Производные карбамата для применения для предупреждения или лечения расстройств движений

Производные карбамата для применения для предупреждения или лечения расстройств движений

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная патентная формула заявляет приоритет предварительной заявки с серийным номером 60/271683, поданной 27 февраля 2001, которая включена, таким образом, в виде ссылки.

Область изобретения

Это изобретение относится к способу применения производного карбамата для предупреждения или лечения расстройств движений. Более конкретно, это изобретение относится к способу применения галогенированного монокарбамата или дикарбамата 2-фенил-1,2-этандиола для предупреждения или лечения расстройств движений.

Предпосылки создания изобретения

Расстройства движений представляют большую группу заболеваний, не имеющих единственной причины их возникновения, происходящих в результате множества неврологических дисфункций, непосредственно или опосредованно связанных с повреждением нейронов или нарушениями проводящих путей в нервной системе (Blandini F, et. al., Movement disorders, Princ. Neural. Aging. 1997, 441-453; Koller WC, et. al., Pharmacologic treatment of essential tremor, Neurology, 2000, 54 (11, Suppl. 4), S30-S38; Gasser T, et. al., Genetics of Parkinson's disease and other movement disorders, Neurogenetics, 2000, 351-372; Collado-Seidel V, et. al., Aetiology and treatment of restless legs syndrome. CNS Drugs, 1999, 12 (1), 9-20; Bucher SF, et. al., Cerebral generators involved in the pathogenesis of the restless legs syndrome, Annals of Neurology, 1997, 41 (5), 639-45; Kanazawa I, Extrapyramidal tract symptoms in degenerative diseases. Involuntary movement in degenerative diseases. Huntington's disease, chorea-acanthocytosis and benign hereditary chorea. Saishin Naikagaku Taikei, 1997, 68, 156-163; Scheidt СЕ. Psychosomatic aspects of idiopathic spasmodic torticollis. Results of a multicenter study. Psychotherapie, Psychosomatik, Medizinische Psychologie, 1998, 48 (1), 1-12; Caligiuri MP, Antipsychotic-induced movement disorders in the elderly: epidemiology and treatment recommendations, Drugs Aging, 2000, 17 (5), 363-384; Poewe W, What is new in movement disorders, Wien. Klin. Wochenschr., 1999, 111 (17), 664-671; Klein C. et al., Evaluation of the role of the D2 dopamine receptor in myoclonus dystonia, Ann. Neurol., 2000, 47 (3), 369-373).

Такие расстройства движений включают, но не ограничиваются этим, легкое эссенциальное дрожание (тремор) (ЭТ), тремор при болезни Паркинсона (БП) и паркинсонизм, другие не связанные с ЭТ или БП треморы (такие как дрожание головы/конечностей в покое, простое кинетическое и интенционное (динамическое) дрожание, связанное с осанкой дрожание, связанное с положением тела дрожание, ортостатическое, связанное с повышенной физиологией, психогенное, связанное с заданием, голосовое, мозжечковое, связанное с красным телом и другие центрального происхождения и не классические треморы), синдром усталых ног (RLS=СУН), синдром усталых рук (RAS=СУР), хорея при болезни Хантингтона, идиопатическая торсионная дистония, фокальная торсионная дистония, миоклония, атетоз, ненормальные движения при болезни Вильсона, синдром Жилль де-ла-Туретт, пароксизмальные нарушения движения (включая пароксизмальную дистонию (например, кинезгенный пароксизмальный хореоатетоз, дистонический пароксизмальный хореоатетоз, опосредованный пароксизмальный хореоатетоз и ночной пароксизмальный хореоатетоз), пароксизмальная атаксия и пароксизмальный тремор), спазмы после кислородного голодания, спазмы после повреждения спинного мозга, тремор, связанный с рассеянным склерозом, и тремор и расстройства движений, вызванные лекарственными средствами (включая, но не ограничиваясь этим, постуральный тремор, острую дистонию, хорею, акатизию, позднюю дискинезию и паркинсоноподобные синдромы).

