Тиенопиримидиндионы, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция

Тиенопиримидиндионы, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция

Реферат

Настоящее изобретение относится к тиено[2,3-d]пиримидиндионам, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в терапии, в частности к их применению в модулировании аутоиммунного заболевания.

Т-клетки играют важную роль в иммунном ответе, однако при аутоиммунном заболевании Т-клетки несоответственным образом активированы против конкретных тканей и пролиферируют, например, вызывая воспаление, связанное с ревматоидным артритом. Ингибирование пролиферации Т-клеток полезно при модулировании аутоиммунного заболевания. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые полезны в модулировании аутоиммунного заболевания.

Известно, что соединения, описанные в WO 2000/12514 и WO 2001/038489, полезны в модулировании иммунного ответа. Эти применения охватывают соединения, имеющие амидную связь -C-N- в положении 5 тиенопиримидиновой кольцевой системы. Эти соединения существуют в виде медленно взаимно превращающихся ротамеров в результате сочетания медленных вращений вокруг амидной связи C-N и вокруг связи от амидного карбонила к тиенопиримидиновому ядру; скорость взаимного превращения такова, что эти изомеры можно разделить с помощью ВЭЖХ. Такое затрудненное вращение создает значительные проблемы для разработки фармацевтического соединения: длительные периоды равновесия предполагают, что можно ожидать образования различных исходных ротамерных смесей, если варьировать условия конечной стадии синтеза, что приводит к проблемам при анализе чистоты и при воспроизведении твердой формы сырого лекарства. Кроме того, можно ожидать, что ротамерные формы, имеющие периоды полураспада, сравнимые с биологическими периодами полураспада, будут подвержены различным путям регуляции посредством метаболических процессов, при которых возможно образование структурно несходных метаболитов, причем биологическая активность и безопасность их всех должна быть полностью исследована и подтверждена документально. Теперь авторы изобретения открыли новый класс соединений, которые включают амидную -C-N- группу в положении 5 тиенопиримидиновой кольцевой системы, обладают интересующей эффективностью и, кроме того, не создают проблем, связанных с соединениями, существующими в виде отдельных ротамеров в условиях окружающей среды.

В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы (1)

где R¹ и R² каждый независимо представляет собой С_1-6алкил, С_3-6алкенил, С_3-6циклоалкилС_1-3алкил или С_3-6циклоалкил, каждый из которых может быть возможно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3;

R³ представляет собой изоксазолидин-2-илкарбонил или тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил, где каждое кольцо возможно замещено одной гидроксигруппой;

Q представляет собой -СО- или -C(R⁴)(R⁵)- (где R⁴ представляет собой атом водорода или С_1-4алкил и R⁵ представляет собой атом водорода или гидроксигруппу);

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С_1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С_1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилтио, С_1-4алкоксикарбонила, С_2-4алканоила, оксо, тиоксо, нитро, циано, -N(R⁶)R⁷ и -(CH₂)_pN(R⁸)R⁹, гидрокси, С_1-4алкилсульфонила, С_1-4алкилсульфинила, карбамоила, С_1-4алкилкарбамоила, ди(С_1-4алкил)карбамоила, карбокси, либо 5- или 6-членного ароматического кольца, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

p равно от 1 до 4;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-4алканоил или С_1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-4алканоил или С_1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.

В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (1), как определено здесь выше, или к его фармацевтически приемлемой соли.

В пределах настоящего изобретения должно быть понятно, что соединение формулы (1) или его соль может проявлять явление таутомерии и что на изображениях формул в пределах данного описания может быть представлена только одна из возможных таутомерных форм. Должно быть понятно, что в изобретение включена любая таутомерная форма, и его не следует ограничивать только одной таутомерной формой, используемой в изображениях формул. На изображениях формул в пределах данного описания может быть представлена только одна из возможных таутомерных форм, и должно быть понятно, что в изобретение включены все возможные таутомерные формы изображенных соединений, а не только те формы, которые можно было показать здесь графически.

