Замещенные производные с-циклогексилметиламина, лекарственное средство и применение

Замещенные производные с-циклогексилметиламина, лекарственное средство и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным производным С-циклогексилметиламина, к способу их получения, к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, и к применению замещенных производных С-циклогексилметиламина для получения лекарственных средств.

Лечению хронических и нехронических болей в медицине придается большое значение. Несмотря на достигнутые в этой области успехи по-прежнему существует настоятельная необходимость в высокоэффективной обезболивающей терапии. Актуальность разработки новых методов целенаправленного, учитывающего индивидуальные особенности пациента лечения хронических и нехронических болей, предполагающего помимо прочего успешное и удовлетворительное для пациента лечение боли, находит подтверждение в многочисленных опубликованных в последнее время научных работах в области прикладной анальгетики и фундаментальных исследованиях по проблемам ноцицепции.

Классические опиоды, такие как морфин, высокоэффективны при лечении сильных и очень сильных болей. Однако их применение ограничено такими известными побочными действиями, как, например, угнетение дыхания, рвота, необходимость приема седативных средств, запоры и развитие толерантности. Помимо этого подобные опиоды оказываются малоэффективными при невропатических или вновь появляющихся болях, от которых страдают главным образом онкологические больные.

Положенная в основу настоящего изобретения задача состояла в том, чтобы предложить новые, обладающие анальгетическим действием соединения, которые были бы пригодны для обезболивающего лечения и прежде всего для лечения хронических и невропатических болей.

Объектом изобретения в соответствии с этим являются замещенные производные С-циклогексилметиламина общей формулы I,

в которой

А обозначает Н или арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным,

R¹ обозначает С_1-10алкил либо С_3-10циклоалкил, каждый из которых является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил, гетероарил, присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через С_1-3алкилен или этинил арил, присоединенный через насыщенный или ненасыщенный C_1-3алкил, либо через C_1-3алкилен или этинил С_3-10циклоалкил или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный C_1-3алкил либо через C_1-3алкилен или этинил гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, I, OR¹⁸, SR¹⁸, SO₂R¹⁸, SO₂OR¹⁸, CN, COOR¹⁸, NR¹⁹R²⁰, С_1-10алкил, С_3-10циклоалкил или силил, который является незамещенным или одно- либо многозамещенным, арил либо гетероарил, который является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный C_1-3алкил либо через С_1-3алкилен арил, С_3-10циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, при этом

R¹⁸ представляет собой Н, C_1-10алкил либо С_3-10циклоалкил, каждый из которых является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или одно- либо многозамещенным, арил либо гетероарил, который является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный C_1-3алкил либо через С_1-3алкилен арил, С_3-10циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным,

R¹⁹ и R²⁰ независимо друг от друга представляют собой Н, С_1-10алкил либо С_3-10циклоалкил, каждый из которых является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или одно- либо многозамещенным, арил либо гетероарил, который является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через C_1-3алкилен арил, С_3-10циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или

R¹⁹ и R²⁰ совместно образуют группу CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR²¹CH₂CH₂ или (CH₂)_3-6, где

R²¹ обозначает Н, замещенный или незамещенный фенил или С_1-10алкил, который является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или одно- либо многозамещенным,

R² и R³ независимо друг от друга обозначают Н, С_1-10алкил либо С_3-10циклоалкил, каждый из которых является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через С_1-3алкилен арил, С_3-10циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или

R² и R³ совместно образуют группу СН₂CH₂ОСН₂СН₂, CH₂CH₂NR⁶CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6, где

R⁶ обозначает Н, С_1-10алкил либо С_3-10циклоалкил, каждый из которых является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через С_1-3алкилен арил, С_3-10циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным,

Х в формуле I в соответствии с субформулой Ia формулы I

где

B представляет собой ОН, OR⁷, Н, F, С1 или NR⁸R⁹, при этом

R⁷ обозначает C_1-10алкил либо С_3-10циклоалкил, каждый из которых является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через C_1-3алкилен арил, С_3-10циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным,

R⁸ и R⁹ независимо друг от друга обозначают Н, C_1-10алкил либо С_3-10циклоалкил, каждый из которых является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, который является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через С_1-3алкилен арил, С_3-10циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или

