Новые производные индола со сродством к рецептору 5-ht 6

Новые производные индола со сродством к рецептору 5-ht 6

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным индола со сродством к рецептору 5-НТ6 и содержащим эти производные фармацевтическим композициям, способам их применения в качестве терапевтических средств и способам их получения.

Действие нейромодулятора 5-гидрокситриптамина (5-НТ) как главного модулирующего нейромодулятора в мозге медиируется через рецепторы ряда семейств, названных 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7. На основании высокого уровня mRNA рецептора 5-НТ6 в мозге было констатировано, что рецептор 5-НТ6 может играть роль в патологии и лечении расстройств центральной нервной системы. Так, в частности, селективные лиганды рецептора 5-НТ6 были идентифицированы как потенциально полезные при лечении некоторых расстройств ЦНС, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, страх, депрессия, маниакальная депрессия, психозы, эпилепсия, обсессивные компульсивные расстройства, мигрень, болезнь Альцгеймера (ослабление познавательной памяти), расстройства сна, расстройства питания, такие как анорексия и булемия, приступы паники, гиперфункция дефицита внимания (ADHD), дефицит внимания (ADD), синдром отмены вследствие злоупотребления сильнодействующими средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, шизофрения, а также расстройства, связанные со спинно-мозговой травмой и/или повреждением головы, в частности при гидроцефалии. Полагают также, что такие соединения могут быть использованы и при лечении некоторых желудочно-кишечных расстройств (GI), таких как функциональное расстройство кишечника (см., например, B.L.Roth и др. J. Pharmacol. Exp. Ther, 1994, 268, с.1403-14120; D.R.Sibley и др., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327; A.J.Sleight и др., Neurotransmission, 1995 11, 1-5, и А.J.Sleight и др. Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8).

Более того, была описана способность антагониста 5-НТ6 и 5-НТ6 антисмысловых олигонуклеотидов уменьшать у крыс потребление пищи (Br.J.Pharmac., 1999, Suppl 126, с.66, и J.Psychopharmacol Suppl. A64, 1997, c.255).

Объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы I

в которой R¹ обозначает -S(O)_0-2-A, -C(O)-A или -(СН₂)_0-1-А, где А обозначает арил или гетероарил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из гидрокси-, циано-, низшего алкила, соответственно (низш.)алкила, (низш.)алкокси, тиоалкила, гало, галоалкила, гидроксиалкила, нитро-, алкоксикарбонила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, галоалкилсульфонила, амино-, алкиламино-, диалкиламиногрупп, алкиламинокарбонила, алкилкарбониламиногруппы, алкиламиносульфонила и алкилсульфониламиногруппы;

R² имеет значения, выбранные из водородного атома, С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и C_1-6-алкилтио;

R³ имеет значения, выбранные из водородного атома и C_1-6-алкила;

R⁴ имеет значения, выбранные из атома водорода или галогена, С_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкилтио, галоалкила, цианогруппы и алкилкарбонила;

один из R⁵, R⁶ и R⁷ обозначает группу общей формулы В, в которой W обозначает группу -СН- или атом азота, а каждый из R⁸, R⁹ и R¹⁰ имеет значения, независимо выбранные из водородного атома, C_1-10-алкила и бензила, или R⁸ и R⁹ совместно могут образовывать С₃-С₄алкилен,

а значения каждого из остальных независимо выбирают из атомов водорода и галогена, C_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, C_1-6-алкилтио, галоалкила, цианогруппы и алкилкарбонила,

или их отдельные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Другим объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I или отдельных изомеров, рацемических или нерацемических смесей изомеров или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, в смесях с по меньшей мере одним приемлемым носителем.

Еще одним объектом изобретения является соединение формулы I или отдельные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, предназначенные для применения в качестве лекарственного средства.

Тем не менее другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I при приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики болезненных состояний, которые облегчают агонисты 5-НТ6, в частности болезненных состояний, включающих болезнь Альцгеймера, расстройства центральной нервной системы, такие, например, как психозы, шизофрения, маниакальные депрессии, неврологические расстройства, болезнь Паркинсона, амиотрофический латеральный склероз и болезнь Хантингтона. К другим болезненным состояниям, которые облегчают 5-НТ6 агонисты, а следовательно, соединения формулы I, относятся желудочно-кишечные заболевания, включая слизистый колит (IBS) и ожирение.