Настоящее изобретение относится как к соединениям формулы (1), как определено здесь выше, так и к их солям. Соли для применения в фармацевтических композициях должны представлять собой фармацевтически приемлемые соли, но другие соли могут быть полезны при получении соединений формулы (1) и их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли по изобретению могут включать, например, соли присоединения кислот соединений формулы (1), как определено здесь выше, которые являются достаточно основными для образования таких солей. Такие соли присоединения кислот включают, например, соли с неорганическими или органическими кислотами, образующими фармацевтически приемлемые анионы, например с галогеноводородами (особенно с соляной или бромистоводородной кислотой, из которых особенно предпочтительна соляная кислота), либо с серной или фосфорной кислотой, либо с трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой. Подходящие соли включают гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, гидросульфаты, алкилсульфонаты, арилсульфонаты, ацетаты, бензоаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, лактаты и тартраты. Кроме того, когда соединения формулы (1) являются достаточно кислыми, фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с неорганическим или органическим основанием, которое образует фармацевтически приемлемый катион. Такие соли с неорганическими или органическими основаниями включают, например, соль щелочного металла, такую как соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, такую как соль кальция или магния, или, например, соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2-гидроксиэтил)амином.

Предпочтительные соли включают соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат, или соль щелочного металла, такую как соль натрия или калия.

Различные формы пролекарств известны в данной области техники. Примеры таких пролекарственных производных см. в

a) Design of Prodrugs, edited by H.Bundgaard (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, edited by K.Widder et al. (Academic Press, 1985);

б) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs" by H.Bundgaard, p.113-191 (1991);

в) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

г) H.Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) и

д) N.Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).

Примеры таких пролекарств можно использовать в форме расщепляемых in vivo сложных эфиров соединения формулы 1. Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения формулы (1), содержащий гидроксигруппу, является, например, фармацевтически приемлемым эфиром, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходного спирта. Этот термин включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные сложные эфиры и α-ацилоксиалкиловые простые эфиры, а также родственные соединения, которые в результате гидролиза эфира in vivo расщепляются с образованием исходной гидроксигруппы. Примеры α-ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Выбор групп, образующих гидролиземый in vivo эфир, для гидрокси включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенные бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (с образованием алкилкарбонатных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (с образованием карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил.

Должно быть также понятно, что некоторые соединения формулы (1) могут существовать как в сольватированных формах, так и в несольватированных формах, например в гидратированных формах. Должно быть понятно, что в изобретение включены все такие сольватированные формы, которые полезны в терапии, в частности, для конкретных терапевтических целей, упомянутых здесь выше.

В настоящем описании алкильная, алкенильная или алкинильная группа или алкильная, алкенильная или алкинильная группировка в замещенной группе может быть нормальной или разветвленной, если не указано иначе.

Ar может быть связан с группой -C(R⁴)(R⁵)- через кольцевой атом углерода или через кольцевой атом азота при условии, что это не приводит к кватернизации.

Должно быть понятно, что в группе -C(R⁴)(R⁵)Ar R⁵ может представлять собой гидроксигруппу только тогда, когда Ar связан с группой -C(R⁴)(R⁵)- через атом углерода, а не через гетероатом. Кроме того, должно быть понятно, что в группе -С(O)Ar Ar связан с группировкой -С(O) через атом углерода, а не через гетероатом. Гидроксиалкил может содержать более чем одну гидроксигруппу, но предпочтительна единственная гидроксигруппа.

Во избежание сомнений, когда Ar замещен группой оксо или тиоксо, в Ar следует включать дигидроварианты ароматических кольцевых систем. Например, в него включают тиазолил и 2,3-дигидротиазолил (когда последний замещен группой оксо или тиоксо). Подобным образом в Ar включают 2,3-дигидробензоксазолил, 2,3-дигидробензотиазолил, 2,3-дигидропиразинил и 2,3-дигидробензимидазолил (когда они замещены группой оксо или тиоксо).

