Производные никотин- или изоникотинбензотиазола и лекарственное средство

Производные никотин- или изоникотинбензотиазола и лекарственное средство

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

где

R¹ означает фенил, пиперидин-1-ил или морфолинил,

А означает -О-, а

R означает -(СН₂)_n-N(R")-С(O)-(низш.)алкил, -(СН₂)_n-O-(низш.)алкил, -(СН₂)_n-O-(СН₂)_n-O-(низш.)алкил, (низш.)алкил, -(CH₂)_n-морфолинил, -(СН₂)_n-фенил, (CH₂)_n-N(R")₂, -(СН₂)_n-пиридинил, -(СН₂)_n-CF₃, -(СН₂)_n-2-оксопирролидинил или С₄-С₆-циклоалкил,

R" независимо друг от друга означает водород или (низш.)алкил, а

n равно 1 или 2, или

А означает -N(R')-, a

R означает (низш.)алкил, С₄-С₆-циклоалкил, -(СН₂)_n-O-(низш.)алкил, -(СН₂)_n-пиридинил, -(CH₂)_n-пиперидинил, -(CH₂)_n-фенил, -(CH₂)_n-N(R")-C(O)-(низш.)алкил, -(СН₂)_n-морфолинил или -(CH₂)_n-N(R")₂,

R' и R" независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил, а

n равно 1 или 2, или

А означает -СН₂-, а

R означает -N(R")-(СН₂)_m-O-(низш.)алкил, -N(R")₂, S-(низш.)алкил или R означает азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, которые необязательно замещены гидроксилом или (низш.)алкоксигруппой, или R означает морфолинил, -N(R")-(CH₂)_m-(С₄-С₆)циклоалкил, -N(R")-(CH₂)_m-C(O)O-(низш.)алкил, -N(R")-(CH₂)_m-C(O)OH, -2-оксопирролидинил, -N(R")-C(O)O-(низш.)алкил, -O(СН₂)_m-O-(низш.)алкил или алкокси,

R" независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил, а

m равно 1, 2 или 3, или

А означает -S-, а

R означает (низш.)алкил, или

A-R вместе означают пиперазинил, замещенный (низш.)алкилом, -С(O)-(низш.)алкилом или оксогруппой, или группа A-R означает пиперидинил, замещенный (низш.)алкоксигруппой или гидроксигруппой, или группа A-R означает морфолинил, замещенный (низш.)алкилом, или группа A-R означает -С₄-С₆-циклоалкил, азетидин-1-ил, необязательно замещенный гидроксигруппой или (низш.)алкоксигруппой, или группа A-R означает тиоморфолин-1,1-диоксо, тетрагидропиран или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил,

и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Неожиданно было установлено, что соединения общей формулы I являются лигандами рецептора аденозина. Более подробно соединения по настоящему изобретению обладают высоким сродством к рецептору А_2А и высокой селективностью к рецепторам А₁ и А₃.

Аденозин модулирует широкий спектр физиологических функций благодаря взаимодействию с поверхностными рецепторами специфических клеток. Возможность использования рецепторов аденозина в качестве мишеней лекарственных средств впервые была описана в 1982 г. В структурном и метаболическом отношении аденозин близок биоактивным нуклеотидам: аденозинтрифосфату (АТФ), аденозиндифосфату (АДФ), аденозинмонофосфату (АМФ) и циклическому аденозинмонофосфату (цАМФ), биохимическому метилирующему агенту S-аденозил-L-метионину (S-AM), а в структурном отношении близок коферментам НАД, ФАД и коферменту А, и также РНК. Аденозин и указанные родственные соединения выполняют важные функции в регуляции многих аспектов клеточного метаболизма и в модуляции различных типов активности ЦНС.