Другим объектом изобретения является способ, который включает:

I) реакцию соединения, отвечающего общей формуле 4

в которой Р представляет собой защитную группу, а R², R⁴, R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше значения,

с соединением общей формулы (А-S)₂, в которой А обозначает арил или гетероарил,

II) окисление атома серы соединения общей формулы (А-S)₂,

III) необязательное алкилирование атома азота индоловой группы,

IV) удаление защитной группы у атома азота пиперазинового или пиперидинового кольца с получением соединения общей формулы I

в которой R⁸ обозначает водородный атом, a A, R², R³, R⁴, R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше значения, и

V) необязательное алкилирование атома азота пиперазинового или пиперидинового кольца с получением соединения общей формулы I, в которой R⁸ обозначает С_1-10-алкил, a A, R², R³, R⁴, R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше значения.

По другому варианту объектом изобретения является, кроме того, способ, который включает:

I) реакцию соединения, отвечающего общей формуле 4

в которой Р представляет собой защитную группу, а R², R⁴, R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше значения,

с соединением общей формулы (А-S)₂, в которой А обозначает арил или гетероарил,

II) необязательное алкилирование атома азота индоловой группы,

III) удаление защитной группы с получением соединения общей формулы I

в которой R⁸ обозначает водородный атом, a A, R², R³, R⁴, R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше значения, и

IV) необязательное алкилирование атома азота пиперазиновой или пиперидиновой группы с получением соединения общей формулы I, в которой R⁸ обозначает C_1-10-алкил, a A, R², R³, R⁴, R⁹ и R¹⁰ имеют значения, указанные в кратком изложении сущности изобретения.

По другому варианту объектом изобретения является, кроме того, способ, который включает:

I) реакцию 1-гало-2-нитробензола с галометансульфонилбензолом,

II) аминирование продукта, полученного на стадии I), 1-алкилпиперазином,

III) восстановление нитрогруппы продукта, полученного на стадии II),

IV) присоединение ортоформиата к продукту, полученному на стадии III), и

V) циклизацию продукта, полученного на стадии IV), с получением соединений формулы 18а,

в которой R⁸ обозначает C_1-10-алкил, а А, R⁹ и R¹⁰ имеют указанные выше значения.

Используемые в данной заявке, включая настоящее описание и формулу изобретения, следующие термины во всех случаях, если не указано иное, имеют приведенные ниже значения. Необходимо отметить, что во всех случаях, если из контекста не вполне очевиден иной смысл, использованные в настоящем описании и формуле изобретения в единственном числе понятия распространяются также на их варианты, приведенные во множественном числе.

Понятие "алкил" означает одновалентный линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, состоящий во всех случаях, если не указано иное, только из атомов углерода и водорода, содержащий от одного до двенадцати углеродных атомов включительно. Примеры алкильных радикалов включают, хотя ими их список не ограничен, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и т.п. Понятие "алкил" также означает циклический радикал или сочетание линейного или разветвленного и циклического насыщенного углеводородного радикала, состоящего во всех случаях, если не указано иное, только из атомов углерода и водорода, содержащего от одного до двенадцати углеродных атомов включительно. Примеры таких алкильных радикалов включают, хотя ими их список не ограничен, циклопропил, циклопропилметил, циклогексил, циклопропилэтил и т.п.

Понятие "(низш.)алкил" означает одновалентный линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, состоящий во всех случаях, если не указано иное, только из атомов углерода и водорода, содержащий от одного до шести углеродных атомов включительно. Примеры (низш.)алкильных радикалов включают, хотя ими их список не ограничен, метил, этил, пропил, изопропил, втор-бутил, трет-бутил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п.

Понятие "алкилен" означает двухвалентный линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, состоящий во всех случаях, если не указано иное, только из атомов углерода и водорода, содержащий от одного до шести углеродных атомов включительно. Примеры алкиленовых радикалов включают, хотя ими их список не ограничен, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, 2-этилбутилен и т.п.

Понятие "алкокси" означает радикал -O-R, у которого R обозначает (низш.)алкильный радикал, как он представлен в настоящем описании. Примеры алкоксирадикалов включают, хотя ими их список не ограничен, метокси, этокси, изопропокси и т.п.

Понятие "алкилтио" или "алкилсульфанил" означает радикал -SR, у которого R обозначает (низш.)алкильный радикал, как он представлен в настоящем описании. Примеры алкилтиорадикалов включают, хотя ими их список не ограничен, метилтио, бутилтио и т.п.

