Замещенные имидазопиридины

Замещенные имидазопиридины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Это изобретение относится к имидазопиридиновым соединениям, которые имеют замещенную аминогруппу в положении 1, а также к фармацевтическим составам, содержащим такие соединения. Кроме того, это изобретение относится к использованию этих соединений в качестве иммуномодуляторов для стимулирования биосинтеза цитокина в организме животного, а также для лечения различных болезней, включая вирусные и опухолевые заболевания.

Первые надежные данные по 1H-имидазо[4,5-с]хинолиновой циклической системе приведены Бакманом и др., J. Org. Chem., 15, 1278-1284 (1950), которые сообщили о синтезе 1-(6-метокси-8-хинолинил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина для его возможного применения в качестве антималярийного средства. В последующем появились сообщения о синтезе различных замещенных 1H-имидазо[4,5-с]хинолинах. Например, Джайн и др., J. Med. Chem., 11, с.87-92 (1968), синтезировали 1-[2-(4-пиперидил)этил]-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин в качестве возможного противосудорожного и сердечно-сосудистого средства. Кроме того, Баранов и др., Chem. Abs., 85, 94362 (1976), сообщили о синтезе нескольких 2-оксоимидазо[4,5-с]хинолинов. Берени и др., J. Heterocvclic Chem., 18, 1537-1540 (1981), также сообщили о синтезе нескольких 2-оксоимидазо[4,5-с]хинолинах.

Позже было установлено, что определенные 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины и их 1- и 2-замещенные производные могут быть использованы в качестве противовирусных агентов, бронхолитических средств и иммуномодуляторов. Эти соединения описаны среди прочего в патентах США №№4689338, 4698348, 4929624, 5037986, 5268376, 5346905 и 5389640; все эти патенты включены в описание изобретения путем ссылки.

Замещенные соединения 1Н-имидазопиридин-4-амина, являющиеся эффективными модификаторами иммунной реакции, описаны в Патентах США №№5446153; 5494916 и 5644063. Приведенные в этих патентах соединения, однако, не содержат замещенной аминогруппы в положении 1. Определенные 1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины, содержащие амидную, сульфонамидную и уретановую группы в положении 1, описаны в РСТ публикациях WO 00/76505, WO 00/76518 и WO 00/76519.

Несмотря на появление в последнее время соединений, являющихся модификаторами иммунной реакции, сохраняется потребность в соединениях, обладающих способностью модулировать иммунную реакцию за счет стимулирования биосинтеза цитокина или с использованием других механизмов.

Краткое изложение сущности изобретения

Найден новый класс соединений, способных стимулировать биосинтез цитокина в организме животных. В соответствии с этим данное изобретение предлагает соединения имидазопиридин-4-амина, которые имеют замещенную аминогруппу, содержащую заместитель в 1-положении. Соединения, способные стимулировать биосинтез цитокина, согласно данным ИК-спектроскопии имеют формулу (I), приведенную ниже

Природа заместителей X, Y, Z, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ охарактеризована ниже.

Соединения, имеющие формулу (I), являются полезными модификаторами иммунной реакции благодаря их способности инициировать биосинтез цитокина или иным образом модулировать иммунную реакцию при введении в организм животных. Это делает такие соединения полезными средствами для лечения различных заболеваний, в частности вирусных и опухолевых заболеваний, которые чувствительны к таким изменениям в иммунной реакции.

В изобретении также приводятся фармацевтические составы, содержащие соединения, изменяющие иммунную реакцию, и сообщается о способах стимулирования биосинтеза цитокина в организме животного и лечении вирусной инфекции и/или опухолевого заболевания у животного путем введения в организм животного соединений формулы I.

Кроме того, приводятся способы синтеза соединений, являющихся предметом изобретения, а также промежуточных продуктов, используемых при синтезе этих соединений.

Подробное описание изобретения

Как указывалось выше, мы обнаружили некоторые соединения, которые стимулируют биосинтез цитокина и модифицируют иммунную реакцию в организме животных. Такие соединения имеют формулу (I), показанную ниже

где X - алкиленовая или алкениленовая группы;

Y - -СО-, -CS- или -SO₂- группы;

Z представляет собой простую связь или группы -O-, -S- или -NR₅-;

R₁ представляет собой арильную, гетероарильную, гетероциклильную, C_1-20-алкильную или С_2-20-алкенильную группы, причем каждая из этих групп может быть незамещенной или содержать один или большее количество заместителей, независимым образом выбранных из группы, включающей

-алкил;