Рецепторы аденозина подразделяются на рецепторы A₁, A_2A, А_2B и А₃, принадлежащие к семейству рецепторов, сопряженных с G-белками. Активация рецепторов аденозина инициирует механизм передачи сигнала. Эти механизмы зависят от G-белка, ассоциированного с рецептором. Каждый из подвидов аденозиновых рецепторов, как правило, характеризуется аденилатциклазной эффекторной системой, использующей в качестве вторичного мессенджера цАМФ. Рецепторы A₁ и А₃, сопряженные с G_i-белками, ингибируют аденилатциклазу, что приводит к снижению внутриклеточного уровня цАМФ, в то время как рецепторы А_2A и А_2B сопряжены с G_S-белками и активируют аденилатциклазу, что приводит к повышению внутриклеточного уровня цАМФ. Установлено, что система рецептора A₁ включает активацию фосфолипазы С и модуляцию ионных калиевых и кальциевых каналов. Подвид рецептора А₃ кроме связывания с аденилатциклазой стимулирует также фосфолипазу С и таким образом активирует ионные кальциевые каналы.

В настоящее время клонирован рецептор А₁ (326-328 аминокислотных остатков) многих видов (псовых, человека, крысы, собаки, цыпленка, крупного рогатого скота, морских свинок), причем 90-95% аминокислотной последовательности оказалась идентичной у многих видов млекопитающих. Кроме того, клонирован рецептор А_2A (409-412 аминокислотных остатков) псовых, крысы, человека, морских свинок и мыши. Клонирован также рецептор A_2В (332 аминокислотных остатка) человека и мыши, причем рецептор А_2В на 45% гомологичен рецепторам A₁ и А_2A человека. Клонирован также рецептор А₃ (317-320 аминокислотных остатков) человека, крысы, собаки, кролика и овцы.

Предполагается, что подвиды рецептора A₁ и А_2A играют комплементарные роли в регуляции аденозином процесса выработки энергии. Аденозин, который является продуктом метаболической трансформации АТФ, диффундирует из клетки и действует на местном уровне, активируя аденозиновые рецепторы, которые стимулируют снижение потребности в кислороде (A₁) или увеличение обеспечения кислородом (А_2A) и, таким образом, регулируя равновесие между выработкой энергии и ее потребностью в тканях. Результатом действия обоих подвидов рецепторов является увеличение количества кислорода, доступного тканям, и защита клеток от повреждения, вызванного кратковременным дисбалансом в поступлении кислорода. Одной из важных функций эндогенного аденозина является предупреждение повреждения во время травм, таких как гипоксия, ишемия, гипотензия и эпилептический припадок.

Кроме того, установлено, что связывание агониста аденозинового рецептора с тучными клетками, экспрессирующими рецептор А₃ крысы, приводит к увеличению концентраций инозиттрифосфата и внутриклеточного кальция, что вызывает антиген-индуцированную секрецию медиаторов воспалительного процесса. Следовательно, рецептор А₃ принимает участие в опосредовании приступов астмы и других аллергических ответных реакций.

