами углерода, -NHR¹⁸ или алкил с 1-6 атомами углерода. Переменная n предпочтительно представляет ноль. R⁹ - предпочтительно H, ОН или алкокси-группа. R¹ - предпочтительно алкил с 1-6 атомами углерода, более предпочтительно - метил. Двойная пунктирная линия предпочтительно представляет простую связь; Х - предпочтительно -О-, a Y - предпочтительно =0 или (H, ОН). В - предпочтительно транс -СН=СН-. Het - предпочтительно пиридил, замещенный пиридил, хинолил или замещенный хинолил. Предпочтительными заместителями (W) в Het группе являются R²¹-арил, R⁴¹-гетероарил или алкил. Более предпочтительными являются соединения, в которых Het группа представляет 2-пиридил, замещенный по 5 положению R²¹-арилом, R⁴¹-гетероарилом или алкилом, или 2-пиридил, замещенный по 6 положению алкилом. R³⁴ - предпочтительно (Н,Н) или (Н,ОН).

R²² и R²³ предпочтительно выбираются из группы, включающей: ОН, алкил с 1-10 атомами углерода, алкенил с 2-10 атомами углерода, алкинил с 2-10 атомами углерода, трифтор-алкил с 1-10 атомами углерода, трифтор-алкенил с 2-10 атомами углерода, трифтор-алкинил с 2-10 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, R²⁵-арил, R²⁵-арил-алкил с 1-6 атомами углерода, R²⁵-арилгидрокси-алкил с 1-6 атомами углерода, R²⁵-арил-алкокси-алкил с 1-6 атомами углерода, (циклоалкил с 3-7 атомами углерода)-(алкил с 1-6 атомами углерода), алкокси-группу с 1-10 атомами углерода, (циклоалкил с 3-7 атомами углерода)-окси-группу, алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный алкокси-группой с 1-6 атомами углерода, ОН-алкил с 1-6 атомами углерода, трифторалкокси-группу с 1-10 атомами углерода и R²⁷-гетероциклоалкил-алкил с 1-6 атомами углерода. Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых R²² и R²³ независимо выбираются из группы, включающей алкил с 1-10 атомами углерода и ОН-алкил с 1-6 атомами углерода.

Соединения-антагонисты тромбинового рецептора по настоящему изобретению обладают антитромбической, антиатеросклеротической, антирестенозной, антикоагуляторной активностью и способностью препятствовать агрегации тромбоцитов. Связанными с тромбозом заболеваниями, которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению, являются: тромбоз, атеросклероз, рестеноз, гипертензия, стенокардия, аритмия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гломерулонефрит, тромбический и тромбоэмболический удар, заболевания периферийных сосудов, другие сердечно-сосудистые заболевания, мозговая ишемия, воспалительные нарушения и рак, а также другие заболевания, в которых тромбин и его рецептор играют патологическую роль.

Соединения изобретения, которые связываются с каннабиноидными (СВ2) рецепторами, применимы при лечении ревматоидного артрита, системной эритематозной волчанки, множественного склероза, диабета, остеопороза, почечной ишемии, инсульта, мозговой ишемии, нефрита, воспалительных заболеваний легких и желудочно-кишечного тракта, и заболеваний дыхательных путей, таких как реверсивная обструкция дыхательных путей, хроническая астма и бронхит.

Это изобретение также относится к способу использования соединения формулы I при лечении тромбоза, агрегации тромбоцитов, коагуляции, рака, воспалительных или респираторных заболеваний, включающего введение соединения формулы I млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. В частности, настоящее изобретение относится к способу использования соединения формулы I при лечении тромбоза, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, аритмии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромбического удара, тром-боэмболического удара, заболеваний периферийных сосудов, мозговой ишемии, рака, ревматоидного артрита, системной эритематозной волчанки, множественного склероза, диабета, остеопороза, почечной ишемии, инсульта, мозговой ишемии, нефрита, воспалительных заболеваний легких и желудочно-кишечного тракта, реверсивной обструкции дыхательных путей, хронической астмы или бронхита. Предполагается, что соединение этого изобретения может быть применимо при лечении более чем одного из приведенных заболеваний.