R⁸ и R⁹ совместно образуют группу СН₂СН₂ОСН₂СН₂, CH₂CH₂NR¹⁰CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6, где

R¹⁰ представляет собой Н, С_1-10алкил либо С_3-10циклоалкил, каждый из которых является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через С_1-3алкилен арил, С_3-10циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, и фрагмент представляет собой

где

R⁴ обозначает Н, COR⁵, SO₂R⁵, С_1-10алкил либо С_3-10циклоалкил, каждый из которых является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через С_1-3алкилен арил, С_3-10циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, при этом

R⁵ представляет собой С_1-10алкил либо С_3-10циклоалкил, каждый из которых является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный C_1-3алкил либо через С_1-3алкилен арил, С_3-10циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным,

V представляет собой OR⁴ или NR⁴R¹¹ и

W представляет собой R¹¹, OR¹² или NR¹¹R¹², где

R¹¹ и R¹² независимо друг от друга обозначают Н, С_7-10алкил либо С_3-10циклоалкил, каждый из которых является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через С_1-3алкилен арил,

С_3-10циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде их кислот или их оснований либо в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов.

Предлагаемые в изобретении соединения обладают исключительно высокой анальгетической эффективностью.

В контексте настоящего описания под алкильными, соответственно циклоалкильными остатками подразумеваются насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические), разветвленные, неразветвленные и циклические углеводороды, которые могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными. При этом С_1-2алкил представляет собой C₁- или С₂- алкил, С_1-3алкил представляет собой C₁-, С₂- или С₃-алкил, С_1-4алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃- или С₄-алкил, С_1-5алкил представляет собой С₁, С₂-, С₃-, С₄- или С₅-алкил, С_1-6алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅- или С₆-алкил, С_1-7алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅-, С₆- или С₇-алкил, С_1-8алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅-, С₆-, С₇- или C₈алкил, С_1-10алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅-, С₆-, С₇-, C₈,-C₉-, или С₁₀-алкил, а С_1-18алкил представляет собой C₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅-, С₆-, С₇-, C₈,-C₉- или С₁₀-, С₁₁-, C_12- C₁₃-, C₁₄-, C₁₅-, C₁₆-, C₁₇-или C₁₈-алкил. Помимо этого С_3-4циклоалкил представляет собой С₃- или С₄-циклоалкил, С_3-5циклоалкил представляет собой С₃-, С₄- или С₅-циклоалкил, С_3-6циклоалкил представляет собой С₃-, С₄-, С₅- или С₆-циклоалкил, С_3-7циклоалкил представляет собой С₃-, С₄-, С₅-, С₆- или C₇-циклоалкил, С_3-8циклоалкил представляет собой С₃-, С₄-, С₅-, С₆-, С₇- или C₈-циклоалкил, С_4-5циклоалкил представляет собой С₄- или С₅-циклоалкил, С_4-6циклоалкил представляет собой С₄-, С₅- или С₆-циклоалкил, С_4-7циклоалкил представляет собой С₄-, С₅-, С₆- или С₇-циклоалкил, С_5-6циклоалкил представляет собой С₅- или С₆-циклоалкил, а С_5-7циклоалкил представляет собойС₅-, С₆- или С₇-циклоалкил. Под понятием "циклоалкил" подразумеваются также насыщенные циклоалкильные группы, в которых один или два атома углерода заменены на гетероатом -S, N или О. Однако в понятие "циклоалкил" прежде всего включены также одно- либо многократно, предпочтительно однократно, ненасыщенные циклоалкильные группы без гетероатома в кольце, если циклоалкил не является ароматической системой. Предпочтительными алкильными, соответственно циклоалкильными остатками являются метил, этил, винил (этенил), пропил, аллил (2-пропенил), 1-пропинил, метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, а также адамантил, CHF₂, CF₃ или СН₂ОН и пиразолинон, оксопиразолинон, [1,4]диоксан или диоксолан.