Понятие "алкилсульфонил" означает радикал -SO₂R, у которого R обозначает (низш.)алкильный радикал, как он представлен в настоящем описании. Примеры алкилсульфонильных радикалов включают, хотя ими их список не ограничен, метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.

Понятие "арил" означает одновалентный циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного или нескольких конденсированных колец, из которых по меньшей мере одно кольцо по своей природе является ароматическим, который во всех случаях, если не указано иное, может быть необязательно замещенным гидроксилом, цианогруппой, (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, тиоалкилом, гало, галоалкилом, гидроксиалкилом, нитрогруппой, алкоксикарбонилом, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппой, аминокарбонилом, карбониламиногруппой, аминосульфонилом, сульфониламиногруппой и/или трифторметилом. Примеры арильных радикалов включают, хотя ими их список не ограничен, фенил, нафтил, дифенил, инданил, антрахинолил и т.п. Примеры замещенных арильных радикалов включают, хотя ими их список не ограничен, фторфенил, хлорфенил, дихлорфенил, трифторметилфенил, толил и т.п.

Понятие "гетероарил" означает одновалентный ароматический карбоциклический радикал, содержащий одно или несколько колец, включающих в кольце один, два или три гетероатома (выбранных из атомов азота, кислорода или серы), который во всех случаях, если не указано иное, может быть необязательно замещенным гидроксилом, цианогруппой, (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, тиоалкилом, гало, галоалкилом, гидроксиалкилом, нитрогруппой, алкоксикарбонилом, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппой, аминокарбонилом, карбониламиногруппой, аминосульфонилом, сульфониламиногруппой и/или трифторметилом. Примеры гетероарильных радикалов включают, хотя ими их список не ограничен, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразинил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, индазолил, индолил, изоиндолил, нафтиридинил и т.п.

Понятие "уходящая группа" используют в качестве названия группы в том значении, которое обычно связано с ним в химии органического синтеза, т.е. для обозначения атома или группы, способной замещаться в условиях алкилирования. Примеры уходящих групп включают, хотя ими их список не ограничен, атом галогена, алкил- и арилсульфонилокси, такой как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалофосфиноилокси, необязательно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и т.п.

Понятие "аминозащитная группа" означает защитную группу, которая относится к тем органическим группам, которые предназначены для защиты атома азота от нежелательной реакции во время осуществления методов синтеза; оно охватывает, хотя ими их список не ограничен, бензил (Bnz), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, БЗК), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (БОК), трифторацетил и т.п. В предпочтительном варианте благодаря относительной легкости удаления, например, кислотами в случае БОК, в частности трифторуксусной кислотой или соляной кислотой в этилацетате, или каталитической гидрогенизацией в случае БЗК, в качестве аминозащитной группы используют либо БОК, либо БЗК.

Понятия "необязательный" и "необязательно" означают, что описываемый далее случай или обстоятельства могут возникать или не возникать и что описание включает варианты, когда такие случаи и обстоятельства возникают, и варианты, когда они не возникают. Так, например, "необязательно связанный" означает, что связь может содержаться или отсутствовать и что описание охватывает одинарные, двойные и тройные связи.

Понятие "защитная группа" или "защищающая группа" означает группу, которая селективно блокирует один реакционноспособный участок в содержащем много функциональных групп соединении, вследствие чего химическое взаимодействие можно проводить селективно по другому, незащищенному реакционноспособному участку; его используют в качестве названия группы в том значении, которое обычно связано с ним в химии органического синтеза. Осуществление некоторых способов по настоящему изобретению гарантируется блокированием защитной группой содержащегося в реагентах реакционноспособного атома кислорода. Приемлемые защитные группы для спиртовых или фенольных гидроксильных групп, которые могут быть последовательно и селективно удалены, включает группы, защищенные в форме ацетатов, галоалкилкарбонатов, простых бензиловых эфиров, простых алкилсилиловых эфиров, простых гетероциклических эфиров и метиловых или других простых алифатических эфиров и т.п. Защитные или блокирующие группы для карбоксильных групп аналогичны тем, которые описаны для гидроксильных групп, предпочтительно остатки трет-бутиловых, бензиловых или метиловых сложных эфиров.

Понятие "инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает растворитель, который в реакционных условиях, описанных в сочетании с ним, инертен; это понятие охватывает, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Во всех случаях, если не указано иное, растворители, используемые в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.