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из С_1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами) (например, метила, этила, н-пропила, н-бутила, гидроксиметила, 2-гидроксиэтила, 1-гидроксиэтила или 3-гидроксипропила), С_1-4алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), галогеноалкила (например, фторметила, хлорметила, бромметила, 2-фторэтила, 2-фторпропила или 3-фторпропила), дигалогеноалкила (например, дифторметила, дихлорметила, хлорфторметила, дибромметила, 2,2-дифторэтила, 2,2-дифторпропила или 2,3-дифторпропила), тригалогеноалкила (например, трифторметила, трихлорметила, 2,2,2-трифторэтила, 2,2,2-трифторпропила или 2,2,3-трифторпропила), С_1-4алкоксиС_1-4алкила (например, метоксиметила, этоксиметила, 2-метоксиэтила, 2-метоксипропила или 3-метоксипропила), С_1-4алкилтио (например, метилтио, этилтио, н-пропилтио или н-бутилтио), С_1-4алкоксикарбонила (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила, н-пропоксикарбонила, изопропоксикарбонила или н-бутоксикарбонила), С_2-4алканоила (например, ацетила или пропионила), оксо, тиоксо, нитро, циано, -N(R⁶)R⁷ (например, амино, N-метиламино, N-этиламино, ди-N,N-метиламино или N-этил-N-метиламино), -(CH₂)_pN(R⁸)R⁹ [например, -CH₂N(R⁸)R⁹, -CH₂CH₂N(R⁸)R⁹ или CH₂CH₂CH₂N(R⁸)R⁹], гидрокси, С_1-4алкилсульфонила (например, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила), С_1-4алкилсульфинила (метилсульфинила, этилсульфинила или пропилсульфинила), карбамоила, С_1-4алкилкарбамоила (например, метилкарбамоила, этилкарбамоила и пропилкарбамоила), ди-(С_1-4алкил)карбамоила (например, ди-N,N-метилкарбамоила, N-этил-N-метилкарбамоила или ди-N,N-этилкарбамоила), карбокси и либо 5-, либо 6-членного ароматического кольца, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы (например, фенила, пиримидила, тиенила и фуранила).

Ароматическая кольцевая система может быть моноциклической или полициклической (например, бициклической), и ее примеры включают фенил, нафтил, хинолил, пиразолил, тиенил, оксазолил, имидазолил, пиридинил, пирроло[2,3-b]пиридил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, 2,3-дигидробензотиазолил, бензоксазолил, тиазолил, 2,3-дигидротиазолил, 2,3-дигидробензимидазолил, 2,3-дигидробензоксазолил, тиазоло[5,4-b]пиридил и бензотриазолил.

Другие значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, p, Q и Ar и заместителей на Ar дополнительно определены здесь ниже. Такие значения можно использовать, когда это целесообразно, с любым из определений, пунктов формулы изобретения или воплощений, определенных здесь ниже или выше.

В одном аспекте Ar представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо.

В другом аспекте Ar представляет собой 8-, 9- или 10-членное бициклическое кольцо.

Еще в одном аспекте Ar представляет собой 9- или 10-членное бициклическое кольцо.

В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 1, где Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, при условии, что имеется по меньшей мере 1 кольцевой атом азота, и это кольцо возможно замещено, как определено выше. Это соединение является предпочтительным.

В другом аспекте Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую 1 или 2 кольцевых атома азота и возможно один кольцевой атом серы или кислорода, либо содержащую 3 кольцевых атома азота, причем это кольцо возможно замещено, как определено выше.

В другом аспекте Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую 1 или 2 кольцевых атома азота и возможно один кольцевой атом серы, причем это кольцо возможно замещено, как определено выше.

В другом аспекте Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую 2 кольцевых атома азота, причем это кольцо возможно замещено, как определено выше.