Аденозин является нейромодулятором, способным модулировать многие аспекты физиологической функции мозга. Эндогенный аденозин, центральное связующее звено между метаболизмом энергии и нейронной активностью, изменяется в зависимости от поведенческого статуса и (пато)физиологических состояний. В условиях повышенной потребности и ограниченного поступления энергии (таких как гипоксия, гипогликемия и/или избыточная нейронная активность) аденозин обеспечивает эффективный защитный механизм обратной связи. Взаимодействие с аденозиновыми рецепторами представляет собой перспективную мишень для терапевтического вмешательства при ряде неврологических и психиатрических заболеваний, таких как эпилепсия, нарушения сна, нарушение опорно-двигательного аппарата (болезнь Паркинсона или Гентингтона), болезнь Альцгеймера, депрессия, шизофрения или наркомания. Увеличение высвобождения нейромедиаторов происходит при травмах, таких как гипоксия, ишемия и эпилептический припадок. Наконец, эти нейромедиаторы отвечают за дегенерацию нервной ткани и гибель нейронов, что приводит к повреждению мозга или гибели индивида. Следовательно, агонисты рецептора А₁, которые имитируют ингибирующее действия аденозина на клетки центральной нервной системы, могут применяться в качестве нейропротективных агентов. Предполагается, что аденозин является эндогенным противосудорожным агентом, ингибирующим высвобождение глутамата из возбужденных нейронов и ингибирующим воспаление нейронов. Следовательно, агонисты аденозина можно использовать в качестве противоэпилептических агентов. Антагонисты аденозина стимулируют активность ЦНС и являются эффективными в качестве усилителей познавательной способности. Селективные антагонисты А_2a обладают терапевтическим действием при лечении различных форм слабоумия, например болезни Альцгеймера, и нейродегенеративных состояний, например инсульта. Антагонисты аденозинового рецептора А_2а модулируют активность стриарных ГАБАэргических нейронов и управляют спокойными и координированными движениями, открывая таким образом возможность лечения симптомов болезни Паркинсона. Кроме того, аденозин принимает участие в ряде физиологических процессов, включающих воздействие седативного средства, гипноз, шизофрению, тревогу, боль, дыхание, депрессию и привыкание к наркотическим средствам (амфетамину, кокаину, опиоидам, этанолу, никотину, каннабиноидам). Следовательно, лекарственные средства, действующие на аденозиновые рецепторы, также обладают лечебным действием в качестве седативных средств, мышечных релаксантов, антипсихотических средств, транквилизаторов, анальгетиков, стимуляторов дыхания и антидепрессантов и средств для лечения токсикомании. Кроме того, они могут использоваться при лечении ADHD (гиперактивное состояние в связи с недостаточностью внимания).

Важной функцией аденозина в сердечно-сосудистой системе является его кардиопротективное действие. Уровень эндогенного аденозина увеличивается в ответ на ишемию и гипоксию и обеспечивает защиту сердечной ткани во время и после травмы (предварительная обработка). При воздействии на рецептор A₁ агонисты могут защитить от повреждения, вызванного инфарктом миокарда и реперфузией. Модулирующее влияние рецепторов A_2a на адренергическую функцию может иметь значение для множества нарушений, таких как ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность. Антагонисты рецептора A_2a могут оказывать лечебное действие в ситуациях, при которых требуется усиленный антиадренергический ответ, таких как острый приступ инфаркта миокарда. Селективные антагонисты рецептора A_2a могут также повысить эффективность аденозина при подавлении суправентрикулярной экстрасистолии.

Аденозин модулирует многие аспекты функции почек, включая высвобождение ренина, скорость гломерулярной фильтрации и почечный кровоток. Соединения, которые являются антагонистами почечного действия аденозина, можно использовать в качестве почечных защитных агентов. Кроме того, антагонисты А₃ и/или A_2B могут применяться при лечении астмы и других аллергических ответных реакций.

Современная информация об аденозиновых рецепторах приводится, например, в следующих публикациях:

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, 619-641 (1998),

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, 707-719 (1998),

J. Med. Chem., 41, 2835-2845 (1998),

J. Med. Chem., 41, 3186-3201 (1998),

J. Med. Chem., 41, 2126-2133 (1998),

J. Med. Chem., 42, 706-721 (1999),

J. Med. Chem., 39, 1164-1171 (1996),

Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41 (1999),

Am. J. PhysioL, 276, HI 113-1116 (1999) или

Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol., 362, 375-381 (2000).