Антиэпилептические лекарственные средства использовались для лечения ряда неэпилептических состояний, включая расстройства движений (Ettore B, The use of anticonvulsants in neurological conditions other than epilepsy: A review of the evidence from randomized controlled trials, CNS Drugs, 1999, 11(1), 61-82). Эссенциальный тремор является обычным заболеванием с колебательными движениями, которые часто служат причиной функциональной неспособности, потенциально приводящей к физиологическим и эмоциональным трудностям. Его частота составляет примерно 3,5-55 на 1000 населения (Tanner CM, Epidemiology of Movement disorders. In: Anderson DW editor. Neuroepidemiology, CRC Press, 1991, 193-216). Блокирующие бета-рецепторы средства (пропранолол и аналоги) являются одним из направлений при эссенциальном треморе (Iwata S, et al., Effects of beta-adrenergic blockers on drug-induced tremors, Biochem. Behav., 1993, 44 (3), 611-13). Однако в дополнение к неполному клиническому эффекту блокирующие бета-рецепторы средства противопоказаны при астме, блокаде сердца или застойной сердечной недостаточности и должны разумно применяться у пациентов с сахарным диабетом или рецидивирующей депрессией.

При разных состояниях противосудорожные средства (такие как карбамазепин, габапентин и топирамат) могут быть эффективны при лечении эссенциального тремора. Топирамат, который давали девяти пациентам с эссенциальным тремором, мог быть полезен для лечения эссенциального тремора, особенно у пациентов, частично реагирующих на другие признанные формы лечения (Galvez-Jimenez N., and Hargreave M., Topiramate and essential tremor, Ann. Neurol., 2000, 47 (6), 837-838). Восемь пациентов оценили свое состояние как улучшенное и с меньшей неработоспособностью после терапии топираматом. Один пациент сообщил о повышенном диурезе во время приема топирамата. Наиболее обычными побочными эффектами были усталость и парестезии. Габапентин, антиэпилептический препарат, использовался для лечения эссенциального тремора (Koller WC, Pharmacologic treatment of essential tremor, Neurology, 2000, 54 (11), (Suppl. 4), S30-S38). В исследовании с открытым обозначением габапентин снижал тремор у пяти пациентов. Трое из пациентов выбрали возможность остаться на терапии габапентином в противоположность их предшествующему лечению. Карбамазепин и габапентин проявили эффективность при лечении эссенциального тремора (Ettor B, The use of anticonvulsants in neurological conditions other than epilepsy: A review of the evidence from randomized controlled trials, CNS Drugs, 1999, 11 (1), 61-82). Другие противосудорожные препараты также могут быть эффективны при лечении эссенциального тремора (Koller WC, Pharmacologic treatment of essential tremor, Neurology, 2000, 54 (11), (Suppl. 4), S30-S38; Gorman WP, et al., A comparison of primidone, propranolol in essential tremor, using quantitative analysis, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1986; 49, 64-68; Gironell A, et al., A randomized placebo-controlled comparative trial of gabapentin and propranolol in essential tremor, Arch. Neurol., 1999, 56, 475; Leslie M, Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 (Suppl. 6), S66-S72; 837-838; Ettore В, The use of anticonvulsants in neurological conditions other than epilepsy: A review of the evidence from randomized controlled trials, CNS Drugs, 1999, 11 (1), 61-82).

СУН и СУР являются обычными хроническими заболеваниями, характеризующимися необходимостью двигать ногами или руками, особенно при расслаблении. Эти неврологические расстройства движения влияют также на индукцию сна и могут становиться существенным источником нарушения сна из-за судорожного движения конечностей; такие заболевания и последствия могут быть также связаны с парестезиями и чрезмерной дневной усталостью. Существует 1-5% распространенность этих заболеваний в населении в целом и 15% в медицинском (наблюдаемом) сообществе. Этиология СУН остается неизвестной. Ингибиторы леводопы/декарбоксилазы (карбидопа, бензеразид) и агонисты допамина рассматриваются как одно из направлений лечения СУН. Развитие изменения с течением времени и/или нарастания симптомов является главной проблемой, связанной с допаминергическим лечением. Важно, что противосудорожные средства, такие как габапентин и карбамазепин, эффективны также и при СУН RLS (Adler CH, Treatment of restless legs syndrome with gabapentin, Clin. Neuropharmacol., 1997, 20 (2), 148-151; Merren MD, Gabapentin for treatment of pain and tremor: a large case series. South Med. J., 1998 Aug. 91 (8), 739-44; Wetter TC, Pollmacher T, Restless legs and periodic leg movements in sleep syndromes, J. Neurol., 1997 Apr. 244 (4 Suppl. 1), S37-45). Эффективность противосудорожных средств при расстройстве движений, таких как эссенциальный тремор и СУН, как полагают, связана частично со свойствами нейростабилизации у этой группы лекарственных средств, которые могут восстанавливать нарушенное равновесие в генерации и передаче двигательных импульсов.