Понятием "фармацевтически приемлемый" обозначают то, что может быть использовано при приготовлении фармацевтической композиции, которая в общем безопасна, нетоксична и ни в биологическом, ни в каком-либо другом смысле не является нежелательной и включает то, что является приемлемым для применения в ветеринарии, а также с фармацевтическими целями для человека.

Понятием "фармацевтически приемлемые соли" соединения обозначают соли, которые фармацевтически приемлемы, как это представлено в настоящем описании, и которые обладают целевым фармакологическим действием исходного соединения. Такие соли включают следующие соединения:

(1) кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.п.;

(2) соли, образующиеся когда протон кислоты, находящийся в исходном соединении, либо замещается ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или алюминиевым ионом, либо образует координационную связь с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и т.п.; приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли, полученные из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, натрия, калия, кальция, цинка и магния.

Следует иметь в виду, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли охватывают связанные с растворителями формы (сольваты) и кристаллические формы (полиморфы), как они представлены в настоящем описании, той же кислотно-аддитивной соли.

Понятие "сольваты" означает связанные с растворителями формы, которые содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения в кристаллическом твердом состоянии проявляют тенденцию к захвату в фиксированном молярном соотношении молекул растворителя, образуя таким образом сольват. Если растворителем является вода, то образующийся сольват представляет собой гидрат, а когда растворителем является спирт, образующийся сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются сочетанием одной или нескольких молекул воды с одним из веществ, в которых вода удерживается в ее молекулярном состоянии, как Н₂О, причем такое сочетание способно образовывать один или несколько гидратов.

Понятием "пролекарство" или "пролекарственное средство" обозначают фармакологически неактивную форму соединения, в которой оно должно in vivo подвергаться метаболизму, например, под действием биологических жидкостей или ферментов пациента после введения в его организм, превращаясь в фармакологически действующую форму соединения и производя целевой фармакологический эффект. Пролекарства соединения формулы I получают модификацией одной или нескольких функциональных групп, содержащихся в соединении формулы I, таким путем, чтобы модифицирующая группа (группы) могла быть удалена in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы I, где гидрокси, амино-, сульфгидрильная, карбоксильная или карбонильная группа в соединении формулы I связана с любой группой, которая может быть in vivo удалена с восстановлением свободной соответственно гидроксильной, амино-, сульфгидрильной, карбоксильной или карбонильной группы. Примеры пролекарств включают, хотя ими их список не ограничен, сложные эфиры (например, ацетатные, диалкиламиноацетатные, формиатные, фосфатные, сульфатные и бензоатные производные) и карбаматы гидроксильных функциональных групп (например, N,N-диметилкарбонил), эфиры карбоксильных функциональных групп (например, этиловые эфиры, морфолиноэтанольные эфиры), N-ациловые производные (например, N-ацетил), N-основания Манниха, Шиффовы основания и енаминоны аминовых функциональных групп, оксимы, ацетали, кетали и енольные эфиры кетоновых и альдегидных функциональных групп в соединениях формулы I и т.п.

Пролекарство может подвергнуться метаболизму до всасывания, во время всасывания, после всасывания или в определенном месте. Хотя метаболизм многих соединений происходит главным образом в печени, метаболизм в разной степени может происходить в почти всех других тканях и органах, в частности в легком. Соединения в пролекарственных формах можно использовать, например, для повышения биологической доступности, повышения переносимости пациентом, в частности, посредством маскировки или ослабления неприятных характеристик, таких как ощущение горечи или раздражение желудочно-кишечного тракта, изменения растворимости, в частности для внутривенного применения, с целью обеспечить долговременное или непрерывное высвобождение или доставку, с целью упростить приготовление или обеспечить доставку этого соединения к конкретному месту. В настоящем описании ссылка на соединение охватывает пролекарственные формы соединения. Пролекарства описаны в The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" c.352-401; Design of Prodrugs под редакцией H.Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs под редакцией E.B.Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; Drug Delivery Systems под редакцией R.L.Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980.

Понятие "пациент" распространяется на млекопитающих и немлекопитающих. Под млекопитающим подразумевается любой представитель класса млекопитающих, включая, хотя ими их список не ограничен, людей; приматы, кроме человека, такие как шимпанзе и другие обезьяны и виды обезьян; сельскохозяйственные животные, такие как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашние животные, такие как кролики, собаки, кошки; лабораторные животные, включая грызунов, такие как крысы, мыши, морские свинки и т.п. Примеры немлекопитающих включают, хотя ими их список не ограничен, птиц и т.п. Понятие "пациент" не указывает конкретный возраст или пол.