Еще в одном аспекте Ar выбран из имидазолила, пиразолила, пирролила, изоксазолила, фенила, хинолила, индолила, бензимидазолила, индазолила, бензтриазолила, 2,3-дигидротиазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[4,5-b]пиридила, 2,3-дигидротиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидропиразинила, 2,3-дигидробензотиазолила и 2,3-дигидробензимидазолила.

Еще в одном аспекте Ar выбран из имидазолила, пиразолила, пирролила, изоксазолила, хинолила, индолила, бензимидазолила, индазолила, бензтриазолила, 2,3-дигидротиазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[4,5-b]пиридила, 2,3-дигидротиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидропиразинила, 2,3-дигидробензотиазолила и 2,3-дигидробензимидазолила.

Еще в одном аспекте Ar выбран из имидазолила, пиразолила, бензимидазолила, индазолила, бензтриазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[4,5-b]пиридила, 2,3-дигидротиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидропиразинила и 2,3-дигидробензимидазолила.

Более конкретно Ar выбран из имидазолила, хинолила, индолила, бензимидазолила, индазолила, пиразолила, бензтриазолила, 2,3-дигидротиазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, тиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидробензотиазолила и 2,3-дигидробензимидазолила.

Еще в одном аспекте Ar выбран из имидазолила, пиразолила, пирролила, изоксазолила, фенила и 2,3-дигидропиразинила.

Еще в одном аспекте Ar выбран из хинолила, индолила, бензимидазолила, индазолила, бензтриазолила, 2,3-дигидротиазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[4,5-b]пиридила, 2,3-дигидротиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидробензотиазолила и 2,3-дигидробензимидазолила.

В другом аспекте, когда заместитель на Ar представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо, этот заместитель на Ar содержит вплоть до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В одном аспекте он выбран из фуранила, тиенила, фенила и пиримидинила. В другом аспекте он выбран из пиримидила и фенила. Еще в одном аспекте он представляет собой фенил.

Примеры типа кольца, образованного R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, включают пирролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино, азепано, 1,4-оксепано и 1,4-диазепано. В другом аспекте это кольцо выбрано из пирролидино, пиперидино или морфолино.

Примеры типа кольца, образованного R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, включают пирролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино, азепано, 1,4-оксепано и 1,4-диазепано. В другом аспекте это кольцо выбрано из пирролидино, пиперидино или морфолино.

R¹ и R² каждый независимо представляет собой C_1-6алкил, такой как C_1-5алкил (например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, н-пентил или н-гексил), С_3-6алкенил, такой как С_3-4алкенил (например, 1-пропенил, 1-бутенил, 1-пентенил или 1-гексенил), С_3-6циклоалкилС_1-3алкил (циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, 2-(циклопропил)этил, 2-(циклобутил)этил или 2-(циклопентил)этил) или С_3-6циклоалкил, такой как С_5-6циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), каждый из которых может быть возможно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3 (например, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлорэтил, 2-хлорпропил или 3,3,3-трифторпропил).

В другом аспекте R¹ и R² каждый независимо представляет собой С_1-5алкил или С_3-6циклоалкилметил, каждый из которых возможно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3.

Еще в одном аспекте R¹ представляет собой этил, н-пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, циклопропилметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлорэтил, 2-хлорпропил или 3,3,3-трифторпропил.

Еще в одном аспекте R¹ представляет собой этил, н-пропил, изопропил или 2-метилпропил.

Еще в одном аспекте R¹ представляет собой 2-метилпропил.

В одном аспекте R² представляет собой метил или трифторметил.

Еще в одном аспекте R² представляет собой метил.

Еще в одном аспекте R³ представляет собой гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил, тетрагидролзоксазин-2-ил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил.

Еще в одном аспекте R³ представляет собой гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил.

Еще в одном аспекте R³ представляет собой гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил.

Еще в одном аспекте R³ представляет собой 4-гидроксиизоксазолидин-2-ил.