В другом аспекте, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I в фармацевтически приемлемом носителе.

Подробное описание изобретения

Если не определено иначе, термин "алкил" или "низший алкил" означает неразветвленные или разветвленные алкильные цепи из 1-6 атомов углерода, аналогично, термин "алкокси" относится к алкокси группам, включающим 1-6 атомов углерода.

Фторалкил, дифторалкил и трифторалкил означают алкильные цепи, в которых концевой атом углерода замещен 1, 2 или 3 атомами фтора, например, -CF₃, -СН₂CF₃, -CH₂CHF₂ или -CH₂CH₂F. Галоалкил означает алкильную цепь, замещенную 1-3 галоатомами.

Термин "алкенил" означает неразветвленные или разветвленные цепи атомов углерода, имеющие в цепи одну или более двойных связей, сопряженных или несопряженных. Аналогично, термин "алкинил" означает неразветвленные или разветвленные цепи атомов углерода, имеющие одну или более тройных связей в цепи. В том случае, когда алкильная, алкенильная или алкинильная цепь соединяет две другие переменные и таким образом является двухвалентной, используют термины "алкилен", "алкенилен" и "алкинилен". Если не определено иначе, алкенильные и алкинильные цепи включают 1-6 атомов углерода.

Замещение алкильных, алкенильных и алкинильных цепей зависит от длины цепи и размера и природы заместителя. Специалистам в данной области техники будет понятно, что, в то время как более длинные цепи могут нести множественные заместители, более короткие алкильные цепи, например, метил или этил, могут иметь несколько заместителей - галогеновых атомов, в других случаях, вероятно, они могут иметь только один или два заместителя, отличных от водорода. Более короткие ненасыщенные цепи, например, этенил или этинил, обычно являются незамещенными, или заместители ограничены одной или двумя группами в зависимости от числа доступных углеродных связей.

"Циклоалкил" означает насыщенное углеродное кольцо из 3-7 атомов углерода, а "циклоалкилен" означает соответствующее двухвалентное кольцо, в котором места соединения с другими группами включают все позиционные и стереоизомеры. "Циклоалкенил" означает углеродное кольцо из 3 -7 атомов, содержащее одну или более ненасыщенных связей, но не являющееся ароматическим.

"Гетероциклоалкил" означает насыщенные кольца из 5 или 6 атомов, включающие 4-5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, выбираемых из группы, включающей: -O-, -S-и -NR⁷-, связанные с остальной частью молекулы через атом углерода. Примерами гетероциклоалкильных групп являются 2-пирролидинил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидро-2-фуранил, 4-пиперидинил, 2-пиперазинил, тетрагидро-4-пиранил, 2-морфолинил и 2-тиоморфолинил.

"Галоген" относится к фтор-, хлор-, бром- или йод-радикалам.

В случае, когда R⁴ и R⁵ связаны и образуют кольцо с атомом азота, к которому они присоединены, получаются следующие кольца: 1-пирролидинил, 1-пиперидинил и 1-пиперазинил, где пиперазинильное кольцо может быть замещено группой R⁷ по атому азота в 4 положении.

"Дигидрокси-алкил с 1-6 атомами углерода" относится к алкильной цепи, замещенной двумя гидроксильными группами по двум различным атомам углерода.

"Арил" означает фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил или инданил.