Понятие "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которого, когда оно введено в организм пациента для лечения болезненного состояния, достаточно для эффекта лечения при таком болезненном состоянии. "Терапевтически эффективное количество" обычно варьируют в зависимости от соединения, болезненного состояния, которое необходимо устранить лечением, серьезности заболевания, от которого лечат, возраста и относительного состояния здоровья пациента, пути и формы введения в организм, мнения соответствующего лечащего врача или практикующего ветеринара и других факторов.

Под понятием "болезненное состояние" подразумевают любое заболевание, состояние, симптом или показание.

В данной заявке следующие аббревиатуры использованы в следующих значениях:

Alk	алкильная группа
БОК	N-трет-бутоксикарбонил
м-ХПБК	м-хлорпербензойная кислота
ДТБ	ди-трет-бутилдикарбонат
ДМФ	N,N-диметилформамид
ДМФДМА	N-диметилформамиддиметилацеталь
ДМСО	диметилсульфоксид
L	уходящая группа
Oxone™	пероксимоносульфат калия
Р	защитная группа
ТФК	трифторуксусная кислота
ТГФ	тетрагидрофуран

Номенклатура, используемая в настоящей заявке, основана в общем на компьютеризированной системе AUTONOM™ том 4.0, Beilstein Institute, разработанной для данного поколения системной номенклатуры ИЮПАК. Однако поскольку жесткая привязка к рекомендациям ИЮПАК приводила бы к существенному изменению названий при замене всего лишь одного заместителя, форма наименований соединений сохраняет соответствие номенклатуре базовой структуры молекулы.

Так, например, соединение формулы I, в которой каждый из R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ обозначает водородный атом, R¹ обозначает фенилсульфонил, а R⁷ обозначает пиперазинил, называют 3-бензолсульфонил-7-пиперазин-1-ил-1H-индолом.

Хотя выше приведено самое широкое определение настоящего изобретения, предпочтительны некоторые следующие соединения формулы I или их отдельные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров или фармацевтически приемлемые соли или сольваты, у которых

R¹ обозначает группу -S(O)_0-2-A, в которой А обозначает арил или гетероарил. Другими предпочтительными соединениями являются те, у которых предпочтительным значением R¹ является группа -S(O)_0-2-A, в которой А обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, атома галогена и галоалкила. Другими предпочтительными соединениями являются те, у которых предпочтительным значением R¹ является группа -S(O)₂-A, в которой А обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, атома галогена и галоалкила. Другими предпочтительными соединениями являются те, у которых предпочтительным значением R¹ является группа -S-A, в которой А обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, атома галогена и галоалкила.

В другом предпочтительном варианте предпочтительным значением R¹ является группа -S(O)_0-2-A, в которой А обозначает гетероарил, более предпочтительным значением R¹ является группа -S(O)₂-A, в которой А обозначает пиридинил или бензотиазолил.

R² и R³ каждый в предпочтительном варианте обозначает водородный атом или C_1-6-алкил.

R⁴ в предпочтительном варианте обозначает водородный атом.

R⁸ в предпочтительном варианте обозначает водородный атом или C_1-10-алкил, а каждый из R⁹ и R¹⁰ в предпочтительном варианте обозначает водородный атом.

В предпочтительном варианте R⁷ обозначает пиперазинильную группу общей формулы В, в которой W обозначает атом азота, а каждый из R⁵ и R⁶ обозначает водородный атом.

В другом предпочтительном варианте R⁵ обозначает пиперазинильную группу общей формулы В, в которой W обозначает атом азота, а каждый из R⁵ и R⁶ обозначает водородный атом.

Типичные особенно предпочтительные соединения или отдельные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты включают:

3-бензолсульфонил-7-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-бензолсульфонил-1-метил-7-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-бензолсульфонил-2-метил-7-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метил-7-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-7-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-бензолсульфонил-5-пиперазин-1-ил-1H-индол,

7-пиперазин-1-ил-3-(пиридин-4-сульфонил)-1H-индол,

7-пиперазин-1-ил-3-(пиридин-2-сульфонил)-1H-индол,

1-метил-7-пиперазин-1-ил-3-(пиридин-2-сульфонил)-1H-индол,

3-бензолсульфонил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-индол,

3-бензолсульфонил-1-метил-5-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-(3,4-дихлорбензолсульфонил)-7-пиперазин-1-ил-1Н-индол,