Производные замещенных фенилалкилкарбаматов были описаны в патенте США №3265728, Bossinger, et al (включенном сюда в виде ссылки) как пригодные для лечения заболеваний центральной нервной системы, обладающие транквилизирующими, седативными свойствами и свойствами мышечной релаксации, формулы:

где R₁ является или карбаматом, или алкилкарбаматом, содержащим от 1 до 3 атомов углерода в алкильной группе; R₂ является или водородом, гидроксилом, алкилом или гидроксиалкилом, содержащим от 1 до 2 атомов углерода; R₃ является или водородом, или алкилом, содержащим от 1 до 2 атомов углерода; и Х может быть галогеном, метилом, метокси, фенилом, нитро или амино.

Способ индукции успокоения и мышечной релаксации карбаматами описан в патенте США №3313692 Bossinger, et al (включенном сюда в виде ссылки) путем введения соединения формулы:

в которой W представляет алифатический радикал, содержащий менее 4 атомов углерода, где R₁ представляет ароматический радикал, R₂ представляет водород или алкильный радикал, содержащий менее 4 атомов углерода, а Х представляет водород или гидрокси или алкокси и алкильный радикалы, содержащие менее 4 атомов углерода, или радикал:

в котором В представляет радикал органического амина из группы, состоящей из гетероциклического, уреидо и гидразино радикалов и радикала -N(R₃)₂, где R₃ представляет водород или алкильный радикал, содержащий менее 4 атомов углерода.

Оптически чистые формы галогенозамещенных 2-фенил-1,2-этандиолмонокарбаматов и дикарбаматов были описаны в патенте США №6103759 Choi, et al (включенном сюда в виде ссылки) как эффективные для лечения и предотвращения заболеваний центральной нервной системы, включая судороги, эпилепсию, инсульт и мышечный спазм; и как пригодные для лечения заболеваний центральной нервной системы, особенно в качестве противосудорожных средств, противоэпилептических средств, нейропротекторов и центрально действующих мышечных релаксантов, формул:

причем преобладает один энантиомер, и причем фенильное кольцо замещено в положении Х от одного до пяти атомами галогена, выбранных из атомов фтора, хлора, брома или йода, и R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆, каждый, выбираются из водорода и линейных или разветвленных алкильных групп из от одного до четырех атомов углерода, необязательно замещенных фенильной группой с заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкокси, амино, нитро и циано. Описаны чистые энантиомерные формы и энантиомерные смеси, причем один из энантиомеров преобладает в смеси в отношении соединений, представленных формулами, указанными выше; предпочтительно один из энантиомеров преобладает в пределах примерно 90% или более; и наиболее предпочтительно примерно 98% или более.

Производные галогенозамещенных 2-фенил-1,2-этандиолкарбаматов формулы (I) или формулы (II) не были описаны прежде как пригодные для предупреждения или лечения нарушений движения. Недавние предклинические исследования выявили ранее неизвестные свойства, которые говорят о том, что соединение формулы (I) или формулы (II) пригодно для предупреждения или лечения расстройств движения. Поэтому целью данного изобретения является способ использования соединения формулы (I) или формулы (II) для предупреждения или лечения расстройств движения.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение относится к способу предупреждения и лечения расстройств движения, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II):

где

фенил замещен в положении Х от одного до пяти атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода; и

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С₁-С₄ алкила; где С₁-С₄ алкил необязательно замещен фенилом (где фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₄ алкила, С₁-С₄ алкокси, амино, нитро и циано).

Варианты данного изобретения включают способ предотвращения или лечения расстройств движения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, состоящей из фармацевтически приемлемого носителя и соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II).

Варианты данного изобретения включают применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), для изготовления лекарственного препарата для предотвращения или лечения расстройств движения у субъекта, нуждающегося в этом.

Варианты данного способа включают использование энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II) или энантиомерной смеси, причем один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает. Что касается энантиомерных смесей, в которых один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает, предпочтительно один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает в пределах примерно 90% или более. Более предпочтительно один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает в пределах примерно 98% или более.