-алкенил;

-арил;

-гетероарил;

-гетероциклил;

-замещенный циклоалкил;

-O-алкил;

-O-(алкил)_0-1-арил;

-O-(алкил)_0-1-гетероарил;

-O-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-СООН;

-СО-O-алкил;

-СО-алкил;

-S(O)_0-2-алкил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-арил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероарил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-(алкил)_0-1-N(R₅)₂;

-(алкил)_0-1-NR₅-СО-O-алкил;

-(алкил)_0-1-NR₅-СО-алкил;

-(алкил)_0-1-NR₅-СО-арил;

-(алкил)_0-1-NR₅-СО-гетероарил;

-N₃;

-атом галогена;

-галоалкил;

-галоалкоксил;

-СО-галоалкил;

-СО-галоалкоксил;

-NO₂;

-CN;

-ОН;

-SH; а в случае алкильной, алкенильной и гетероциклильной групп также оксогруппа;

заместитель R₂ выбран из группы, включающей

-атом водорода;

-алкил;

-алкенил;

-алкил-O-алкил;

-алкил-S-алкил;

-алкил-O-арил;

-алкил-S-арил;

-алкил-O-алкенил;

-алкил-S-алкенил, а также

- алкил или алкенил, содержащие один или большее количество

заместителей, выбранных из группы, включающей

-OH;

-галоген

-N(R₅)₂;

-CO-N(R₅)₂;

-CS-N(R₅)₂;

-SO₂-N(R₅)₂;

-NR₅-CO-C_1-10алкил;

-NR₅-CS-C_1-10алкил;

-NR₅-SO₂-C_1-10алкил;

-CO-C_1-10алкил;

-CO-O-C_1-10алкил;

-N₃;

-арил;

-гетероарил;

-гетероциклил;

-СО-арил и

-СО-гетероарил;

заместители R₃ и R₄ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из алкильной, алкенильной, галогеновой, алкоксильной, амино-, алкиламино-, диалкиламино- и алкилтиольной групп, а

каждый заместитель R₅ представляет собой независимо атом водорода или C_1-10 алкильную группу;

или соль фармацевтического качества на основе этих групп.

Получение соединений

Предлагаемые в изобретении соединения могут быть получены в соответствии со схемой I реакции, в которой значения R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, X, Y и Z определены выше, Bn - бензильная группа, а радикал R' представляет собой алкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода, или перфторалкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода. В качестве заместителя R' может быть использована также фенильная группа или фенильная группа, содержащая в качестве заместителя атом галогена или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.

На стадии (1) процесса (схема I реакции) проводят реакцию между 3-нитропиридин-2,4-дисульфонатом (формула X) и амином формулы R₁-Z-Y-N(R₅)-X-NH₂, в результате которой образуется 3-нитро-4-аминопиридин-2-сульфонат формулы XI. Наличие двух сульфонатных групп, которые, в принципе, могут быть замещены, обусловливает тот факт, что в результате реакции может образовываться смесь продуктов, которые, однако, можно легко разделить с помощью обычных способов, таких как препаративная хроматография. Реакцию предпочтительно проводят, добавляя амин к раствору соединения формулы Х в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии третичного амина, например триэтиламина. Поскольку сульфонатная группа является относительно лабильной, реакцию можно проводить при пониженной температуре (0°С). Это способствует уменьшению количества образующихся нежелательных побочных 2-аминированных и 2,4-диаминированных продуктов. 3-Нитропиридин-2,4-дисульфонаты являются хорошо известными продуктами и могут быть легко получены с помощью известных синтетических способов, см., например, Линдстром и др., Патент США №5446153, и приводимых в этом патенте в качестве ссылок.

На стадии (2) процесса (схема I реакции) 1-нитро-4-аминопиридин-2-сульфонат формулы XI обрабатывают дибензиламином, в результате чего получают 2-дибензиламино-3-нитропиридин-4-амин формулы XII. Для проведения реакции соединение формулы XI, дибензиламин и третичный амин, такой как триэтиламин, растворяют в инертном растворителе, таком как бензол, толуол или ксилол, и нагревают полученную смесь.

На стадии (3) процесса (схема 1 реакции) проводят восстановление нитрогруппы 2-дибензиламино-3-нитропиридин-4-амина (соединение формулы XII) до аминогруппы. Восстановление предпочтительно проводят под действием NiB₂, который образуется in situ из раствора борогидрида натрия и гидрата хлористого никеля в метаноле. Реакцию предпочтительно проводят при температуре окружающей среды.