Объектами настоящего изобретения являются соединения формул IA и IB, применение соединений формул IA и IB и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, опосредованных рецептором аденозина A₂, способы получения указанных соединений, лекарственные средства на основе соединений по изобретению и их получение, а также применение соединений формул IA и IB для лечения или профилактики заболеваний, связанных с модуляцией аденозиновой системы, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, нейрозащитное действие, шизофрения, тревога, боль, нарушения дыхания, депрессия, привыкание к наркотическим средствам (таким как амфетамин, кокаин, опиоиды, этанол, никотин, каннабиноиды), астма, аллергические ответные реакции, гипоксия, ишемия, эпилептический припадок и токсикомания. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве седативных средств, мышечных релаксантов, антипсихотических средств, противоэпилептических средств, противосудорожных средств и кардиопротективных агентов при таких заболеваниях, как ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность. Наиболее предпочтительными показаниями по настоящему изобретению являются показания, основанные на антагонистическом действии на рецептор аденозина A_2А и включающие нарушения центральной нервной системы, например лечение или профилактика болезни Альцгеймера, некоторых депрессивных состояний, токсикомании, нейрозащитное действие, болезнь Паркинсона и ADHD.

Термин "(низш.)алкил", используемый в тексте заявки, означает насыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительными (низш.)алкильными группами являются группы, содержащие 1-4 атома углерода.

Термин "циклоалкил" означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 4-6 атомов углерода.

Термин "галоген" означает хлор, иод, фтор и бром.

Термин "(низш.)алкокси" означает группу, в которой алкильный остаток имеет значения, указанные выше, и которая присоединена через атом кислорода.

Термин "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" означает соли неорганических и органических кислот, таких как хлористоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.п.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы IA, в которых R¹ означает морфолинил, а А означает -О-. Более предпочтительными являются соединения, в которых R означает циклоалкил, -(CH₂)_n-NHC(O)CH₃, -(CH₂)_n-N(R")₂, -(СН₂)_n-O-(низш.)алкил или (низш.)алкил, например следующие соединения:

2-(2-метоксиэтокси)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-этокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-метокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-изопропокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-циклогексилокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-циклопентилокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-(2-диметиламиноэтокси)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид или

2-(2-ацетиламиноэтокси)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы IA, в которых R¹ означает морфолинил, А означает -О-, а R означает -(СН₂)_n-пиридинил, -(CH₂)_n-морфолинил или -(СН₂)_n-2-оксопирролидинил, например, следующие соединения:

2-бензилокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(пиридин-2-илметокси)изоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси]изоникотинамид или

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-морфолин-4-илэтокси)изоникотинамид.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы IA, в которых R¹ означает морфолинил, А означает -NR'-, a R означает -(СН₂)_n-пиридинил, -(СН₂)_n-пиперидинил или -(СН₂)_n-фенил или -(CH₂)_n-морфолидинил, например следующие соединения:

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-[метил-(2-пиридин-2-илэтил)амино]изоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-пиридин-2-илэтиламино)изоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-[(пиридин-2-илметил)амино]изоникотинамид,

2-[этил-(2-пиридин-2-илэтил)амино]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-морфолин-4-илэтиламино)изоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-[метил(2-пиперидин-1-илэтил)амино]изоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-пиперидин-1-илэтиламино)изоникотинамид,

2-бензиламино-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид

2-(бензилметиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(метилфенетиламино)изоникотинамид или

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-фенетиламиноизоникотинамид.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы IA, в которых R¹ означает морфолинил, А означает -NR'-, a R означает (низш.)алкил, циклоалкил, -(СН₂)_n-O-(низш.)алкил, -(CH₂)_n-N(R")₂ или -(CH₂)_n-NR"-C(O)-(низш.)алкил, например следующие соединения:

2-[(2-метоксиэтил)метиламино]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-(2-метоксиэтиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-[этил-(2-метоксиэтил)амино]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-(2-этоксиэтиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-(2-ацетиламиноэтиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-циклогексиламино-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-циклопентиламино-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-циклобутиламино-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-(2-диметиламиноэтиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-пропиламиноизоникотинамид.