Детальное описание изобретения

Данное изобретение относится к способу предупреждения или лечения расстройств движения, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II):

где

фенил замещен в положении Х от одного до пяти атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода; и

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С₁-С₄ алкила; где С₁-С₄ алкил необязательно замещен фенилом (где фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₄ алкила, С₁-С₄ алкокси, амино, нитро и циано).

Данный способ включает применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), где Х является хлором; предпочтительно Х является заместителем в орто-положении фенильного кольца.

Данный способ включает также применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), причем R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ предпочтительно выбраны из водорода.

Один из вариантов данного способа включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), или энантиомерной смеси, где один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает, причем Х является хлором; предпочтительно Х является заместителем в орто-положении фенильного кольца.

Данный способ включает также применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), или энантиомерной смеси, где один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает, причем R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ предпочтительно выбраны из водорода.

Что касается энантиомерных смесей, в которых один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает, предпочтительно один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает в пределах примерно 90% или более. Более предпочтительно один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает в пределах примерно 98% или более.

Один из вариантов данного изобретения включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), или энантиомерной смеси, где один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), преобладает:

где

фенил замещен в положении Х от одного до пяти атомами галогена, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода; и

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С₁-С₄ алкила; где С₁-С₄ алкил необязательно замещен фенилом (где фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₄ алкила, С₁-С₄ алкокси, амино, нитро и циано).

Данный способ включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), или энантиомерной смеси, где один энантиомер, выбранный из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), преобладает, где Х является хлором; предпочтительно Х является заместителем в орто-положении фенильного кольца.

Данный способ включает также применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), или энантиомерной смеси, где один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), преобладает, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ предпочтительно выбраны из водорода.

Что касается энантиомерных смесей, в которых один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает, предпочтительно один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает в пределах примерно 90% или более. Более предпочтительно один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), преобладает в пределах примерно 98% или более.

Один из вариантов данного изобретения включает способ предотвращения или лечения расстройств движения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), или энантиомерной смеси, где один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), преобладает:

Что касается энантиомерных смесей, в которых один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), преобладает, предпочтительно один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), преобладает в пределах примерно 90% или более. Более предпочтительно один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), преобладает в пределах примерно 98% или более.

Могут существовать другие кристаллические формы данного изобретения и как таковые предназначены для включения в данное изобретение.

Для специалистов в данной области очевидно, что соединения данного изобретения присутствуют в виде рацематов, энантиомеров и их энантиомерных смесей. Энантиомер карбамата, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I), формулы (II), формулы (Ia), формулы (IIa), формулы (Ib) и формулы (IIb), содержит асимметричный хиральный атом углерода в бензильном положении, который является алифатическим атомом углерода, соседним к фенильному кольцу (представляемому звездочкой в структурных формулах).

Соединения данного изобретения могут быть получены, как описано в ранее упомянутых патентах Bossenger '728 (включенном в виде ссылки), Bossenger '692 (включенном в виде ссылки) и Choi '759 (включенном в виде ссылки).

Подразумевается, что определение любого заместителя или изменяемой части в конкретном положении в молекуле является независимым от его определений где-то еще в этой молекуле. Понятно, что заместители и варианты замещения у соединений данного изобретения могут быть выбраны специалистом в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые могут быть легко синтезированы по методикам, известным специалистам, а также методами, представленными в описании.

В данном изобретении рассматривается способ предупреждения или лечения нарушений движения у субъекта, нуждающегося в этом. Нарушения движений включают, но не ограничиваются этим, легкое эссенциальное дрожание, дрожание при болезни Паркинсона, тремор при паркинсонизме, другие не связанные виды эссенциального тремора, другие несвязанные виды тремора при паркинсонизме (другие несвязанные виды эссенциального тремора или тремора при паркинсонизме включают треморы центрального происхождения и неклассические треморы (где треморы центрального происхождения и неклассические треморы включают, но не ограничиваются этим, дрожание головы/конечностей в состоянии покоя, простой кинетический тремор, динамическое дрожание, ортостатическое дрожание, усиленное физиологическое дрожание, психогенное дрожание, мозжечковый тремор, тремор, связанный с красным телом или треморы, связанные с определенными позой, состоянием, голосом (звуком) или задачей), дрожание, вызываемое лекарствами и расстройства движений (включая, но не ограничиваясь этим, обусловленный положением тела тремор, острую дистонию, хорею, акатизию, позднюю дискинезию или синдромы, подобные болезни Паркинсона), синдром усталых ног, синдром усталых рук, хорея при болезни Хантингтона, треморы, связанные с рассеянным склерозом или синдром Жиля де ла Туретта, спазмы после травмы спинного мозга, спазмы после кислородного голодания, идиопатическую торсионную дистонию, фокальную торсионную дистонию, миоклонию, атетоз, пароксизмальные расстройства движения (такие как пароксизмальная дистония, приступообразная атаксия и приступообразные треморы) или ненормальные движения (такие как при болезни Вильсона).