На стадии (4) процесса (схема I реакции) 2-дибензиламинопиперидин-3,4-диамин (соединение формулы XIII) обрабатывают карбоновой кислотой или ее эквивалентом для получения 4-дибензиламино-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина, имеющего формулу XV. Подходящими эквивалентами карбоновой кислоты являются сложные ортоэфиры и 1,1-диалкоксиалкилалканоаты. Карбоновую кислоту или ее эквивалент выбирают таким образом, чтобы они обеспечивали введение в соединение формулы XV необходимого заместителя R₂. Например, при использовании триэтилортоформиата будет получаться соединение, в котором R₂ представляет собой атом водорода, а при использовании триэтилортоацетата R₂=СН₃. Реакцию можно проводить в отсутствие растворителя или в инертном растворителе, таком как толуол. Реакцию проводят при достаточном нагревании, чтобы обеспечить удаление любого спирта или воды, образующихся в ходе этой реакции в качестве побочных продуктов. По желанию в реакции можно использовать катализатор, такой как солянокислый пиридин.

Альтернативным образом соединение формулы XV можно получить в две стадии в результате (а) взаимодействия соединения XIII с ацилгалогенидом формулы R₂C(O)Cl или R₂C(O)Br, при котором образуется соединение формулы XIV, и (b) последующей циклизации полученного продукта. На стадии (4а) ацилгалогенид добавляют к раствору диамина в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, пиридин или дихлорметан. Реакцию можно проводить при комнатной температуре. На стадии (4b) продукт, полученный на стадии (4а), нагревают в спиртовом растворителе в присутствии основания. Предпочтительно продукт, полученный на стадии (4а), кипятят в этаноле в присутствии избытка триэтиламина или нагревают в присутствии метанольного раствора аммиака. Другим вариантом проведения стадии (4b) является нагревание продукта, полученного на стадии (4а), в пиридине. Если стадию (4а) проводят в пиридине, стадию (4b) можно проводить путем нагревания реакционной смеси, после того, как согласно данным анализа, стадия (4а) завершится.

На стадии (5) процесса (схема I реакции) осуществляют восстановление 4-дибензиламино-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина, имеющего формулу XV, до 4-амино-1H-имидазо[4,5-с]пиридина (соединение формулы I). Предпочтительно соединение формулы XV нагревают в муравьиной кислоте в присутствии гидроксида палладия, нанесенного на активированный уголь. Продукт или соль фармацевтического качества на его основе могут быть выделены с помощью обычных способов.

Схема I реакции

Указанные в изобретении соединения могут быть получены в соответствии со схемой II реакции, в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и Х определены выше, Bn означает бензильную группу, ВОС является трет-бутоксикарбонильной группой, a W представляет собой атомы О или S.

На стадии (1) процесса (схема II реакции) защитные аминогруппы 1Н-имидазо[4,5-с]пиридина в соединении формулы XVI удаляют и в результате получают 1H-имидазо[4,5-с]пиридин формулы II. Предпочтительно раствор соединения XVI в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, обрабатывают при комнатной температуре трифторметануксусной кислотой. Соединения формулы XVI могут быть получены с помощью способа синтеза, используемого для получения продуктов в соответствии со схемой I реакции. На стадии (1) 2,4-дисульфонат формулы Х обрабатывают амином формулы BOC-NR₅-X-NH₂. Затем проводят стадии (2)-(4), как описано выше, чтобы получить соединение формулы XVI, которое является производным соединения XV.

На стадии (2а) процесса (схема II реакции) проводят реакцию между 1H-имидазо[4,5-с]пиридином формулы II и хлорангидридом кислоты формулы R₁-C(O)Cl или ангидридом кислоты формулы R₁-C(O)OC(O)-R₁ и получают 1H-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил-амид формулы XVII, который является производным соединения I. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, добавляя хлорангидрид кислоты или ангидрид кислоты к раствору соединения формулы II в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил. Реакция может протекать при пониженной температуре (0°С) или при комнатной температуре. Продукт или соль фармацевтического качества на его основе могут быть выделены с помощью обычных способов.

На стадии (2b) процесса (схема II реакции) 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин формулы II обрабатывают изоцианатом формулы R₁-N=C=O или изотиоционатом формулы R₁-N=C=S и в результате получают 1H-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил-мочевину или тиомочевину формулы XVIII, которая является производным соединения формулы I. Реакцию предпочтительно проводят при пониженной температуре (0°С), добавляя изоцианат или изотиоцианат к раствору соединения формулы II в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Продукт или соль фармацевтического качества на его основе могут быть выделены с помощью обычных способов.