"Гетероарил" означает отдельное кольцо или слитую с бензольным кольцом гетероароматическую группу из 5-10 атомов, включающую 2-9 атомов углерода и 1-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, включающей из N, О и S, при условии, что кольца не содержат прилегающих атомов кислорода и/или серы. Также сюда включаются N-оксиды кольцевых атомов азота, а также соединения, в которых кольцевой атом азота замещен алкильной группой с 1-4 атомами углерода с образованием четвертичного амина. Примерами гетероарильных групп из одного кольца являются пиридил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, фуранил, пирролил, тиенил, имидазолил, пиразолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил и триазолил. Примерами гетероарильных групп, слитых с бензольным кольцом, являются индолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, бензотиенил (т.е. тионафтенил), бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил и бензофуразанил. Также сюда включаются все позиционные изомеры, например, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил. W-замещенный гетероарил относится к таким группам, в которых кольцевые атомы углерода, которые могут быть замещены, имеют заместителей, определенных выше, или в которых прилежащие атомы углерода образуют кольцо с алкиленовой или метилендиокси-группой, или в которых атом азота в кольце Het может быть замещен R²¹-арилом или необязательно замещен алкильным заместителем, определенным в W.

Термин "Het" означает отдельное кольцо и группы, слитые с бензольным кольцом, как описано выше, а также трициклические группы, такие как бензохинолинил (например, 1,4 или 7,8) или фенантролинил (например, 1,7; 1,10; или 4,7). Het группы соединены с группой В через кольцевой атом углерода, например, Het-2-пиридил, 3-пиридил или 2-хинолил.

Примерами гетероарильных групп, в которых прилегающие атомы углерода образуют кольцо с алкиленовой группой, являются 2,3-циклопентенопиридин, 2,3-циклогексенопиридин и 2,3-циклогептенопиридин.

Термин "необязательная двойная связь" относится к связи, обозначенной одинарным пунктиром в среднем кольце структуры, приведенной для формулы I. Термин "необязательная простая связь" относится к связи, обозначенной в структуре формулы I двойным пунктиром между Х и атомом углерода, к которому присоединены Y и R¹⁵.

Описанные выше утверждения, в которых, например, указано, что R⁴ и R⁵ независимо выбираются из группы заместителей, означают, что R⁴ и R⁵ выбираются независимо, а также, что если переменные R⁴ и R⁵ встречаются в молекуле более одного раза, то эти заместители выбираются независимо. Специалистам в данной области техники будет понятно, что размер и природа заместителя(ей) влияют на число возможных заместителей.

В соединениях настоящего изобретения присутствует по крайней мере один асимметричный атом углерода, и поэтому все изомеры, включая диастереомеры и изомеры вращения, рассматриваются как составная часть этого изобретения. Изобретение включает (+) -и (-) -изомеры как в чистом виде, так и в виде смеси, включая рацемические смеси. Изомеры могут быть получены при использовании традиционных методов, либо путем взаимодействия оптически чистых или оптически обогащенных исходных материалов, либо путем разделения изомеров соединения формулы I.

Типичные предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют следующую стереохимию:

причем соединения точно с такой стереохимией являются более предпочтительными.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что для некоторых соединений формулы I один изомер будет обладать большей фармакологической активностью, чем другие изомеры.

Соединения изобретения с основной группой могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с органическими и неорганическими кислотами. Примерами кислот, подходящих для солеобразования, являются соляная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеиновая, метансульфоновая и другие минеральные и карбоновые кислоты, хорошо известные специалистам в данной области техники. Соль получают взаимодействием свободного основания с достаточным количеством требуемой кислоты. Свободное основание можно восстановить обработкой соли подходящим разбавленным водным основным раствором, таким как разбавленный водный раствор карбоната натрия. Свободное основание несколько отличается от его соответствующей соли по определенным физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в остальном для целей изобретения соль эквивалентна соответствующему свободному основанию.

Некоторые соединения изобретения являются кислыми (например, те соединения, в которых есть карбоксильная группа). Эти соединения образуют фармацевтически приемлемые соли с неорганическими и органическими основаниями. Примерами таких солей являются соли натрия, калия, кальция, алюминия, лития, золота и серебра. Также сюда включаются соли, образованные с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины, N-метилглюкамины и подобные.

Соединения настоящего изобретения, как правило, получают при использовании процессов, известных в данной области техники, например, процессов, описанных ниже.