При этом в контексте настоящего изобретения под термином "замещенный", используемым в отношении алкила и циклоалкила, подразумевается, если конкретно не указано иное, замещение по меньшей мере одного (и необязательно также нескольких) атома(-ов) водорода атомом F, Cl, Br, I, группой "NH₂, SH или ОН, при этом под понятием "многозамещенные" остатки, соответственно "замещенные" остатки в случае их многократного замещения имеется в виду многократное замещение и различных, и одних и тех же атомов идентичными либо различными заместителями, например трехкратное замещение одного и того же С-атома, как в случае CF₃, либо находящихся в различных положениях атомов, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. Наиболее предпочтительными заместителями при этом являются F, Cl и ОН. В циклоалкиле водородный остаток может быть также заменен ОС_1-3алкилом или С_1-3алкилом (каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным), прежде всего метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, группой CF₃, метоксигруппой или этоксигруппой.

Под остатком "(СН₂)_3-6" подразумеваются группы -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- и СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, под остатком "(CH₂)_1-4" подразумеваются группы -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂- и -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, под остатком "(СН₂)_4-5" подразумеваются группы -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- и -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- и т.д.

Под арильным остатком подразумеваются циклические системы по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов, в том числе и только в одном из колец. В качестве примера при этом можно назвать фенильные, нафтильные, флуорантенильные, флуоренильные, тетралинильные или инданильные, прежде всего 9Н-флуоренильные или антраценильные остатки, которые могут быть незамещенными или одно- либо многозамещенными.

Под гетероарильным остатком подразумеваются гетероциклические системы по меньшей мере с одним ненасыщенным кольцом, которые содержат один или несколько гетероатомов из группы, включающей азот, кислород и/или серу, и которые также могут быть одно- либо многозамещенными. В качестве примера относящихся к группе гетероарилов остатков при этом можно назвать фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо[1,2,5]тиадиазол, бензотиазол, индол, бензотриазол, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол, индол и хиназолин.

Под термином "замещенный", используемым в отношении арила и гетероарила, имеется в виду замещение арила или гетероарила группой R²³, группой OR²³, галогеном, предпочтительно F и/или Cl, группой CF₃, группой CN, группой NO₂, группой NR²⁴R²⁵, С_1-6алкилом (насыщенным), С_1-6алкоксигруппой, С_3-8циклоалкоксигруппой, С_3-8циклоалкилом или С_2-6алкиленом.

При этом остаток R²³ представляет собой Н, C_1-10алкильный, предпочтительно С_1-6алкильный, арильный либо гетероарильный или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через C_1-3алкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем такие арильные и гетероарильные остатки сами не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами, остатки R²⁴ и R²⁵ могут иметь идентичные или различные значения и представляют собой Н, С_1-10алкильный, предпочтительно С_1-6алкильный, арильный, гетероарильный или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный C_1-3алкил либо через С_1-3алкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем такие арильные и гетероарильные остатки сами не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами, или остатки R²⁴ и R²⁵ совместно представляют собой СН₂СН₂OCH₂СН₂, CH₂CH₂NR²⁶CH₂CH₂ или (CH₂)_3-6 и остаток R²⁶ представляет собой Н, C_1-10алкильный, предпочтительно C₁-С₆алкильный, арильный либо гетероарильный остаток или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через C₁-С₃алкиленовую группу арильный либо гетероарильный остаток, причем такие арильные и гетероарильные остатки сами не могут быть замещены арильными или гетероарильными группами.

Под понятием "соль" подразумевается каждая из форм предлагаемого в изобретении действующего вещества, в которой он принимает ионную форму, соответственно имеет заряд того или иного знака и связан с противоионом (катионом или анионом), соответственно находится в растворе. Сюда же включены также комплексы действующего вещества с другими молекулами и ионами, прежде всего комплексы, образованные за счет ионных взаимодействий. При этом под понятием "соль" имеются в виду в первую очередь физиологически совместимые соли с катионами или основаниями и физиологически совместимые соли с анионами или кислотами.

Под понятием "физиологически совместимая соль с катионами или основаниями" в контексте настоящего изобретения имеются в виду соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно (депротонированной) кислоты, в качестве аниона по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим, катионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. Наиболее предпочтительны соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли с NH₄ ⁺, но прежде всего моно- либо динатриевые, моно- либо дикалиевые, магниевые или кальциевые соли.