На стадии (2с) процесса (схема II реакции) 1H-имидазо[4,5-с]пиридин формулы II обрабатывают хлорангидридом сульфоновой кислоты формулы R₁-S(O)₂Cl или ангидридом сульфоновой кислоты R₁-S(O)₂OS(O)₂-R₁. В результате получают 1H-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил-сульфонамид формулы XIX, который является производным соединения формулы I. Реакцию предпочтительно проводят, добавляя хлорангидрид сульфоновой кислоты или ангидрид сульфоновой кислоты к раствору соединения формулы II в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, например триэтиламина. Реакция может протекать как при пониженной (0°С), так и при комнатной температуре. Продукт или соль фармацевтического качества на его основе могут быть выделены с помощью обычных способов.

Схема II реакции

Указанные в изобретении соединения могут быть получены в соответствии со схемой III реакции, в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и X определены выше.

На стадии (1) процесса (схема III реакции) 1H-имидазо[4,5-с]пиридин формулы II реагирует с сульфамоилхлоридом R₁-N(R₅)S(O)₂Cl с образованием 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил-сульфамида формулы XXI, который является производным соединения формулы I. Предпочтительно сульфамоилхлорид добавляют к раствору соединения формулы II в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, в присутствии основания, например триэтиламина. Реакцию можно проводить при повышенной температуре. Продукт или соль фармацевтического качества на его основе могут быть выделены с помощью обычных способов.

В альтернативном варианте соединение формулы XXI можно получить в две стадии в результате (а) взаимодействия 1H-имидазо[4,5-с]пиридина формулы II с хлористым сульфурилом, приводящего к образованию in situ сульфамоилхлорида формулы XX, и (b) последующего взаимодействия сульфамоилхлорида с амином формулы R₁-N(R₅)H. На стадии (1а) реакцию можно проводить, добавляя раствор хлористого сульфурила в дихлорметане к раствору соединения формулы II в присутствии 1 эквивалента 4-(диметиламино)пиридина. Предпочтительно реакцию проводят при пониженной температуре (-78°С). В некоторых случаях по окончании добавления компонентов реакционную смесь можно нагревать до комнатной температуры. На стадии (1b) раствор, содержащий 2 эквивалента R₁-N(R₅)H и 2 эквивалента триэтиламина в дихлорметане, добавляют к реакционной смеси, образующейся в результате стадии (1а). Реакцию предпочтительно проводят при пониженной температуре (-78°С). Продукт или соль фармацевтического качества на его основе могут быть выделены с помощью обычных способов.

Схема III реакции

Указанные в изобретении соединения могут быть получены в соответствии со схемой IV реакции, в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и Х определены выше, а ВОС означает трет-бутоксикарбонильную группу.

На стадии (1) процесса (схема IV реакции) с использованием обычных хлорирующих агентов проводят хлорирование 2,4-дигидрокси-3-нитропиридина формулы XXII, приводящее к получению 2,4-дихлор-3-нитропиридина формулы XXIII. Предпочтительно соединение формулы XXII обрабатывают оксихлоридом фосфора при нагревании. Известны многие 2,4-дигидрокси-3-нитропиридины формулы XXII. Другие подобные соединения можно легко получить с помощью известных синтетических способов, см., например, Линдстом и др., Патент США №5446153, и приводимых в этом патенте в качестве ссылок.

На стадии (2) процесса (схема IV реакции) 2,4-дихлор-3-нитропиридин формулы XXIII обрабатывают амином формулы BOC-NR₅-X-NH₂, в результате чего получают 2-хлор-3-нитропиридин формулы XXIV. Реакцию предпочтительно проводят, добавляя амин к раствору соединения формулы XXIII в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, в присутствии третичного амина, например триэтиламина.

На стадии (3) процесса (схема IV реакции) проводят реакцию между 2-хлор-3-нитропиридином формулы XXIV и фенолом, приводящую к получению 3-нитро-2-феноксипиридина формулы XXV. Фенол взаимодействует с гидридом натрия в подходящем растворителе, таком как диглим, с образованием феноксида. Феноксид, в свою очередь, реагирует при повышенных температурах с соединением формулы XXIV.

На стадии (4) процесса (схема IV реакции) осуществляют восстановление 3-нитро-2-феноксипиридина формулы XXV до 3-амино-2-феноксипиридина формулы XXVI. Восстановление преимущественно проводят, используя обычные гетерогенные катализаторы гидрирования, такие, например, как нанесенные на активированный уголь платина или палладий. Реакцию предпочтительно проводят в аппарате Парра в подходящем растворителе, таком как изопропиловый спирт или толуол.