Пример способа данного изобретения включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II) в фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения формулы (I) и формулы (II). Способ данного изобретения включает также использование соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), для изготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения расстройств движения.

Другой пример способа данного изобретения включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II) или их фармацевтической композиции в сочетании с одним или более средств, пригодных для предупреждения или лечения расстройств движения.

Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), или их фармацевтическую композицию можно вводить любым общепринятым путем введения, включая, но не ограничиваясь этим, пероральный, легочный, внутрибрюшинный (в/б), внутривенный (в/в), внутримышечный (в/м), подкожный (п/к), чрескожный (ч/к), защечный, назальный, подъязычный, в глаза, ректальный и вагинальный. Кроме того, введение непосредственно в нервную систему может включать, но не ограничивается этим, внутрицеребральный, внутрижелудочковый, внутрицереброжелудочковый, подоболочечный, внутриполостной, интраспинальный или периспинальный пути введения посредством доставки через интракраниальные или интравертебральные иглы или катетеры с насосными устройствами или без насосных устройств. Специалистам в данной области будет вполне очевидно, что любая дозировка или частота введения, которая обеспечивает терапевтический эффект, описанный здесь, пригодны для использования в данном изобретении.

Терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II) или их фармацевтической композиции, может составлять от примерно 0,01 мг/кг/дозу до примерно 100 мг/кг/дозу. Предпочтительно терапевтически эффективное количество может составлять от примерно 0,01 мг/кг/дозу до примерно 25 мг/кг/дозу. Более предпочтительно терапевтически эффективное количество может составлять от примерно 0,01 мг/кг/дозу до примерно 10 мг/кг/дозу. Наиболее предпочтительно терапевтически эффективное количество может составлять от примерно 0,01 мг/кг/дозу до примерно 5 мг/кг/дозу. Поэтому терапевтически эффективное количество активного ингредиента, содержащееся на стандартную дозированную форму (например, таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, суппозиторий, чайную ложку и тому подобное), которая описана в описании изобретения, может составлять от примерно 1 мг/сутки до примерно 7000 мг/сутки для субъекта, например, имеющего средний вес, равный 70 кг.

Дозировки, однако, могут меняться в зависимости от потребности субъектов (включая факторы, связанные с конкретным субъектом, которого нужно лечить, включая возраст субъекта, вес и диету, активность препарата, развитие болезненного состояния и способ и время введения) и использования конкретного соединения формулы (I) или формулы (II) или его фармацевтической композиции.

Оптимальные дозировки, которые нужно применить, могут быть легко определены специалистом в данной области, что может привести к необходимости доведения дозы до соответствующего терапевтического уровня. Можно применять или ежесуточное введение, или пост-периодное дозирование. Предпочтительно соединение формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтические композиции для предотвращения или лечения расстройств движения вводят перорально или парентерально.

В соответствии со способами данного изобретения соединение формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтические композиции можно вводить отдельно, в разные сроки во время курса терапии или одновременно в раздельной комбинации или в единых комбинированных формах. Преимущественно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), или их фармацевтические композиции можно вводить разовой суточной дозой, или общую суточную дозу можно вводить путем длительной доставки или разделенными дозами два, три или четыре раза в сутки. Поэтому настоящее изобретение нужно понимать как охватывающее все такие способы и режимы продолжительного, одновременного или чередующегося лечения, и термин "введение" должен соответственно интерпретироваться.

Термин "субъект" относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает, что количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или лечебную реакцию в системе ткани, у животного или человека, которая наблюдается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, включающую облегчение симптомов заболевания или расстройства, которое нужно лечить.