Соединения формулы IA, где n означает 0, необязательная двойная связь отсутствует, простая связь присутствует между Х и атомом углерода, с которым связан Y, Х - -О-, Y - =O, В - -СН=СН-, Het означает W-замещенный пиридил, R³, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ каждый - водород, a R¹ и R² соответствуют определениям выше, можно получить путем конденсации альдегида формулы II, где переменные соответствуют определениям выше, с фосфонатом формулы III, где W соответствуют определениям выше:

Аналогичные процессы могут быть использованы для получения соединений, включающих другие необязательно замещенные Het группы. Специалистам в данной области техники будет понятно, что процессы одинаково применимы для получения оптически активных или рацемических соединений.

Соединения формулы IA могут быть превращены в соответствующие соединения, в которых R³ означает ОН, путем обработки реактивом Дэвиса ((1S)-(+)-(10-камфорсульфонил)-оксазиридин) и LHMDS (бис(триметилсилил)амид лития).

Альдегиды формулы II могут быть получены из диеновых кислот, например, соединения формулы IIa, где R¹ означает Н, а R² означает метил, могут быть получены согласно следующей реакционной схеме.

Схема I:

Алкин формулы 4, полученный известными методами, этерифицируют с диеновой кислотой формулы 3 в нормальных условиях с образованием эфира 5. Избирательное восстановление тройной связи соединения 5 при использовании катализатора Линдлара в атмосфере водорода дает промежуточное соединение 6, которое при термической циклизации при температуре около 185°С с последующей обработкой основанием дает промежуточное соединение 7. Эфир 7 подвергают гидрированию в присутствии оксида платины для получения промежуточной насыщенной карбоновой кислоты, обработка которой хлорангидридом щавелевой кислоты дает соответствующий хлорангидрид кислоты, который превращают в альдегид IIa восстановлением при использовании гидрида трибутилолова в присутствии палладиевого катализатора.

Диеновые кислоты формулы 3 коммерчески доступны или легко получаемы.

Альдегиды формулы II также можно получить размыканием тиопиранового кольца, например, соединения формулы IIa, как описано выше, можно получить согласно следующей реакционной схеме.

Схема 2:

Алкин формулы 4 восстанавливают до алкена 13 при использовании катализатора Линдлара в атмосфере водорода. Алкен 13 этерифицируют диеновой кислотой формулы 12 в нормальных условиях, получают сложный эфир 14. После тепловой циклизации приблизительно при 185°С с последующей обработкой основанием получают промежуточное соединение 15. Сложный эфир 15 преобразуют в промежуточную карбоновую кислоту и восстанавливают двойную связь гидрированием в присутствии платинового катализатора. Затем кислоту обрабатывают хлорангидридом щавелевой кислоты, получают соответствующий хлорангидрид кислоты, который превращают в альдегид 18 восстановлением при использовании гидрида трибутилолова в присутствии палладиевого катализатора. Альдегидный фрагмент соединения 18 обрабатывают восстанавливающим агентом типа NaBH₄, а серосодержащее кольцо затем размыкают обработкой реактивом типа никеля Ренея, получить спирт 19. Затем спирт окисляют до альдегида, IIa, при использовании перрутената тетрапро-пиламмония (ТРАР) в присутствии 4-метилморфолин N-оксида (NMO).

Фосфонаты формулы III, в которых W-арил или R²¹-арил, можно получить при использовании процесса, аналогичного описанному ниже для получения трифторме-тилфенил-замещенного соединения, IIIa.

Коммерчески доступное производное гидроксипиридина при использовании триф-латного ангидрида преобразуют в соответствующий трифлат, который затем соединяют с коммерчески доступной бороновой кислотой в присутствии Pd(0) в условиях Сузуки. Полученный продукт преобразуют в фосфонат путем обработки n-бутиллитием с последующим гашением диэтилхлорфосфонатом.

Иначе соединения формулы I, в которых W является необязательно замещенным арилом, можно получить из соединений формулы I, в которых W означает -ОН, при использовании трифлатного промежуто