На стадии (5) процесса (схема IV реакции) 3-амино-2-феноксипиридин (соединение формулы XXVI) обрабатывают карбоновой кислотой или ее эквивалентом для получения 4-фенокси-1Н-имидазо[4,5-с]хинолина, имеющего формулу IV. Подходящими эквивалентами карбоновой кислоты являются сложные ортоэфиры и 1,1-диалкоксиалкилалканоаты. Карбоновую кислоту или ее эквивалент выбирают таким образом, чтобы они обеспечивали введение в соединение формулы IV необходимого заместителя R₂. Например, при использовании триэтилортоформиата будет получаться соединение, в котором R₂ представляет собой атом водорода, а при использовании триметилортовалериата R₂=C₄H₉. Реакцию можно проводить в отсутствие растворителя или в инертном растворителе, таком как толуол. Реакцию проводят при достаточном нагревании, чтобы обеспечить удаление любого спирта или воды, образующихся в ходе этой реакции в качестве побочных продуктов. По желанию в реакции можно использовать катализатор, такой как солянокислый пиридин.

Альтернативным образом стадию (5) можно проводить путем (i) взаимодействия соединения формулы XXVI с ацилгалогенидом формулы R₂C(O)Cl или R₂C(O)Br и (ii) последующей циклизации полученного продукта. На стадии (i) ацилгалогенид добавляют к раствору соединения формулы XXV в инертном растворителе, таком как ацетонитрил, пиридин или дихлорметан. Реакцию можно проводить при температуре окружающей среды. На стадии (ii) продукт, полученный на стадии (i), нагревают в пиридине.

На стадии (6) процесса (схема IV реакции) проводят отщепление групп ВОС из соединения формулы IV, в результате чего получают 4-фенокси-1H-имидазо[4,5-с]хинолин формулы V. Предпочтительно раствор соединения IV в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, обрабатывают при пониженной температуре трифторуксусной кислотой или соляной кислотой.

На стадии (7) процесса (схема IV реакции) 4-фенокси-1H-имидазо[4,5-с]хинолин формулы V превращают в 4-фенокси-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил-сульфонамид формулы VI. Этот процесс проводят таким же образом, как стадию (2с) в схеме реакции II.

На стадии (8) процесса (схема IV реакции) 4-фенокси-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил-сульфонамид формулы VI подвергают аминированию до получения 4-амино-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил-сульфонамида формулы XIX, который является производным соединения формулы I. Реакцию можно проводить, добавляя к соединению формулы VI ацетат аммония и нагревая полученную смесь в герметичной ампуле при температуре около 150°С. Продукт или соль фармацевтического качества на его основе могут быть выделены с помощью обычных способов.

Схема IV реакции

В изобретении также сообщается о синтезе новых соединений, представляющих интерес в качестве промежуточных продуктов, необходимых для получения соединений формулы I. Эти промежуточные соединения имеют структурные формулы II-VI, подробно описанные ниже.

Один класс промежуточных соединений имеет формулу (II)

где X - алкиленовая или алкениленовая группа;

заместитель R₂ выбран из группы, включающей

-атом водорода;

-алкил;

-алкенил;

-алкил-O-алкил;

-алкил-S-алкил;

-алкил-O-арил;

-алкил-S-арил;

-алкил-O-алкенил;

-алкил-S-алкенил, а также

- алкил или алкенил, содержащие один или большее количество заместителей, выбранных из групп, включающих

-ОН;

-галоген

-N(R₅)₂;

-CO-N(R₅)₂;

-CS-N(R₅)₂;

-SO₂-N(R₅)₂;

-NR₅-CO-C_1-10алкил;

-NR₅-CS-C_1-10алкил;

-NR₅-SO₂-C_1-10алкил;

-CO-C_1-10алкил;

-CO-O-C_1-10алкил;

-N₃;

-арил;

-гетероарил;

-гетероциклил;

-СО-арил и

-СО-гетероарил;

заместители R₃ и R₄ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из алкильной, алкенильной, галогеновой, алкоксильной, амино-, алкиламино-, диалкиламино- и алкилтиольной групп, а

каждый заместитель R₅ представляет собой независимо атом водорода или

C_1-10 алкильную группу;

или соль фармацевтического качества на основе этих групп.