Термин "композиция", как подразумевается, включает продукт, состоящий из точно определенных ингредиентов в точно определенных количествах, а также любой продукт, который является результатом, прямо или опосредованно, комбинаций точно определенных ингредиентов в точно определенных количествах.

Чтобы изготовить фармацевтическую композицию данного изобретения, соединение формулы (I) или формулы (II) в качестве активного ингредиента тщательно смешивается с фармацевтическим носителем согласно обычным фармацевтическим методикам смешивания, причем данный носитель может иметь широкое разнообразие форм, в зависимости от формы препарата, желаемого для введения (например, перорального или парентерального). Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны. Описание некоторых из этих фармацевтически приемлемых носителей можно найти в The Handbook of Pharmaceutical Excipients, изданной American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Society of Great Britain.

Методы изготовления (составления) фармацевтических композиций были описаны в многочисленных публикациях, таких как Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, под редакцией Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, под редакцией Avis et al; и Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, под редакцией Lieberman et al; изданных Marcel Dekker, Inc.

Предпочтительно фармацевтическая композиция представлена стандартной дозированной формой, такой как таблетка, пилюля, капсула, каплета, желатиновая капсула (gelcap), лепешка, гранула, порошок, стерильный парентеральный раствор или суспензия, дозированный аэрозоль или жидкий распыляемый препарат, капля, ампула, автоинжекторное устройство или суппозиторий для введения пероральным, интраназальным, подъязычным, внутриглазным, чрескожным, парентеральным, ректальным, вагинальным, ингаляционным путями или посредством вдувания. Альтернативно, композиция может быть представлена в форме, подходящей для введения один раз в неделю или один раз в месяц, или может быть адаптирована для получения препарата для внутримышечной инъекции.

При изготовлении фармацевтической композиции, представляющей твердую дозированную форму для перорального введения, такую как таблетка, пилюля, капсула, каплета, желатиновая капсула, лепешка, гранула или порошок (причем каждая включает препараты с немедленным высвобождением, высвобождением, рассчитанным на определенное время и замедленным высвобождением), подходящие носители и добавки включают, но не ограничиваются этим, разбавители, гранулирующие средства, смазывающие средства, связывающие средства, увеличивающие скольжение вещества, дезинтеграторы и тому подобное. Если желательно, таблетки могут быть покрыты сахаром, желатином, пленкой с помощью стандартных методов или иметь энтеральное покрытие.

Для получения твердой дозированной формы основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем (например, обычными ингредиентами для таблетирования, такими как разбавители, связывающие вещества, адгезивные вещества, дезинтеграторы, смазывающие вещества, снижающие слипание вещества и увеличивающие скольжение вещества. Подсластители и улучшающие вкус и запах вещества могут добавляться к жевательным твердым дозированным формам для улучшения вкуса пероральной дозированной формы. Кроме того, могут быть добавлены красители и наносится покрытие на твердую дозированную форму для облегчения идентификации лекарства или в эстетических целях. Эти носители соединяют с фармацевтически активным веществом с получением точной соответствующей дозы фармацевтического активного вещества с терапевтическим профилем высвобождения.

При изготовлении фармацевтической композиции, представляющей жидкую дозированную форму для перорального, местного и парентерального введения, может использоваться любая из обычных фармацевтических сред или основ или любой наполнитель. Таким образом, для жидких дозированных форм, таких как суспензии (т.е. коллоидные препараты, эмульсии и дисперсии) и растворы, подходящие носители и добавки включают, но не ограничиваются этим, фармацевтически приемлемые повышающие смачивание вещества, диспергирующие агенты, флокулирующие средства, загустители, средства для регуляции рН (т.е. буферы), осмотические средства, красители, корригент, отдушки, консерванты (т.е. средства для борьбы с ростом микроорганизмов и т.д.) и может использоваться жидкий носитель. Не все компоненты, перечисленные выше, будут необходимы для каждой жидкой дозированной формы. Жидкие формы, в которых новые композиции данного изобретения могут быть приняты для перорального введения или путем инъекции, включают, но не ограничиваются этим, водные растворы, сиропы с подходящим вкусом, водные или масляные суспензии и эмульсии с подходящим вкусом с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители.