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(метилпропиламино)изоникотинамид,

2-(циклогексилметиламино)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид или

2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы IA, в которых R¹ означает морфолинил, А означает -CH₂-, a R означает -N(R")-(CH₂)_m-O-(низш.)алкил, S-(низш.)алкил, -N(R")₂, -N(R")-(CH₂)_m-циклоалкил или -N(R")-(СН₂)_m-С(O)O-(низш.)алкил, например следующие соединения:

2-[(2-метоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-[(2-этоксиэтиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-[(бутилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-бутиламинометил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-диэтиламинометил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-метиламинометилизоникотинамид,

2-этиламинометил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-[(циклопропилметиламино)метил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

трет-бутиловый эфир 4-{[4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)пиридин-2-илметил]амино} масляной кислоты,

метиловый эфир [4-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-илкарбамоил)пиридин-2-илметил]метилкарбаминовой кислоты,

2-этилсульфанилметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-{[(2-этоксиэтил)метиламино]метил}-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы IA, в которых R¹ означает морфолинил, А означает -СН₃-, a R означает пирролидинил, 2-оксопирролидинил, пиперидинил, который необязательно замещен (низш.)алкокси или гидроксигруппой, или R означает морфолинил или алкокси, например следующие соединения:

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-пирролидин-1 -илметилизоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(2-оксопирролидин-1-илметил)изоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метоксипиперидин-1-илметил)изоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-пиперидин-1 -илметилизоникотинамид,

2-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-морфолин-4-илметилизоникотинамид или

2-метоксиметил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы IA, в которых R означает морфолинил, А означает -S-, например следующие соединения:

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-метилсульфанилизоникотинамид или

2-этилсульфанил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы IA, в которых R¹ означает морфолинил, a A-R вместе означают пиперазинил, замещенный (низш.)алкилом, -С(O)-(низш.)алкилом или оксогруппой, или группа A-R означает пиперидинил, замещенный (низш.)алкокси или гидроксигруппой, или группа A-R означает морфолинил, замещенный (низш.)алкилом, или группа A-R означает циклогексил, азетидин-1-ил, необязательно замещенный гидроксигруппой или (низш.)алкокси, или группа A-R означает тетрагидропиран, 1,1-диоксотиоморфолин или 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, например следующие соединения:

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид,

2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)изоникотинамид,

2-(4-этил-3-оксопиперазин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-циклогексил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-азетидин-1-ил-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метоксипиперидин-1-ил)изоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(3-метоксипиперидин-1-ил)изоникотинамид,

2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)изоникотинамид,

N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-{(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло [2.2.1]гепт-5-1-ил}изоникотинамид,

2-(1,1-диоксо-6-тиоморфолин-4-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид,

2-(3-метоксиазетидин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид или

2-(3-этоксиазетидин-1-ил)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы IA, в которых R¹ означает пиперидинил, a A-R вместе означают пиперазинил, замещенный (низш.)алкилом, например следующее соединение:

N-(4-метокси-7-пиперидин-4-илбензотиазол-2-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы IA, в которых R¹ означает фенил, А означает -О-, a R означает (низш.)алкил, например следующее соединение:

2-метокси-N-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)изоникотинамид.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы IA, в которых R¹ означает пиперидинил. Предпочтительны прежде всего такие соединения, в которых А означает -CH₂-, a R означает пирролидинил или морфолидинил, например следующие соединения:

N-(4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)-2-пирролидин-1-илметилизоникотинамид или

N-(4-метокси-7-пиперидин-1-илбензотиазол-2-ил)-2-морфолин-4-илметилизоникотинамид.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы IB, например, такие соединения, в которых R¹ означает морфолинил, А означает -О-, а R означает (низш.)алкил, -(СН₂)₂-O-(низш.)алкил или циклоалкил, например следующие соединения:

6-метокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид,

6-изопропокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид,

6-(2-метоксиэтокси)-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид или

6-циклогексилокси-N-(4-метокси-7-морфолин-4-илбензотиазол-2-ил)никотинамид.