Другой класс промежуточных соединений имеет формулу III

где Q представляет собой NO₂ или NH₂ группы;

Х - алкиленовая или алкениленовая группа;

заместители R₃ и R₄ независимым образом выбраны из группы, состоящей из алкильной, алкенильной, галогеновой, алкоксильной, амино-, алкиламино-, диалкиламино- и алкилтиольной группировок, а каждый заместитель R₅ представляет собой независимо либо атом водорода или С_1-10 алкильную группу;

или соль фармацевтического качества на основе этих групп.

Еще один класс промежуточных соединений имеет формулу (IV)

где Х - алкиленовая или алкениленовая группа;

заместитель R₂ выбран из группы, включающей

-атом водорода;

-алкил;

-алкенил;

-алкил-O-алкил;

-алкил-S-алкил;

-алкил-O-арил;

-алкил-S-арил;

-алкил-O-алкенил;

-алкил-S-алкенил, а также

- алкил или алкенил, содержащие один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей

-ОН;

-галоген

-N(R₅)₂;

-CO-N(R₅)₂;

-CS-N(R₅)₂;

-SO₂-N(R₅)₂;

-NR₅-CO-C_1-10алкил;

-NR₅-CS-C_1-10алкил;

-NR₅-SO₂-C_1-10алкил;

-CO-C_1-10алкил;

-CO-O-C_1-10алкил;

-N₃;

-арил;

-гетероарил;

-гетероциклил;

-СО-арил и

-СО-гетероарил;

заместители R₃ и R₄ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из алкильной, алкенильной, галогеновой, алкоксильной, амино-, алкиламино-, диалкиламино- и алкилтиольной групп, а

каждый заместитель R₅ представляет собой независимо атом водорода или C_1-10 алкильную группу;

или соль фармацевтического качества на основе этих групп.

Другой класс промежуточных соединений имеет формулу (V)

где Х - алкиленовая или алкениленовая группа;

заместитель R₂ выбран из группы, включающей

-атом водорода;

-алкил;

-алкенил;

-алкил-O-алкил;

-алкил-S-алкил;

-алкил-O-арил;

-алкил-S-арил;

-алкил-O-алкенил;

-алкил-S-алкенил, а также

- алкил или алкенил, содержащие один или большее количество

заместителей, выбранных из группы, включающей

-ОН;

-галоген;

-N(R₅)₂;

-CO-N(R₅)₂;

-CS-N(R₅)₂;

-SO₂-N(R₅)₂;

-NR₅-CO-C_1-10алкил;

-NR₅-CS-C_1-10алкил;

-NR₅-SO₂-C_1-10алкил;

-CO-C_1-10алкил;

-СО-О-С_1-10алкил;

-N₃;

-арил;

-гетероарил;

-гетероциклил;

-СО-арил и

-СО-гетероарил;

заместители R₃ и R₄ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из алкильной, алкенильной, галогеновой, алкоксильной, амино-, алкиламино-, диалкиламино- и алкилтиольной групп, а

каждый заместитель R₅ представляет собой независимо или атом водорода или C_1-10 алкильную группу;

или соль фармацевтического качества на основе этих групп.

И, наконец, последний класс промежуточных соединений, представленных в настоящем изобретении, имеет формулу (VI)

в которой Х - алкиленовая или алкениленовая группа;

R₁ представляет собой арильную, гетероарильную, гетероциклильную, C_1-20-алкильную или С_2-20-алкенильную группы, причем каждая из этих групп может быть незамещенной или содержать один или большее количество заместителей, независимым образом выбранных из группы, включающей

-алкил;

-алкенил;

-арил;

-гетероарил;

-гетероциклил;

- замещенный циклоалкил;

-O-алкил;

-O-(алкил)_0-1-арил;

-O-(алкил)_0-1-гетероарил;

-O-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-СООН;

-СО-O-алкил;

-СО-алкил;

-S(O)_0-2-алкил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-арил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероарил;

-S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероциклил;

-(алкил)_0-1-N(R₅)₂;

-(алкил)_0-1-NR₅-СО-O-алкил;

-(алкил)_0-1-NR₅-СО-алкил;

-(алкил)_0-1-NR₅-СО-арил;

-(алкил)_0-1-NR₅-СО-гетероарил;

-N₃;

-атом галогена;

-галоалкил;

-галоалкоксил;

-СО-галоалкил;

-СО-галоалкоксил;

-NO₂;

-CN;

-ОН;

-SH, а в случае алкильной, алкенильной и гетероциклильной групп, также оксогруппа;