2-(7-пиперазин-1-ил-1H-индол-3-сульфонил)бензотиазол,

3-(4-фторбензолсульфонил)-2-метил-7-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-(4-фторбензолсульфонил)-7-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-бензолсульфонил-7-пиперидин-4-ил-1H-индол,

7-пиперазин-1-ил-3-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол,

3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-7-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-(3-хлорбензолсульфонил)-7-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-(2-хлорбензолсульфонил)-7-пиперазин-1-ил-1H-индол,

7-пиперазин-1-ил-3-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1H-индол,

1-метил-7-пиперазин-1-ил-3-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1H-индол,

3-(4-фторбензолсульфонил)-1-метил-7-пиперазин-1-ил-1H-индол,

1-метил-7-пиперазин-1-ил-3-(пиридин-2-сульфонил)-1H-индол,

1-метил-7-пиперазин-1-ил-3-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1H-индол,

3-(2-хлорбензолсульфонил)-1-метил-7-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-(3-хлорбензолсульфонил)-1-метил-7-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-бензолсульфонил-1-метил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-индол,

3-(2,3-дихлорфенилсульфанил)-5-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-1-метил-5-пиперазин-1-ил-1H-индол,

1-метил-5-пиперазин-1-ил-3-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1H-индол,

5-пиперазин-1-ил-3-(4-трифторметилбензолсульфонил)-1H-индол,

3-(4-хлорбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-1-метил-5-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-фенилсульфанил-5-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-(2-хлорбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-(4-фторбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-(4-фторбензолсульфонил)-1-метил-5-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-(2-хлорбензолсульфонил)-1-метил-5-пиперазин-1-ил-1H-индол,

3-(3,4-дихлорбензолсульфонил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-индол,

3-(2-хлорбензолсульфонил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-индол,

3-(3-хлорбензолсульфонил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-индол,

3-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-индол,

3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-индол,

7-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1H-индол и

3-фенилсульфанил-7-пиперазин-1-ил-1H-индол.

Было показано, что соединения формулы I обладают хорошим сродством к рецептору 5-НТ6. Предпочтительные соединения проявляют значения pKi>8,0.

Соединение	pKi
3-бензолсульфонил-7-пиперазин-1-ил-1H-индол	9.28
3-бензолсульфонил-2-метил-7-пиперазин-1-ил-1H-индол	9.47
3-(4-хлорбензолсульфонил)-2-метил-7-пиперазин-1-ил-1H-индол	8.49
3-(4-метоксибензолсульфонил)-2-метил-7-пиперазин-1-ил-1H-индол	7.77
7-пиперазин-1-ил-3-(пиридин-4-сульфонил)-1H-индол	7.16
3-бензолсульфонил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-индол	10.0
3-(3,4-дихлорбензолсульфонил)-7-пиперазин-1-ил-1H-индол	9.09
2-(7-пиперазин-1-ил-1Н-индол-3-сульфонил)бензотиазол	9.05
3-(4-фторбензолсульфонил)-7-пиперазин-1-ил-1H-индол	9.37
3-6ензолсульфонил-7-пиперидин-4-ил-1H-индол	9.47
7-пиперазин-1-ил-3-(2-трифторметилбензолсульфонил)-1H-индол	9.45
3-(4-фторбензолсульфонил)-1-метил-7-пиперазин-1-ил-1H-индол	7.65
3-(2,3-дихлорфенилсульфанил)-5-пиперазин-1-ил-1H-индол	9.42
3-бензолсульфонил-1-изопропил-5-пиперазин-1-ил-1H-индол	8.80
3-(2,6-дихлорфенилсульфанил)-5-пиперазин-1-ил-1H-индол	9.31
3-фенилсульфанил-7-пиперазин-1-ил-1Н-индол	8.20
6-пиперазин-1-ил-3-(пиридин-2-сульфонил)-1Н-индол	8.09
3-(3-хлорбензолсульфонил)-1-метил-5-пиперазин-1-ил-1H-индол	9.36
1-метил-5-пиперазин-1-ил-3-(пиридин-2-сульфонил)-1H-индол	7.64
3-(3-хлорбензолсульфонил)-7-пиперидин-4-ил-1H-индол	9.11
3-(4-фторбензолсульфонил)-7-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индол	7.80
3-(3,4-дихлорбензолсульфонил)-5-пиперазин-1-ил-1H-индол	9.40

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены по методам, представленным на иллюстративных схемах реакций синтеза, приведенных и описанных ниже.