Указанные соединения формул IA и IB и их фармацевтически приемлемые соли получают известными методами, например описанным ниже способом, который включает

а) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

в присутствии основания с образованием соединения формулы

где R означает -(СН₂)_n-N(R")-С(O)-(низш.)алкил, -(СН₂)_n-O-(низш.)алкил,(СН₂)_n-O-(СН₂)_n-O-(низш.)алкил, (низш.)алкил, -(CH₂)_n-морфолинил, -(СН₂)_n-фенил, (CH₂)_n-N(R")₂, -(CH₂)_n-пиридинил, -(СН₂)_n-CF₃, -(СН₂)_n-2-оксопирролидинил или С₄-С₆циклоалкил, Y означает хлор или бром, А означает О или S, a n равно 1 или 2,

б) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

где R означает (низш.)алкил, С₄-С₆циклоалкил, -(СН₂)_n-O-(низш.)алкил, -(СН₂)_n-пиридинил, -(СН₂)_n-пиперидинил, -(СН₂)_n-фенил, -(CH₂)_n-N(R")-C(O)-(низш.)алкил, -(CH₂)_n-морфолинил или -(CH₂)_n-N(R")₂, или R и R' вместе с атомом азота образуют следующие группы: пиперазинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, С(O)-(низш.)алкилом или оксогруппой; пиперидинил, необязательно замещенный (низш.)алкокси или гидрокси группой; морфолинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом; азетидин-1-ил, необязательно замещенный гидроксигруппой или (низш)алкокси; или тиоморфолин-1,1-диоксо или 2-оксабицикло[2.2.1]гепт-5-ил,

R' и R" независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил, Y означает хлор или бром, а n равно 1 или 2, или

в) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

где R означает -N(R")-(СН₂)_m-O-(низш.)алкил, -N(R")₂, -S-(низш.)алкил или R означает азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, которые необязательно замещены гидроксигруппой или (низш.)алкокси, или R означает морфолинил, N(R")-(СН₂)_m-(С₄-С₆)циклоалкил, -N(R")-(СН₂)_m-С(O)O-(низш.)алкил, -N(R")-(СН₂)_m-С(O)ОН, -2-оксопирролидинил, -N(R")-С(O)O-(низш.)алкил, -O(СН₂)_m-O-(низш.)алкил или алкокси,

R" независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил, a m равно 1, 2 или 3, или

г) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с образованием соединения формулы

где R означает -(СН₂)_m-O-(низш.)алкил или (низш.)алкил, а m равно 1, 2 или 3, или

д) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

Bu₃Sn-A'-R/кат или В(ОН)₂-А'-R/кат.

с образованием соединения формулы

где A'-R вместе означают С₄-С₆циклоалкенил или дигидропиран, a Y означает бром,

и последующее взаимодействие соединения формулы IA4 или IB4 с водородом в присутствии катализатора с образованием соединения формулы

где A-R вместе означают С₄-С₆циклоалкил или тетрагидропиран, и

при необходимости превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Соединения формул IA или IB получают по вариантам способа а)-д), как показано на схемах 1-10.

Получение соединений формул IA или IB, где А означает -О- или -S-, a R означает -(СН₂)_n-N(R")-С(O)-(низш.)алкил, -(СН₂)_n-О-(низш.)алкил, -(CH₂)_n-O-(СН₂)_n-O-(низш.)алкил, (низш.)алкил, -(CH₂)_n-морфолинил, -(CH₂)_n-фенил, (CH₂)_n-N(R")₂, -(СН₂)_n-пиридинил, -(CH₂)_n-CF₃, -(СН₂)_n-2-оксопирролидинил или С₄-С₆циклоалкил, а n равно 1 или 2.

В первом способе соединения формул IA или IB, где А означает кислород или серу, получают из промежуточных производных 2-хлор- или 2-бромизоникотинамида формулы (4А) или промежуточных производных 2-хлор-или 2-бромникотинамида формулы (4В), как показано ниже на схемах 1 и 2.