заместитель R₂ выбран из группы, включающей:-атом водорода;

-алкил;

-алкенил;

-алкил-O-алкил;

-алкил-S-алкил;

-алкил-O-арил;

-алкил-S-арил;

-алкил-O-алкенил;

-алкил-S-алкенил, а также

- алкил или алкенил, содержащие один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей

-ОН;

-галоген

-N(R₅)₂;

-CO-N(R₅)₂;

-CS-N(R₅)₂;

-SO₂-N(R₅)₂;

-NR₅-CO-C_1-10алкил;

-NR₅-CS-C_1-10алкил;

-NR₅-SO₂-C_1-10алкил;

-CO-C_1-10алкил;

-CO-O-C_1-10алкил;

-N₃;

-арил;

-гетероарил;

-гетероциклил;

-СО-арил и

-СО-гетероарил;

заместители R₃ и R₄ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из алкильной, алкенильной, галогеновой, алкоксильной, амино-, алкиламино-, диалкиламино- и алкилтиольной групп, а

каждый заместитель R₅ представляет собой атом водорода или C_1-10алкильную группу;

или соль фармацевтического качества на основе этих групп.

Используемые здесь термины «алкил», «алкенил» и приставка «алк-» включают как линейные, так и разветвленные цепные группы, а также циклические группы, например циклоалкильные и циклоалкенильные группы. Если не указано иначе, эти группы содержат от 1 до 20 атомов углерода, а алкенильные группы - от 2 до 20 атомов углерода. Предпочтительно эти группы содержат до 10 атомов углерода. Циклические группы могут быть либо моноциклическими, либо полициклическими и преимущественно содержать в цикле от 3 до 10 атомов углерода. Примерами циклических групп являются циклопропильная, циклопропилметильная, циклопентильная, циклогексильная и адамантильная группы.

Термин «галоидоалкил» включает группы, которые в качестве заместителя имеют один или большее количество галоидных атомов, включая перфторированные группы. Такое определение относится также и группам, которые включают приставку «гало». Примерами подходящих галоидоалкильных групп являются хлорметильная, трифторметильная и подобные группы.

Термин «арил», используемый в данном описании, включает в себя карбоциклические ароматические циклы или циклические системы. Примеры арильных групп включают фенильную, нафтильную, бифенильную, флуоренильную и инденильную группы. Термин «гетероарил» относится к ароматическим циклам или циклическим системам, содержащим в кольце, по крайней мере, один гетероатом (например, О, S, N). Подходящие гетероарильные группы включают фурильную, тиенильную, пиридильную, хинолинильную, изохинолильную, индолильную, изоиндолильную, триазольную, пирролильную, тетразолильную, имидазолильную, пиразолильную, оксазолильную, тиазолильную, бензофуранильную, бензотиофенильную, карбазолильную, бензоксазолильную, пиримидинильную, бензимидазольную, хиноксалинильную, бензотиазолильную, нафтиридинильную, изоксазолильную, изотиазолильную, пуринильную, хиназолинильную и подобные группы.

В состав «гетероциклильных» соединений входят неароматические циклы или циклические системы, содержащие в кольце, по крайней мере, один гетероатом (например, О, S, N). К этим соединениям относятся все полностью насыщенные и частично ненасыщенные производные указанных выше гетероарильных групп. Примерами гетероциклических групп являются пирролидинильная, тетрагидрофуранильная, морфолинильная, тиоморфолинильная, пиперидинильная, пиперазинильная, тиазолидинильная и имидазолидинильная группы.