Еще в одном аспекте R³ представляет собой 4S-гидроксиизоксазолидин-2-ил.

В другом аспекте R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или метил.

В другом аспекте Q представляет собой -СО- или -СН₂-.

В одном аспекте Q представляет собой -СО-.

В другом аспекте Q представляет собой -CH₂-.

В другом аспекте Ar является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 заместителями.

Еще в одном аспекте Ar является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями.

Еще в одном аспекте заместители для Ar включают С_1-4алкил (возможно замещенный 1 или 2 гидроксигруппами), С_1-4алкокси, галоген, тригалогеноалкил, С_1-4алкилтио, С_2-4алканоил, оксо, тиоксо, циано и -(CH₂)_pN(R⁸)R⁹ (где p равно 1 или 2), гидрокси, С_1-4алкилсульфонил, карбамоил, С_1-4алкилкарбамоил, ди-(С_1-4алкил)карбамоил, карбокси, либо 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.

В конкретном аспекте заместители для Ar выбраны из С_1-4алкила, галогена, С_2-4алканоила, трифторметила, оксо, тиоксо, гидроксиС_1-4алкила, амино, С_1-4алкиламино и С_1-4алкилтио.

Еще в одном аспекте заместители для Ar включают метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, 1-метилэтил, трифторметил, хлоро, фторо, бромо, гидроксиметил, ацетил, метилтио, амино, метиламино, фуранил, тиенил, пиримидил, фенил, циано, тиоксо и оксо.

Еще в одном аспекте заместители для Ar включают метил, пропил, изопропил, трет-бутил, 1-метилэтил, трифторметил, хлоро, фторо, бромо, метилтио, амино, метиламино, фенил, пиримидил, циано, тиоксо и оксо.

Еще одни конкретные заместители для Ar выбраны из метила, этила, пропила, трет-бутила, 1-метилэтила, хлоро, фторо, бромо, гидроксиметила, ацетила, метилтио, амино, метиламино, тиоксо и оксо.

Еще одни конкретные заместители для Ar выбраны из метила, этила, пропила, трет-бутила, фторо, хлоро, оксо, тиоксо, гидроксиметила, амино, метиламино и метилтио.

Еще одни конкретные заместители для Ar выбраны из метила, пропила, трет-бутила, 1-метилэтила, хлоро, фторо, метилтио, амино, метиламино, тиоксо и оксо.

Конкретные значения для Ar включают 4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил, 4,5-дихлор-2-гидроксиметилимидазол-1-ил, 2,4,5-трихлор-2-метилимидазол-1-ил, 4,5-дихлоримидазол-2-ил, 2-бром-4,5-дихлоримидазол-2-ил, 2-метилтиоимидазол-1-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 3-трет-бутил-5-метилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-1-ил, 5-метил-3-фенилпиразол-4-ил, 5-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил, 5-метил-3-(проп-2-ил)пиразол-4-ил, 3,5-метил-1-фенилпиразол-4-ил, 5-дихлор-2,3-дигидро-2-оксотиазол-3-ил, 4-хлор-2,3-дигидро-2-оксотиазол-3-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 2,4-диметил-1-(проп-2-ил)пиррол-3-ил, 2-трифторфенил, 2,3-дигидро-6-метил-3-оксопиразинил, хинол-4-ил, хинол-5-ил, 6-фторхинол-4-ил, 8-фторхинол-4-ил, 2-метилхинол-4-ил, 2-метилиндол-3-ил, 7-метилиндол-3-ил, 5-цианоиндол-1-ил, 2-метилбензимидазол-1-ил, 2-этилбензимидазол-1-ил, 2-пропилбензимидазол-1-ил, 2-метилтиобензимидазол-1-ил, 2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил, 2-метиламинобензимидазол-1-ил, 2-аминобензимидазол-1-ил, пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил, 2-метилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил, 2-метилпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил, имидазо[1,2-а]пирид-3-ил, 2-(метилтио)имидазо[4,5-b]пирид-1-ил, 2-(метилтио)имидазо[4,5-b]пирид-3-ил, 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-3-ил, 2-тиоксо-2,3-дигидробензотиазол-3-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-1-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-3-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил, 5,6-дифтор-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил и 2-оксо-1,3-тиазоло[5,4-b]пиридин-3-ил.