Схема 1

На схеме 1R означает -(СН₂)_n-N(R")-С(O)-(низш.)алкил, -(CH₂)_n-О-(низш.)алкил, -(СН₂)_n-O-(СН₂)_n-O-(низш.)алкил, (низш.)алкил, -(СН₂)_n-морфолинил, -(СН₂)_n-фенил, -(CH₂)_n-N(R")₂, -(СН₂)_n-пиридинил, -(СН₂)_n-CF₃, -(СН₂)_n-2-оксопирролидинил или С₄-С₆циклоалкил, А означает О или S, a n равно 1 или 2.

HATU означает гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилмочевины.

Схема 2

На схеме 2 R означает -(СН₂)_n-N(R")-С(O)-(низш.)алкил, -(CH₂)_n-О-(низш.)алкил, -(СН₂)_n-O-(СН₂)_n-O-(низш.)алкил, (низш.)алкил, -(СН₂)_n-морфолинил, -(СН₂)_n-фенил, -(CH₂)_n-N(R")₂, -(СН₂)_n-пиридинил, -(СН₂)_n-CF₃, -(СН₂)_n-2-оксопирролидинил или С₄-С₆циклоалкил, А означает О или S, a n равно 1 или 2.

HATU означает гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилмочевины.

Получение соединений формулы (2А) или (2В)

Исходные соединения, 2-хлоризоникотиновая кислота или 2-бромизоникотиновая кислота формулы (1А) или 2-хлорникотиновая кислота или 2-бромникотиновая кислота формулы (1В), являются коммерческими препаратами (например, поставляются фирмой Maybridge Chemicals) или их можно получить известными методами.

Из 2-галогенизоникотиновой кислоты формулы (1А) или 2-галогенникотиновой кислоты формулы (1В) можно получить соответствующее производное ацилгалогенида формулы (2А) или (2В) при взаимодействии соединения формулы (1А) или (1В) с избытком галогенирующего агента, такого как оксалилхлорид или оксалилбромид или тионилхлорид или тионилбромид, в присутствии катализатора, такого как N,N-диметилформамид или пиридин, в органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане или дихлорэтане, при комнатной температуре в течение 2-16 ч, предпочтительно в течение 16 ч. Продукт формулы (2) выделяют известными способами и предпочтительно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение соединений формул (4А) или (4В)

Исходные производных ряда 2-аминобензотиазола формулы (3) можно получить по методам, описанным в ЕР 00113219.0.

Соединения формул (4А) или (4В) получают при взаимодействии производных 2-аминобензотиазола формулы (3) с небольшим избытком ацилгалогенида формулы (2А) или (2В) в апротонном органическом растворителе, предпочтительно в смеси дихлометана и тетрагидрофурана, содержащей основание, предпочтительно N-этилдиизопропиламин или триэтиламин, при комнатной температуре в течение 2-24 ч, предпочтительно в течение 24 ч. Продукт формулы (4А) или (4В) выделяют известными способами и предпочтительно очищают хроматографией или перекристаллизацией.

Альтернативные способы получения соединений формул (4А) или (4В)

Соединения формул (4А) или (4В) можно также получить непосредственно из соединений формулы (2А) или (2В). В этом случае соединения формулы (2А) или (2В) обрабатывают стехиометрическим количеством конденсирующего агента (используемого в химии пептидов), предпочтительно гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилмочевины (HATU), в эфирном растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране, содержащем основание, предпочтительно N-этилдиизопропиламин, при комнатной температуре в течение 30-90 мин. Затем полученную смесь обрабатывают производным 2-аминобензотиазола формулы (3) в смеси растворителей, предпочтительно в смеси тетрагидрофурана, диоксана и N,N-диметилформамида, при комнатной температуре в течение 16-24 ч, предпочтительно 24 ч. Продукт формулы (4) выделяют известными способами и предпочтительно очищают хроматографией или перекристаллизацией.