Под понятием "физиологически совместимая соль с анионами или кислотами" в контексте настоящего изобретения подразумеваются соли по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений, преимущественно в протонированном, например по азоту, виде, в качестве катиона по меньшей мере с одним анионом, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. К таким солям в контексте настоящего изобретения относятся прежде всего образованные с физиологически совместимыми кислотами соли, а именно соли соответствующего действующего вещества с неорганическими, соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм человека и/или млекопитающего. В качестве примера физиологически совместимых солей определенных кислот можно назвать соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, 1,1-диоксо-1,2-дигидро-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-она (сахариновой кислоты), монометилсебациновой кислоты, 5-оксопролина, гексан-1-сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, 2-, 3-либо 4-аминобензойной кислоты, 2,4,6-триметилбензойной кислоты, α-липоевой кислоты, ацетилглицина, ацетилсалициловой кислоты, гиппуровой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Наиболее предпочтительной солью является гидрохлорид.

Анальгетик трамадол уже в течение многих лет успешно используется во многих странах мира для терапии болей от умеренной до высокой интенсивности. Уже по результатам самых ранних исследований было установлено, что трамадол, который структурно является производным кодеина и который первоначально разрабатывался как противокашлевое средство, обладает ярко выраженной анальгетической активностью. В настоящее время этот эффект объясняют тем, что in vivo метаболит M1 трамадола, проявляющий явную аффинность по отношению к μ-подтипу опиатных рецепторов, образуется постепенно. Однако в отличие от кодеина, соответственно морфина, удалось выявить участие других механизмов, в частности ингибирования симаптосомального повторного захвата норадреналина и серотонина, в анальгетической активности трамадола (М.С.Frink и др., Arzneim.-Forsch/Drug Res. 46 (1996), сс.1029-1036; К.Flick и др., Arzneim.-Forsch/Drug Res. 28 (1978), сс.107-113). Тем не менее согласно существующим в настоящее время знаниям анальгетическая активность трамадола определяется главным образом тем воздействием его метаболита M1, которое он оказывает на μ-подтип опиатных рецепторов. При этом взаимодействие метаболита M1 с указанным рецептором, которое в конечном итоге и приводит к проявлению анальгетического действия, сравнимо с таковым морфина, т.е. помимо основного атома азота решающую роль в связывании с опиатным рецептором μ-подтипа и в его активировании играет в первую очередь фенольная ОН-группа, которая в кодеине, соответственно трамадоле присутствует в метилированном виде:

В последующем в середине 90-х годов прошлого столетия было установлено, что заместитель, находящийся в положении 4 циклогексанового кольца трамадола, повышает его анальгетическую эффективность. Сказанное относится не только к 3-фенолам, но и к 3-тиофенолам и пролекарствам (см. I.Graudums и др., DE 19547766, Grünenthal GmbH, 1995).

В соответствии с этим из объема настоящего изобретения исключены те соединения общей формулы I, в которых

А обозначает водород,

R¹ обозначает однократно О- или S-замещенное в положении 3 фенильное кольцо,

R² и R³ оба обозначают метил, а

Х в формуле I согласно субформуле Ia формулы I

Х обозначает фрагмент , при этом В представляет собой ОН, и одновременно группировка представляет собой

, где

R⁴ обозначает С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_5-7циклоалкилметил, замещенный либо незамещеннымый фенил или замещенный либо незамещенный бензил.

Подобные соединения уже известны из заявки DE 19547766 A1 (Graudums и др.). Однако, как следует из представленной в указанной заявке формулы I, авторы этой заявки также исходили из того, что для достижения анальгетического действия и прежде всего для связывания с μ-рецептором в принципе необходимо однократно О- или S-замещенное в положении 3 фенильное кольцо. Сказанное согласуется также с преобладающим в данной области мнением, которое отражено, например, в публикации Chen Z.R., Irvine R.J., Somogyi A.A., Bochner F., "Mu receptor binding of some commonly used opioids and their metabolites", Life Sci. 48 (1991), с.2165-2171. Однако при создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что указанное условие не является необходимой предпосылкой для связывания с μ-рецептором и прежде всего для достижения анальгетического эффекта.

В соответствии с этим предпочтительным объектом настоящего изобретения являются предлагаемые в нем замещенные производные С-циклогексилметиламина, в которых R¹ не представляет собой однократно О- или S-замещенное в положении 3 фенильное кольцо.