Арильная, гетероарильная и гетероциклильная группы могут быть как незамещенными, так и содержащими один или более заместителей, независимо выбранных из группы, содержащей алкильную, алкоксильную, алкилтионильную, галоидоалкильную, галоидоалкоксильную, галоидоалкилтионильную группы, атом галогена, нитрильную, гидроксильную, меркапто- и цианогруппы, карбоксильную, формильную, арильную, арилоксильную, арилтионильную, арилалкоксильную, арилалкилтионильную, гетероарильную, гетероарилоксильную, гетероарилтионильную, гетероарилалкоксильную, гетероарилалкилтионильную, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, гетероциклильную, гетероцикпоалкильную, алкилкарбонильную, алкенилкарбонильную, алкоксикарбонильную, галоалкилкарбонильную, галоалкоксикарбонильную, алкилтиокарбонильную, арилкарбонильную, гетероарилкарбонильную, арилоксикарбонильную, гетероарилоксикарбонильную, арилтиокарбонильную, гетероарилтиокарбонильную, алканоилоксильную, алканоилтионильную, арилкарбонилоксильную, арилкарбонилтионильную, арилкарбониламино-, алкиламиносульфонильную, алкилсульфонильную, арилсульфонильную, гетероарилсульфонильную, арилдиазинильную, алкилсульфониламино-, арилсульфониламино-, арилалкилсульфониламино-, алкилкарбониламино-, алкенилкарбониламино-, арилкарбониламино, арилалкилкарбониламино-, гетероарилкарбониламино-, гетероарилалкилкарбониламино-, алкилсульфониламино-, алкенилсульфониламино-, арилсульфониламино-, арилалкилсульфониламино-, гетероарилсульфониламино-, гетероарилалкилсульфониламино-, алкиламинокарбониламино-, алкениламинокарбониламино-, ариламинокарбониламино-, арилалкиламинокарбониламино-, гетероариламинокарбониламино-, гетероарилалкилкарбониламиногруппы; кроме того, в случае гетероциклильных групп - оксогруппы. В том случае, когда любые другие группы идентифицированы как «замещенные» или «иногда замещенные», эти группы также могут иметь в качестве заместителя одну или большее количество перечисленных выше группировок.

Обычно лишь определенные заместители являются предпочтительными. Например, в качестве предпочтительных групп Y используют -СО- и -SO₂- группы; предпочтительными группами Z являются простая связь или группа -NR₅-; предпочтительными заместителями R₁ являются C_1-4 алкильная, арильная или замещенная арильная группа. Предпочтительные R₂ группы включают алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода (т.е., метильная, этильная, пропильная, изопропильная, н-бутильная, втор-бутильная, изобутильная и трет-бутильная группы), метоксиметильную, этоксиметильную и циклопропилметильную группы. Предпочтительным заместителем R₃ и R₄ является метильная группа. Один или большее количество этих предпочтительных заместителей, если они вообще присутствуют, может содержаться в предлагаемых в изобретении соединениях в любых комбинациях.

Данное изобретение включает описанные выше соединения в любой их фармацевтически доступной форме, включая изомеры, такие как диастереомеры и энантиомеры, соли, сольваты, полиморфные формы и т.п. В частности, если соединение является оптически активным, в изобретении описаны каждый энантиомер этого соединения, а также рацемическая смесь энантиомеров.

Фармацевтические составы и биологическая активность

Предлагаемые в изобретении фармацевтические составы содержат терапевтически эффективные количества описанных выше соединений в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Используемый здесь термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, достаточное для оказания терапевтического эффекта, такого как стимулирование образования цитокина, противоопухолевое действие и/или противовирусное действие. Хотя точное количество активного вещества, используемого в фармацевтическом составе, предлагаемом в изобретении, широко варьируется в зависимости от различных факторов, таких как физическая и химическая природа вещества, а также природа носителя и предполагаемая доза, полагают, что предлагаемые в изобретении составы будут содержать достаточное количество активного ингредиента, чтобы обеспечить дозу в пределах от приблизительно 100 нг/кг до приблизительно 50 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 10 мкг/кг до приблизительно 5 мг соединения на 1 кг веса пациента. Составы могут использоваться в любых обычных лекарственных формах, таких как таблетки, лепешки, парентеральные составы, сиропы, кремы, мази, аэрозольные составы, различного рода пластыри и т.п.

Предлагаемые в изобретении соединения могут вводиться в организм в виде одного прописанного в рецепте терапевтического агента или в виде комбинации с одним или большим количеством других активных агентов, таких как дополнительные модификаторы иммунной реакции, противовирусные препараты, антибиотики и т.п.

Установлено, что предлагаемые в изобретении соединения стимулируют образование определенных цитокинов в опытах, выполненных в соответствии с приведенными ниже способами испытания. Эти результаты показывают, что предлагаемые соединения представляют собой полезные модификаторы иммунной реакции, т.е. они способны модулировать иммунную реакцию различными способами, тем самым помогая лечению различных заболеваний.

Цитокины, образующиеся при введении предлагаемых в данном изобретении соединений, обычно включают интерферон-α (IFN-α) и/или фактор-α некроза опухоли (TNF-α), а также определенные интерлейкины (IL). В частности, эти соединения вызывают образование IFN-α, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 и IL-12, а также различных других цитокинов. Помимо других эффектов цитокины замедляют размножение вирусов и рост опухолевых клеток, что делает предлагаемые соединения полезными при лечении опухолей и вирусных заболеваний. Таким о