Исходные материалы и реагенты, используемые при получении этих соединений, в общем либо доступны у промышленных поставщиков, таких как фирма Aldrich Chemical Co., либо получают по методам, специалистам в данной области техники известным, т.е. осуществлением следующих методов, приведенных в такой литературе, как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, тома 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds. Elsevier Science Publishers, 1989, тома 1-5 и Supplementals; Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, тома 1-40. Следующие схемы реакций синтеза являются лишь иллюстрациями некоторых методов, в соответствии с которыми могут быть синтезированы соединения по настоящему изобретению, поэтому в такие схемы можно вносить различные модификации, которые обычно предполагаются любым специалистом в данной области техники, когда он обращается к описанию, содержащемуся в данной заявке.

Исходные материалы и промежуточные продукты, представленные на схемах реакций синтеза, при необходимости можно выделять и очищать с использованием обычных методов, включая, хотя ими их список не ограничен, фильтрование, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие материалы могут быть охарактеризованы с использованием обычных средств, включая физические константы и данные спектрального анализа.

Во всех случаях, если не указано иное, представляемые в настоящем описании реакции в предпочтительном варианте проводят под атмосферным давлением в температурном интервале от примерно -78 до примерно 150°С, более предпочтительно от примерно 0 до примерно 125°С, а наиболее предпочтительно при примерно комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например при приблизительно 20°С.

Схема А

На схеме А представлены методы получения пиперазинилиндолов.

орто-Нитротолуолы, замещенные в фенильном кольце защищенной пиперазиниловой группой, можно превращать в 2-незамещенные индолы (4a, R² и R³ обозначают Н, Р обозначает защитную группу) посредством синтеза Leimgruber-Batcho так, как изложено в Organic Synthesis, общий том 7, с.34, и в Heterocycles, 22, 195 (1984). Проводят реакцию конденсации орто-нитротолуола (2) с N,N-диметилформамиддиметилом или диэтилацеталем, трет-бутоксибис(диметиламино)метаном и т.п. в приемлемом растворителе, таком как ДМФ, необязательно в присутствии добавленного амина, такого как пирролидин, с получением диалкиламинонитростирола (3). Восстановление нитростирола до индола (4а, R² и R³ обозначают Н) можно осуществлять по самым разнообразным методам, таким как каталитическая гидрогенизация, гидрогенизация с переносом и с помощью химических восстановителей, таких как трихлорид титана, металлические железо и цинк.

Защищенные в 1-м положении 4-пиперазинилнитротолуольные предшественники для синтеза индола по Batcho-Leimgruber могут быть получены нуклеофильным замещением нитробензола с уходящей группой, такой как гало и трифторметансульфонилокси, с использованием соответствующим образом защищенного в 1-м положении пиперазина общей формулы а, в которой Р обозначает защитную группу, как это изложено в Synthesis, 1145 (1990), для замещения 2-трифторметансульфонилоксинитробензола 1-бензилпиперазином. Другие приемлемые защитные группы включают N,N-трет-бутоксикарбонильную (БОК), карбобензилокси (БЗК), карбэтокси, ацетильную, бензоильную и формильную группы.

По другому варианту пиперазин можно использовать в процессе замещения так, как изложено в J.Med.Chem., 42, 4794 (1999), для получения 1-(2-нитрофенил)пиперазина, а полученный нитрофенилпиперазин может быть защищен по обычным методам, таким как обработка ди-трет-бутилдикарбонатом, с получением производного с БОК-группой.

Пиперазинилиндолы или пиперидинилиндолы могут быть также получены синтезом индола по Bartoli, который описан в Tetrahedron Letters, 30, 2129 (1989). Соответствующим образом защищенный 2-пиперазинил или 2-пиперидинилнитробензол обрабатывают винильным реактивом Гриньяра в ТГФ с получением индола (4b) в одну стадию. По такому пути могут быть получены 2-алкилзамещенные индолы, которые недоступны посредством синтеза Leimgruber-Batcho.

Пиперазинилиндолы могут быть также получены из соответствующего аминоиндола реакцией аминогруппы с бисхлорэтиламином или соответствующим образом защищенным его производным, как это хорошо известно в данной области техники. Так, например, получение 7-(1-пиперазинил)индола обработкой 7-аминоиндола бисхлорэтилами