Равным образом в соответствии с указанным выше условием предпочтительными являются предлагаемые в изобретении замещенные производные С-циклогексилметиламина, в которых

R¹ обозначает С_1-10алкил или С_3-10циклоалкил, предпочтительно С_1-6алкил или С_3-6циклоалкил, каждый из которых является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, нафтил, гетероарил, присоединенный через насыщенный или ненасыщенный C_1-3алкил либо через С_1-3алкилен или этинил арил, присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через С_1-3алкилен или этинил С_3-10циклоалкил, предпочтительно С_3-6циклоалкил, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через C_1-3алкилен или этинил гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей

F, Cl, Br, I, OR¹⁸, SR¹⁸, SO₂R¹⁸, SO₂OR¹⁸, CN, COOR¹⁸, NR¹⁹R¹⁰, С_1-10алкил, С_1-10циклоалкил, предпочтительно С_1-6алкил либо С_3-6циклоалкил, или силил, который является незамещенным или одно- либо многозамещенным, арил либо гетероарил, который является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через С_1-3алкилен арил, С_3-10циклоалкил, предпочтительно С_3-6циклоалкил, или гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или

R¹ соответствует соединению общей формулы II

в которой

R¹³, R¹⁵ и R¹⁷ независимо друг от друга обозначают Н, F, Cl, Br, I, OR¹⁸, SR¹⁸, SO₂R¹⁸, SO₂OR¹⁸, CN, COOR¹⁸, NR¹⁹R²⁰, С_1-10алкил, С_3-10циклоалкил, предпочтительно С_1-6алкил либо С_3-6циклоалкил, или силил, который является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, присоединенный через насыщенный или ненасыщенный C_1-3алкил либо через C_1-3алкилен или этинил арил, С_3-10циклоалкил, предпочтительно С_3-6циклоалкил, или гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, и

R¹⁴ и R¹⁶ независимо друг от друга обозначают Н, F, Cl, Br, I, SO₂R, SO₂OR¹⁸, CN, COOR¹⁸, NR¹⁹R²⁰, С_1-10алкил, С_3-10циклоалкил, предпочтительно С_1-6алкил либо С_3-6циклоалкил, или силил, который является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через C_1-3алкилен или этинил арил, С_3-10циклоалкил, предпочтительно С_3-6циклоалкил, или гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или R¹³ и R¹⁴ либо R¹⁴ и R¹⁵ совместно образуют группу ОСН₂О, ОСН₂СН₂О, СН=СНО, СН=С(СН₃)О или CH-CHNH, а

R¹⁵-R¹⁷ либо R¹³, R¹⁶ и R¹⁷ соответственно имеют указанные выше значения, при этом

R¹⁸ представляет собой Н, C_1-10алкил либо С_3-10циклоалкил, предпочтительно C_1-6алкил либо С_3-6циклоалкил, каждый из которых является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или одно- либо многозамещенным, арил либо гетероарил, который является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный C_1-3алкил либо через С_1-3алкилен арил, С_3-10циклоалкил, предпочтительно С_3-6циклоалкил, или гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, и

R¹⁹ и R²⁰ независимо друг от друга представляют собой Н, С_1-10алкил либо С_3-10циклоалкил, предпочтительно С_1-6алкил или С_3-6циклоалкил, каждый из которых является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или одно- либо многозамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через С_1-3алкилен арил, С_3-10циклоалкил, предпочтительно С_3-6циклоалкил, или гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным, или

R¹⁹ и R²⁰ совместно образуют группу СН₂СН₂ОСН₂СН₂, CH₂CH₂NR²¹CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6, где

R²¹ обозначает Н, С_1-10алкил, предпочтительно С_1-6алкил, который является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или одно- либо многозамещенным.