Биологический экспериментальный пример

Активность соединения формулы (I) или формулы (II) для использования для предотвращения или лечения расстройств движений оценивали в следующем экспериментальном примере, который предназначен для иллюстрации, но не для ограничения данного изобретения.

Вызванные гармалином треморы у крыс

Гармалин, β-карболиновое производное, как хорошо известно, вызывает тремор посредством прямой активации клеток в нижней оливе, хотя рецепторы, через которые действует гармалин, остаются неизвестными. Вызванный гармалином тремор у крыс является общепринятой моделью на животных, которая является показательной для эссенциального тремора и родственных расстройств движений у людей (Miwa H, et. al., Differential expression of c-Fos following administration of two tremorgenic agents: harmaline and oxotremorine, NeuroReport, 2000, 11 (11), 2385-2390; Stanford JA and Fowler SC, At low doses, harmaline increases forelimb tremor in the rat, Neurosci. Lett., 1998, 241 (1), 41-44; Sinton CM, The effectiveness of different isomers of octanol as blockers of harmaline-induced tremor, Pfluegers Arch., 1989, 414 (1), 31-6).

Энантиомер формулы (Ib) оценивали на эффективность при лечении эссенциального тремора и родственных расстройств движений в дозах до 30 мг/кг. Энантиомер формулы (Ib) или носитель (0,5% гидроксипропилцеллюлозу) вводили перорально через зонд в дозированном объеме, равном 5 мл/кг, крысам Sprague-Dawley (135-275 г). Затем вводили гармалин (6 мг/кг в объеме 5 мл/кг, в/б) через 60 мин. Сразу после введения гармалина крыс помещали отдельно слепым способом в пластиковые клетки на подстилку из древесных стружек на 30 минут. Появление тремора оценивали, применяя контрольный лист из девяти граф. Контрольный лист включает оценку на треморы в покое, треморы во время движений, перемежающиеся треморы, непрерывные треморы, треморы, спровоцированные удерживанием за хвост, генерализованные треморы (голова, тело и хвост), дрожание только головы, тремор только тела и треморы только хвоста. Показатели, наблюдаемые у крыс, получавших только носитель или испытуемое соединение, сравнивали путем ранжирования качества и тяжести тремора.

Так как крысы, у которых проявлялся тремор в покое, тремор проявлялся также и при движении, тремор, который появлялся в покое, обозначали оценкой = 2, тогда как тремор, который появлялся во время движения, обозначали оценкой = 1. Спровоцированные треморы после удерживания за хвост обозначали оценкой = 1. Треморы, которые проявлялись длительно (непрерывно), обозначали оценкой = 2, тогда как треморы, которые проявлялись периодически, обозначали оценкой = 1. Появление генерализованных треморов обозначали оценкой = 2, тогда как оценка = 1 обозначала тремор, который захватывал только голову, тело или хвост крысы. Тяжесть тремора оценивали субъективно как легкую по интенсивности, или как умеренную, или как выраженную. Когда тяжесть тремора рассматривали как умеренную или выраженную, оценки давали, как описано выше. Когда тяжесть тремора считали легкой, оценка, которую давали, составляла половину от указанной выше. Оценки для каждой крысы суммировали; сумму оценок (между группами крыс, получавших или носитель, или испытуемое соединение) сравнивали по ранжированию качества (вида) и тяжести тремора.

Статистический анализ этих данных выполняли непараметрическим однонаправленным методом Kruskal-Wallis, используя JMP, Version 3 (SAS Institute, Inc). Результаты показывают, что снижение оценки тремора у получавших лекарственное вещество групп по сравнению с группой, получавшей носитель, было значительным, что свидетельствует о том, что энантиомер формулы (Ib) является эффективным для лечения эссенциального тремора и родственных расстройств движения.

В таблице 1 обобщены экспериментальные данные (n является числом животных на группу, а значение р основано на сравнении с носителем).

Таблица 1
Оценка тремора при введении соединения формулы (Ib)
	Оценка тремора
Доза (мг/кг, р/о)	N	Среднее	Значение р
Носитель	9	6,00
20	6	2,00	<0,01
30	6	1,20	<0,01

Поскольку в предшествующем описании указаны принципы данного изобретения, с примерами, представленными в целях иллюстрации, будет понятно, что практическое осуществление данного изобретения охватывает все обычные варианты, адаптации