Следующие конкретные значения для Ar включают 4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил, 2,4,5-трихлор-2-метилимидазол-1-ил, 4,5-дихлоримидазол-2-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 3-трет-бутил-5-метилпиразол-4-ил, 5-хлор-2,3-дигидро-2-оксотиазол-3-ил, 4-хлор-2,3-дигидро-2-оксотиазол-3-ил, хинол-4-ил, хинол-5-ил, 6-фторхинол-4-ил, 8-фторхинол-4-ил, 2-метилхинол-4-ил, 2-метилиндол-3-ил, 7-метилиндол-3-ил, 5-цианоиндол-1-ил, 2-метилбензимидазол-1-ил, 2-этилбензимидазол-1-ил, 2-пропилбензимидазол-1-ил, 2-метилтиобензимидазол-1-ил, 2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил, 2-метиламинобензимидазол-1-ил, 2-аминобензимидазол-1-ил, пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил, 2-метилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил, 2-метилпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил, 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-3-ил, 2-тиоксо-2,3-дигидробензотиазол-3-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-1-ил, 6-метил-3-оксо-2,3-дигидропиразин-2-ил и 2-оксо-1,3-тиазоло[5,4-b]пиридин-3-ил.

В одном аспекте R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-4алканоил (например, формил, ацетил или пропионил) или С_1-4алкил (например, метил, этил, н-пропил или н-бутил), либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо.

Еще в одном аспекте R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил.

В одном аспекте R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-4алканоил (например, формил, ацетил или пропионил) или С_1-4алкил (например, метил, этил, н-пропил или н-бутил), либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо.

Еще в одном аспекте R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил.

Конкретный класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где

R¹ представляет собой С_1-5алкил или С_3-6циклоалкилметил;

R² представляет собой С_1-5алкил;

R³ представляет собой изоксазолидин-2-илкарбонил или тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил, где каждое кольцо возможно замещено одной гидроксигруппой;

Q представляет собой -СО- или -СН₂- (где R⁴ представляет собой атом водорода или С_1-4алкил и R⁵ представляет собой атом водорода или гидроксигруппу);

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С_1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С_1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилтио, С_1-4алкоксикарбонила, С_2-4алканоила, оксо, нитро, циано, NR⁶R⁷ и -CH₂NR⁸R⁹;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Другой класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где

R¹ представляет собой С_1-5алкил или С_3-6циклоалкилметил;

R² представляет собой C_1-5алкил;

R³ представляет собой гидроксиизоксазин-2-илкарбонил, тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил;

Q представляет собой -СО- или -СН₂-;

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую вплоть до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, при условии, что имеется по меньшей мере 1 кольцевой атом азота, причем эта кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С_1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С_1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилтио, С_1-4алкоксикарбонила, С_2-4алканоила, оксо, тиоксо, нитро, циано, -N(R⁶)R⁷ и -(CH₂)_pN(R⁸)R⁹, гидрокси, С_1-4алкилсульфонила, С_1-4алкилсульфинила, карбамоила, С_1-4алкилкарбамоила, ди(С_1-4алкил)карбамоила, карбокси и 5- или 6-членного ароматического кольца, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Другой класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где

R¹ представляет собой этил, н-пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, циклопропилметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлорэтил, 2-хлорпропил или 3,3,3-трифторпропил;

R² представляет собой метил;

R³ представляет собой гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил, тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил;

Q представляет собой -СО- или -CH₂-;