В заявке DE 19547766 Al (Graudums и др.) также исходили из того, что для достижения анальгетического действия необходим циклогексанол. Однако и это условие, как неожиданно было установлено, также не является необходимым, о чем свидетельствуют данные об анальгетическом действии целого ряда предлагаемых в изобретении соединений. В соответствии с этим предпочтительными являются также предлагаемые в изобретении замещенные производные С-циклогексилметиламина, в которых

Х в формуле I согласно субформуле Ia формулы I

где

В представляет собой OR⁷, H, F, C1 или NR⁸R⁹, при этом

R⁷ обозначает С_1-10алкил либо С_3-10циклоалкил, каждый из которых является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный C_1-3алкил либо через C_1-3алкилен арил, С_3-10циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным,

R⁸ и R⁸ независимо друг от друга обозначают H, C_1-10алкил либо С_3-10циклоалкил, каждый из которых является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, который является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через С_1-3алкилен арил, С_3-10циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или

R⁸ и R⁹ совместно образуют СН₂СН₂OCH₂СН₂, CH₂CH₂NR¹⁰CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6, где

R¹⁰ представляет собой H, С_1-10алкил либо С_3-10циклоалкил, каждый из которых является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через С_1-3алкилен арил, С_3-10циклоалкил или гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным.

Предлагаемые в изобретении соединения, в которых А согласно общей формуле I обозначает арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, обладают, как неожиданно было установлено, более высокой аффинностью по отношению к α-рецептору по сравнению, например, с известными из DE 19547766 А1 соединениями даже в том случае, когда R¹ представляет собой однократно О- или S-замещенное в положении 3 фенильное кольцо. Тем самым предлагаемые в изобретении соединения позволяют уменьшить или даже полностью исключить обусловленные связыванием с μ-рецептором побочные действия.

Однако и в этом случае решающим фактором остается, как очевидно, анальгетическое действие, прежде всего in vivo.

Еще одним предпочтительным объектом изобретения являются предлагаемые в нем замещенные производные С-циклогексилметиламина, в которых А представляет собой водород. Такие соединения также являются новыми анальгетиками.

Другие соединения общей формулы I исключаются из объема настоящего изобретения в том случае, когда

R², R³ независимо друг от друга обозначают Н, C₁-С₁₀алкил, который является разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, насыщенным или ненасыщенным, С_3-С₇циклоалкил, который является насыщенным или ненасыщенным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, или обозначают соответствующий гетероцикл, в котором один из С-атомов в кольце заменен на N, S или О, или обозначают алкиларил либо алкилгетероарил, который является насыщенным или ненасыщенным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным, или

R² и R³ совместно образуют кольцо и обозначают СН₂СН₂ОСН₂СН₂, CH₂CH₂NR⁶CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6,

Х в формуле I согласно субформуле 1а формулы I

Х обозначает

А обозначает водород,

R¹ обозначает незамещенное или одно- либо двузамещенное фенильное кольцо,

В обозначает Н, F, Cl, ОН или OR⁷, где

R⁷ представляет собой C₁-С₁₀алкил, который является разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, насыщенным или ненасыщенным, С₃-С₇циклоалкил, который является насыщенным или ненасыщенным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, или представляет собой соответствующий гетероцикл, в котором один из С-атомов в кольце заменен на N, S или О, алкиларил или алкилгетероарил, который является насыщенным или ненасыщенным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, арил либо гетероарил, каждый из которых является одно- либо многозамещенным или незамещенным,

и одновременно группировка обозначает , где

V представляет собой группу OR⁴, в которой

R⁴ обозначает группу COR⁵, где

R⁵ представляет собой C_1-6алкил, который является незамещенным или одно- либо многозамещенным. Соединения подобного типа описаны в WO 01/57232 А1 и частично известны также из публикации Gais H.J., Griebel С. и Buschmann H., Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000), с.917-928.

Предпочтительными являются предлагаемые в изобретении замещенные производные С-циклогексилметиламина, в которых

R¹ обозначает C_1-10алкил либо С_3-10циклоалкил, предпочтительно С_1-6алкил либо С_3-6циклоалкил, каждый из которых является насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, одно- либо многозамещенным или незамещенным, нафтил, гетероарил, присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через С_1-3алкилен или этинил арил, присоединенный через насыщенный или ненасыщенный C_1-3алкил либо через С_1-3алкилен или этинил С_3-10циклоалкил, предпочтительно С_3-6циклоалкил, или присоединенный через насыщенный или ненасыщенный С_1-3алкил либо через С_1-3алкилен или этинил гетероарил, каждый из которых является незамещенным или одно- либо многозамещенным остатками, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей

F, Cl, Br, I, OR¹⁸, SR¹⁸