Получение соединений формул IA1 или IB1 (А означает кислород или серу)

Первым способом получения соединений формул IA1 или IB1 является взаимодействие соединения формулы (4А) или (4В) с избытком соответствующего спирта или тиола формулы (5), который является коммерческим препаратом или который можно получить известными методами и который выбирают из первичного или вторичного алифатического спирта или тиола или ароматического спирта или тиола. В каждом случае реакцию проводят в присутствии гидрида металла, предпочтительно гидрида натрия или гидрида калия. Указанные реакции проводят в эфирном растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно диоксан, необязательно содержащем сорастворитель, такой как N,N-диметилформамид, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно приблизительно при 100°С, в течение 2-72 ч, предпочтительно в течение 16 ч. Продукт формулы I, где А означает кислород или серу, выделяют известными способами и предпочтительно очищают хроматографией или перекристаллизацией.

Получение соединений формул IA2 и IB2, где А означает -N(R')-, a R означает (низш.)алкил, С₄-С₆циклоалкил, -(CH₂)_n-O-(низш.)алкил, -(СН₂)_n-пиридинил, -(СН₂)_n-пиперидинил, -(CH₂)_n-фенил, -(CH₂)_n-N(R")-C(O)-(низш.)алкил, -(СН₂)_n-морфолинил или -(CH₂)_n-N(R")₂, или R и R' вместе с атомом азота образуют следующие группы: пиперазинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, С(O)-(низш.)алкилом или оксогруппой; пиперидин, необязательно замещенный (низш.)алкокси или гидроксигруппой; морфолинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом; азетидин-1-ил, необязательно замещенный гидроксигруппой или (низш)алкокси; или тиоморфолин-1,1-диоксо или 2-оксабицикло[2.2.1]гепт-5-ил.

R' и R" независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил, Y означает бром, а n равно 1 или 2.

В первом способе соединения формул IA1 или IB1 получают из промежуточных производных 2-бромизоникотинамида формулы (4А) или 2-хлор- или 2-бромникотинамида формулы (4В), как показано ниже на схемах 3 и 4.

Схема 3

На схеме 3 R означает (низш.)алкил, С₄-С₆циклоалкил, -(СН₂)_n-O-(низш.)алкил, -(СН₂)_n-пиридинил, -(СН₂)_n-пиперидинил, -(CH₂)_n-фенил, -(СН₂)_n-N(R")-С(O)-(низш.)алкил, -(СН₂)_n-морфолинил или -(CH₂)_n-N(R")₂, или R и R' вместе с атомом азота образуют следующие группы: пиперазинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, С(O)-(низш.)алкилом или оксогруппой; пиперидинил, необязательно замещенный (низш.)алкокси или гидроксигруппой; морфолинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом; азетидин-1-ил, необязательно замещенный гидроксигруппой или (низш)алкокси; или тиоморфолин-1,1-диоксо или 2-оксабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, R' и R" независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил, Y означает бром, а n равно 1 или 2.

Схема 4

На схеме 4 R означает (низш.)алкил, С₄-С₆циклоалкил, -(СН₂)_n-O-(низш.)алкил, -(СН₂)_n-пиридинил, -(СН₂)_n-пиперидинил, -(СН₂)_n-фенил, -(СН₂)_n-N(R")-С(O)-(низш.)алкил, -(СН₂)_n-морфолинил или -(СН₂)_n-N(R")₂, или R и R' вместе с атомом азота образуют следующие группы: пиперазинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, С(O)-(низш.)алкилом или оксогруппой;

пиперидинил, необязательно замещенный (низш.)алкокси или гидроксигруппой; морфолинил, необязательно замещенный (низш.)алкилом; азетидин-1-ил, необязательно замещенный гидроксигруппой или (низш)алкокси; или тиоморфолин-1,1-диоксо или 2-оксабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, R'и R" независимо друг от друга означают водород или (низш.)алкил, Y означает хлор или бром, а n равно 1 или 2.

Для получения соединений формул IA2 или IB2 2-бромизоникотинами