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую вплоть до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, при условии, что имеется по меньшей мере 1 кольцевой атом азота, причем эта кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С_1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С_1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилтио, С_1-4алкоксикарбонила, С_2-4алканоила, оксо, тиоксо, нитро, циано, -N(R⁶)R⁷ и -(CH₂)_pN(R⁸)R⁹, гидрокси, С_1-4алкилсульфонила, С_1-4алкилсульфинила, карбамоила, С_1-4алкилкарбамоила, ди(С_1-4алкил)карбамоила, карбокси и 5- или 6-членного ароматического кольца, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Другой класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где

R¹ представляет собой этил, н-пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил или циклопропилметил;

R² представляет собой метил;

R³ представляет собой гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил, тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил;

Q представляет собой -СН₂-;

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую вплоть до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, при условии, что имеется по меньшей мере 1 кольцевой атом азота, причем эта кольцевая система возможно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранным из С_1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С_1-4алкокси, галогена, тригалогеноалкила, С_1-4алкилтио, С_2-4алканоила, оксо, тиоксо, циано и -(CH₂)_pN(R⁸)R⁹ (где p равно 1 или 2), гидрокси, С_1-4алкилсульфонила, карбамоила, С_1-4алкилкарбамоила, ди(С_1-4алкил)карбамоила, карбокси и 5- или 6-членного ароматического кольца, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Другой класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где

R¹ представляет собой этил, н-пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил или циклопропилметил;

R² представляет собой метил;

R³ представляет собой 4-гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил или тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил;

Q представляет собой -CH₂-;

Ar выбран из имидазолила, пиразолила, пирролила, изоксазолила, фенила, хинолила, индолила, бензимидазолила, индазолила, бензтриазолила, 2,3-дигидротиазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[4,5-а]пиридила, 2,3-дигидротиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидропиразинила, 2,3-дигидробензотиазолила и 2,3-дигидробензимидазолила, причем эта кольцевая система возможно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, 1-метилэтила, трифторметила, хлоро, фторо, бромо, гидроксиметила, ацетила, метилтио, амино, метиламино, фуранила, тиенила, пиримидила, фенила, циано, тиоксо и оксо,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (1)

где R¹ и R² каждый независимо представляет собой С_1-6алкил, С_3-6алкенил, С_3-5циклоалкилС_1-3алкил или С_3-6циклоалкил, каждый из которых может быть возможно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3;

R³ представляет собой изоксазолидин-2-илкарбонил или тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил, где каждое кольцо возможно замещено одной гидроксигруппой;

Q представляет собой -СО- или -C(R⁴)(R⁵)- (где R⁴ представляет собой атом водорода или С_1-4алкил и R⁵ представляет собой атом водорода или гидроксигруппу);

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С_1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С_1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилтио, С_1-4алкоксикарбонила, С_2-4алканоила, оксо, тиоксо, нитро, циано, -N(R⁶)R⁷ и -(CH₂)_pN(R⁸)R⁹, гидрокси, С_1-4алкилсульфонила, С_1-4алкилсульфинила, карбамоила, С_1-4алкилкарбамоила, ди(С_1-4алкил)карбамоила, карбокси;

p равно от 1 до 4;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-4алканоил или С_1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой атом водорода, С_1-4алканоил или С_1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,

или к его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству.

Конкретный класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где

R¹ представляет собой С_1-5алкил или С_3-6циклоалкилметил;

R² представляет собой С_1-5алкил;

R³ представляет собой изоксазолидин-2-илкарбонил или тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил, где каждое кольцо возможно замещено одной гидроксигруппой;

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С_1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С_1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4алкилтио, С_1-4алкоксикарбонила, С_2-4алканоила, оксо, нитро, циано, NR⁶R⁷ и -CH₂NR⁸R⁹;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;

R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой атом водорода или С_1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где

R¹ представляет собой С_1-5алкил или С_3-6циклоалкилметил;

R² представляет собой С_1-5алкил;

R³ представляет собой гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил;

Q представляет собой -СО- или -СН₂-;

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещ