Азуленовое производное, фармацевтическая композиция на его основе и способ лечения диабета

Азуленовое производное, фармацевтическая композиция на его основе и способ лечения диабета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к азуленовым производным определенной химической формулы и их солям. Конкретнее настоящее изобретение относится к азуленовым производным, которые эффективно лечат или предупреждают диабет, такой как инсулинозависимый диабет (диабет типа 1) и инсулинонезависимый диабет (диабет типа 2), а также различные связанные с диабетом заболевания, такие как инсулинорезистентные болезни и ожирение, например, в качестве фармацевтических средств, в частности в качестве ингибиторов котранспортера Na⁺-глюкозы, и к их солям.

Предпосылки создания изобретения

В последние годы потребовался фармацевтический препарат для ингибирования котранспортера Na⁺-глюкозы (SGLT) в кишечнике и почках для реабсорбции глюкозы (ингибитор котранспортера Na⁺-глюкозы) как противодиабетическое средство для быстрой нормализации гипергликемии и улучшения энергобаланса в организме. Ожидается, что такой ингибитор котранспортера Na⁺-глюкозы будет превосходным фармацевтическим препаратом для лечения или предупреждения диабета, такого как инсулинозависимый диабет (диабет типа 1) и инсулинонезависимый диабет (диабет типа 2), а также различных связанных с диабетом заболеваний, таких как инсулинорезистентные болезни и ожирение.

В качестве соединений, используемых в качестве ингибитора котранспортера Na⁺-глюкозы, известны, например, флоридзин, описанный Welch C.A. et al. (J. Natr., 1989, 119(11), 1698), и синтетический О-гликозид, описанный Hongu M. et al. (Chem. Pharm. Bull., 1998, 46(1), 22) и в JP-A-11-21243. Сообщается, что указанные соединения выводят с мочой избыточную глюкозу крови и снижают уровень глюкозы в крови, ингибируя котранспортер Na⁺-глюкозы в почках.

Однако, так как любое из указанных соединений представляет собой О-гликозид, содержащий О-глюкозидную связь, образованную между глюкозой и агликоновой группой, существует проблема, что при пероральном приеме гипогликемическое действие исчезает из-за гидролиза О-глюкозидной связи глюкозидазой или подобным ферментом в тонкой кишке.

Известно, что флоретин - агликоновая группа флоридзина - хорошо ингибирует транспортер, облегчающий диффузию глюкозы. Например, сообщается, что концентрация глюкозы в мозге уменьшается, когда в вену крысы вводят флоретин (см., например, Stroke, 1983, 14, 388). Также известно, что флоретин ингибирует транспортер витамина С (Wang Y. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 267, 488-494).

Поэтому делаются попытки использовать в качестве ингибитора котранспортера Na⁺-глюкозы С-гликозид, полученный заменой кислорода в глюкозидной связи О-гликозида на углерод.

Например, в JP-A-2001-288178 (далее называемой "патентный документ 1") указывается, что соединение приведенной далее формулы обладает действием ингибитора котранспортера Na⁺-глюкозы и пригодно в качестве лечебного средства или профилактического средства в случае диабета и как гипогликемическое средство.

где R₁ представляет Н, ОН, низшую алкильную группу, -О-(низшую алкильную группу) или подобную группу, R₂ представляет Н, -СОО-(низшую алкильную группу) или подобную группу, R₅ представляет -СН₂ОН, -СН₂ОСОО-(низшую алкильную группу) или подобную группу, А представляет пиридин, фуран, тиофен, хинолин, индол или подобный гетероцикл, n равно 0, 1, 2 или 3, и m равно 0 или 1 (для более детального определения символов приведенной выше формулы см. патентный документ 1).

Кроме того, в описании WO 01/27128 (далее называемом "патентный документ 2") указывается, что в качестве ингибитора котранспортера Na⁺-глюкозы для лечения ожирения или диабета типа 2 можно использовать соединение формулы

где R¹, R² и R^2а представляют по отдельности атом водорода, OH, OR⁵, алкил, CF₃, OCHF₂, OCHF₃ или подобную группу, R³ и R⁴ представляют по отдельности атом водорода, OH, OR^5а, -О-арил, -О-СН₂-арил, алкил, циклоалкил, CF₃ или подобную группу, А представляет О, S, NH или (CH₂)_n, и n равно 0, 1, 2 или 3 (для более детального определения символов приведенной выше формулы см. патентный документ 2).

Как пояснялось выше, С-гликозид пригоден до некоторой степени для лечения диабета из-за ингибирования котранспортера Na⁺-глюкозы. Однако из-за возрастания в последнее время частоты случаев диабета, который является заболеванием, связанным с образом жизни, и который даже можно назвать национальной болезнью, для клинической практики лечения диабета или подобных заболеваний все в большей степени требуется соединение химического строения, отличающегося от строения известных соединений, и оказывающее более быстрое и более существенное действие ингибитора котранспортера Na⁺-глюкозы.

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования, касающиеся соединения с бензольным циклом, непосредственно связанным с глюкозным остатком, и обладающего действием ингибитора котранспортера Na⁺-глюкозы. В результате авторы обнаружили, что соединение (производное азулена), содержащее азуленовый цикл, связанный с бензольным циклом непосредственно или через низший алкилен (-А-), который может быть замещен атомом галогена, причем бензольный цикл непосредственно связан с глюкозным остатком, отображаемое приведенной далее формулой (I), обладает существенным действием ингибитора котранспортера Na⁺-глюкозы. Конкретно настоящее изобретение относится к соединению приведенной далее формулы (I) и его соли (называемым далее "соединение настоящего изобретения"). Соединение настоящего изобретения можно подходящим образом использовать в качестве ингибитора котранспортера Na⁺-глюкозы, используя указанное соединение в качестве активного ингредиента, в частности в качестве лечебного средства и/или профилактического средства в случае диабета.

Химическая формула соединения настоящего изобретения отличается от формул в патентных документах 1 и 2 тем, что соединение настоящего изобретения, например, содержит азуленовый цикл.

где R¹-R⁴ представляют по отдельности атом водорода, необязательно замещенный низший алкил, -С(=О)-(необязательно замещенный низший алкил) или -(необязательно замещенный низший алкилен)(необязательно замещенный арил),

R⁵-R¹² представляют, по отдельности, атом водорода, необязательно замещенный низший алкил, атом галогена, -ОН, -О-(необязательно замещенный низший алкил), -(необязательно замещенный низший алкилен)-ОН, -(необязательно замещенный низший алкилен)-О-(необязательно замещенный низший алкил), -О-(необязательно замещенный низший алкилен)-О-(необязательно замещенный низший алкил), -О-(необязательно замещенный низший алкилен)-(необязательно замещенный арил), -(необязательно замещенный низший алкилен)-О-С(=О)-(необязательно замещенный низший алкил), -СООН, нитро, циано, амино, замещенный амино или -С(=О)-О-(необязательно замещенный низший алкил), и

А представляет связь или необязательно замещенный низший алкилен,

где -А- может присоединяться в любом положении 1-8 азуленового цикла, и любые две группы из числа R⁵, R⁶ и R⁷ могут образовывать бензольный цикл вместе с соседними атомами углерода.

Термин "необязательно замещенный", используемый для определения групп, представленных R¹-R⁴, R⁵-R¹² и А, указывает, что представляющие интерес группы могут быть или незамещенными или замещены атомом галогена, -ОН, (низший алкилен)-ОН, -СООН, -С(=О)-О-(низшим алкилом), нитро, циано, амино или замещенным амино. Атом галогена, -ОН и -СООН предпочтительны в качестве заместителя.

Необязательно замещенный низший алкил, -С(=О)-(необязательно замещенный низший алкил) и -(необязательно замещенный низший алкилен)-(необязательно замещенный арил), представленные R¹-R⁴ в приведенной выше формуле (I), представляют собой, предпочтительно, низший алкил, -С(=О)-(низший алкил) и -(низший алкилен)арил, соответственно. Необязательно замещенный низший алкил, -О-(необязательно замещенный низший алкил), -(необязательно замещенный низший алкилен)-ОН, (необязательно замещенный низший алкилен)-О-(необязательно замещенный низший алкил), -О-(необязательно замещенный низший алкилен)-О-(необязательно замещенный низший алкил), -О-(необязательно замещенный низший алкилен)-(необязательно замещенный арил), -(необязательно замещенный низший алкилен)-О-С(=О)-(необязательно замещенный низший алкил) и -С(=О)-О-(необязательно замещенный низший алкил), представленные R⁵-R¹² в формуле (I), представляют собой, предпочтительно, низший алкил, -О-(низший алкил), -(низший алкилен)-ОН, -(низший алкилен)-О-(низший алкил), -О-(низший алкилен)-О-(низший алкил), -О-(низший алкилен)арил, -(низший алкилен)-О-С(=О)-(низший алкил) и -С(=О)-О-(низший алкил) соответственно. Необязательно замещенный низший алкилен, представленный А в приведенной выше формуле (I), представляет собой, предпочтительно, низший алкилен или галогензамещенный низший алкилен.

В соединении настоящего изобретения группа, представленная А в приведенной выше формуле (I), представляет собой, предпочтительно, низший алкилен и особенно предпочтительно - метилен.

Группы R¹-R⁴ в приведенной выше формуле (I) представляют собой, предпочтительно, атомы водорода.

Азуленовое производное приведенной выше формулы (I) может представлять собой, предпочтительно, любое из соединений, выбранных из группы, в которую входят 1,5-ангидро-1-[3-(азулен-2-илметил)фенил]гексит, 1,5-ангидро-1-[5-(азулен-2-илметил)-2-метоксифенил]гексит, 1,5-ангидро-1-[3-(азулен-2-илметил)-5-метоксифенил]гексит, 1,5-ангидро-1-[3-(азулен-2-илметил)-4-метоксифенил]гексит, 1,5-ангидро-1-[5-(азулен-2-илметил)-2-этоксифенил]гексит, 1,5-ангидро-1-[5-(азулен-2-илметил)-2-метилфенил]гексит, 1,5-ангидро-1-[5-(азулен-2-илметил)-2-гидроксифенил]гексит, 1,5-ангидро-1-[5-(азулен-2-илметил)-2-фторфенил]гексит, 1,5-ангидро-1-[5-(азулен-2-илметил)-2,4-диметоксифенил]гексит и 1,5-ангидро-1-[4-(азулен-2-илметил)-1-метокси-2-нафтил]гексит.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанное азуленовое производное или его соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемые адъюванты.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения эффективно применима для ингибирования котранспортера Na⁺-глюкозы или профилактического средства или лечебного средства в случае диабета и осложнений диабета.

Настоящее изобретение также относится к применению вышеуказанного азуленового производного или его соли для получения ингибитора котранспортера Na⁺-глюкозы или профилактического и/или лечебного средства в случае диабета и осложнений диабета.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения диабета и осложнений диабета, включающему введение пациенту эффективного количества вышеуказанного азуленового производного или его соли.

В определении формул в данном описании определение "низший" относится к линейной или разветвленной углеродной цепи с 1-6 атомами углерода, если не указано иное. Соответственно примеры "низшего алкила" включают линейные или разветвленные алкилы с 1-6 атомами углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил. Из них предпочтительными являются алкилы с 1-3 атомами углерода, причем особенно предпочтительны метил и этил.

В качестве "низшего алкилена" кроме метилена, этилена, пропилена и бутилена можно использовать разветвленный алкилен. Из них предпочтительными являются метилен и этилен, причем особенно предпочтителен метилен.

В качестве "атома галогена" может быть задан атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода, причем особенно предпочтительны атом хлора и атом брома. В качестве "галогензамещенного низшего алкила" или "галогензамещенного низшего алкилена" может быть задан низший алкил или низший алкилен, замещенный вышеуказанным атомом галогена, причем особенно предпочтительными являются низший алкил или низший алкилен, замещенные одним или несколькими атомами фтора.

Термин "арил" относится к моноциклической-трициклической ароматической углеводородной группе с 6-14 атомами углерода. Примерами арила являются фенил, нафтил, антранил и фенантрил, причем особенно предпочтительны фенил и нафтил. В качестве группы "-(низший алкилен)-арил" предпочтительными являются бензил и фенетил.

В качестве "замещенного амина" может быть задана аминогруппа, в которой один или два атома водорода замещены низшим алкилом, ацилом, карбамоилом или карбаматом (NH₂-C(=O)-O-). В качестве "ацила" могут быть заданы формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, пивалоил или подобные группы, причем особенно предпочтителен ацетил.

-А- в приведенной выше формуле (I) может связываться с любым из положений 1-8 азуленового цикла.

Соединение настоящего изобретения включает смесь различных стереоизомеров или отдельные стереоизомеры, такие как таутомер и оптический изомер.

Соединение настоящего изобретения может образовывать соль присоединения кислоты или в зависимости от типа заместителя соль присоединения основания. Конкретными примерами таких солей являются соль присоединения, образованная с минеральной кислотой, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота и этансульфоновая кислота; с кислой аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота; соль неорганического основания, такого как натрий, калий, магний, кальций и алюминий; органического основания, такого как метиламин, этиламин и этаноламин; основной аминокислоты, такой как лизин и орнитин; и аммонийные соли.

Соединение настоящего изобретения также включает гидраты и различные фармацевтически приемлемые сольваты и полиморфы.

Соединение настоящего изобретения не следует ограничивать соединениями, описанными далее в примерах, но они включают в себя все соединения приведенной выше формулы (I) (азуленовые производные) и их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, соединение настоящего изобретения может включать любое пролекарство, которое в организме в результате метаболизма превращается в любое соединение из числа соединений приведенной выше формулы (I) или его соли. В качестве группы, образующей пролекарство соединения настоящего изобретения, может быть задана группа, описанная в Prog. Med., 5:2157-2161 (1985), или группа, описанная в "Development of Pharmaceuticals", vol.7, Molecular Design, 163-198 (Hirokawa Shoten, 1990). Поэтому указанные работы включены в данное описание в качестве ссылок.

Соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль можно получить разными известными методами синтеза с использованием особенностей, основанных на типе его основной структуры или заместителя. В таком случае, с точки зрения метода получения, эффективной может быть замена функциональной группы на подходящую защищенную группу, конкретно на группу, которую можно легко превратить в функциональную группу на стадии получения исходного вещества или промежуточного соединения в зависимости от типа функциональной группы. Следуя по такому пути, для получения целевого соединения защитную группу необязательно удаляют. Примерами таких функциональных групп являются гидроксильная группа и карбоксильная группа. Примерами защитных групп для указанных функциональных групп являются защитные группы, описанные в Green and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition. Такие группы можно использовать соответственно согласно условиям реакции.

Препаративные примеры

Далее будут описываться типичные способы получения соединения настоящего изобретения

Препаративный пример 1

Способ препаративного примера 1 включает введение азулена (1) в реакцию Фриделя-Крафтса с последующим восстановлением с получением соединения (2), введение соединения (2) во взаимодействие с соединением (3) по реакции присоединения с получением соединения (4), восстанавление соединения (4) с получением соединения (I) и удаление защитной группы из соединения (I) с получением соединения (I'), как показано на схеме, приведенной далее.

В приведенных формулах R¹-R¹² и А имеют значения, указанные выше.

Реакцию Фриделя-Крафтса осуществляют в присутствии подходящей кислоты Льюиса в отсутствие растворителя или в подходящем растворителе. Характерными примерами кислоты Льюиса являются хлорид алюминия, трихлорид бора, хлорид цинка, хлорид ванадия, хлорид железа и хлорид олова. Характерными примерами растворителя являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран; галогеналкилы, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,2-дихлорэтан; диметилформамид, диметилсульфоксид и смеси указанных растворителей. Растворитель выбирают соответственно согласно типу реагирующих веществ или условиям реакции. Температура реакции составляет примерно 20°С-180°С и, предпочтительно, примерно 20°С-40°С, хотя она изменяется согласно типу исходных веществ, условиям реакции или подобным факторам, однако, в вышеуказанных пределах.

Последующую реакцию восстановления осуществляют в присутствии подходящего восстановителя и кислотного катализатора в подходящем растворителе. Характерными примерами восстановителя являются боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и алюмогидрид лития. Характерными примерами кислоты являются комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром, трифторуксусная кислота и трифторметансульфоновая кислота. Характерными примерами растворителя являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; галогеналкилы, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,2-дихлорэтан; и смеси указанных растворителей. Растворитель выбирают соответственно согласно типу реагирующих веществ или условиям реакции. Температура реакции составляет примерно 0-180°С и, предпочтительно, примерно 0°С-60°С, хотя она изменяется согласно типу исходных веществ, условиям реакции или подобным факторам, однако, в вышеуказанных пределах.

Последующую реакцию присоединения соединения (2) к соединению (3) осуществляют в присутствии алкиллитиевого реагента, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий, в подходящем растворителе. Характерными примерами растворителя являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим. Растворитель выбирают соответственно согласно типу реагирующих веществ или условиям реакции. Температура реакции составляет примерно от -100 до 180°С и, предпочтительно, примерно от -80 до 30°С, хотя она изменяется согласно типу исходных веществ, условиям реакции или подобным факторам, однако, в вышеуказанных пределах. Соединение (4) также можно получить взаимодействием соединения (2) с реактивом Гриньяра, полученным с использованием металлического реагента, такого как магний, в подходящем растворителе. Характерными примерами растворителя являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим. Растворитель выбирают соответственно согласно типу реагирующих веществ или условиям реакции. Температура реакции составляет примерно 20-180°С и, предпочтительно, примерно 20-80°С, хотя она изменяется согласно типу исходных веществ, условиям реакции или подобным факторам, однако в вышеуказанных пределах.

Последующую реакцию восстановления осуществляют в присутствии подходящего восстановителя и кислотного катализатора в подходящем растворителе. Характерными примерами восстановителя являются триэтилсилан, триизопропилсилан и трет-бутилдиметилсилан. Характерными примерами кислотного катализатора являются комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром, трифторуксусная кислота и триметилсилилтрифторметансульфонат. Характерными примерами растворителя являются галогеналкилы, такие как хлороформ, дихлорметан и 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диглим; ацетонитрил и смеси указанных растворителей. Растворитель выбирают соответственно согласно типу реагирующих веществ или условиям реакции. Температура реакции составляет примерно от -100 до 180°С и предпочтительно примерно от -40 до 20°С, хотя она изменяется согласно типу исходных веществ, условиям реакции или подобным факторам, однако в вышеуказанных пределах.

Удаление защитной группы осуществляют в присутствии металлического катализатора, такого как палладий/уголь, гидроксид палладия или платина/уголь, в подходящем растворителе в атмосфере водорода или в присутствии кислоты Льюиса в подходящем растворителе. Характерными примерами кислоты Льюиса являются трихлорид бора, трибромид бора и трихлорид алюминия. Характерными примерами растворителя являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; сложные эфиры, такие как этилацетат; спирты, такие как метанол и этанол; ацетонитрил и смеси указанных растворителей. Растворитель выбирают соответственно согласно типу реагирующих веществ или условиям реакции. Температура реакции составляет примерно от -100 до 180°С и, предпочтительно примерно от -80 до 30°С, хотя она изменяется согласно типу исходных веществ, условиям реакции или подобным факторам, однако в вышеуказанных пределах.

Препаративный пример 2

Способ препаративного примера 2 включает взаимодействие соединения (3) с соединением (5) с получением соединения (6), восстановление соединения (6) с получением соединения (7), галогенирование соединения (7) с получением соединения (7'), взаимодействие соединения (7') с азуленовым производным (8) с получением соединения (I) и удаление защитной группы из соединения (I) с получением соединения (I'), как показано на схеме, приведенной далее.

В приведенных формулах Х представляет галоген, B(OR¹³)₃, где R¹³ представляет собой Н или низший алкил, или SnR¹⁴ ₃, где R¹⁴ представляет собой низший алкил.

Взаимодействие соединения (3) с соединением (5) осуществляют так же, как взаимодействие соединения (2) с соединением (3) в препаративном примере 1.

Последующую реакцию восстановления для получения соединения (7) осуществляют так же, как реакцию восстановления соединения (4) в препаративном примере 1. Последующее галогенирование соединения (7) для получения соединения (7') осуществляют в присутствии подходящего галогенирующего агента в подходящем растворителе. Характерными примерами галогенирующего агента являются N-бромсукцинимид, бром, бромоводород. Характерными примерами растворителя являются галогеналкилы, такие как метиленхлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; сложные эфиры, такие как этилацетат; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; диметилсульфоксид, уксусная кислота, вода и смеси указанных растворителей. Растворитель выбирают соответственно согласно типу реагирующих веществ или условиям реакции. Температура реакции составляет примерно от -100 до 180°С и, предпочтительно, примерно 0-100°С, хотя она изменяется согласно типу исходных веществ, условиям реакции или подобным факторам, однако в вышеуказанных пределах.

Последующее взаимодействие соединения (7') с соединением (8) осуществляют в присутствии подходящего палладиевого катализатора или в присутствии подходящего палладиевого катализатора и подходящего фосфина в подходящем растворителе. Характерными примерами катализатора являются тетракистрифенилфосфинпалладий(0), ацетат палладия, бистрифенилфосфиндихлорпалладий(II), 1,2-бис(дифенилфосфиноэтан)дихлорпалладий(II), 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладий(II) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Характерными примерами фосфина являются трифурилфосфин, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил и три(трет-бутил)фосфин. Характерными примерами растворителя являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и диглим; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; бензол, толуол, вода и смеси указанных растворителей. Растворитель выбирают соответственно согласно типу реагирующих веществ или условиям реакции. Температура реакции составляет примерно от -100 до 180°С и, предпочтительно, примерно 0-100°С, хотя она изменяется согласно типу исходных веществ, условиям реакции или подобным факторам, однако в вышеуказанных пределах.

Такую реакцию можно осуществить взаимодействием соединения (7') с металлом в подходящем растворителе с получением металлосодержащего реагента с последующим взаимодействием полученного реагента с соединением (8) в присутствии палладиевого катализатора. Характерными примерами металла являются медь, цинк, железо и магний. Палладиевый катализатор, растворитель и температура реакции такие же, какие указаны выше.

Удаление защитной группы осуществляют в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе. Характерными примерами основания являются гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия и этоксид натрия. Характерными примерами растворителя являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и диглим; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; ацетонитрил, вода и смеси указанных растворителей. Растворитель выбирают соответственно согласно типу реагирующих веществ или условиям реакции. Температура реакции составляет примерно от -100 до 180°С и, предпочтительно, примерно 0-100°С, хотя она изменяется согласно типу исходных веществ, условиям реакции или подобным факторам, однако в вышеуказанных пределах.

Удаление защитной группы также осуществляют в присутствии кислоты Льюиса в подходящем растворителе. Характерными примерами кислоты Льюиса являются трихлорид бора, трибромид бора и трихлорид алюминия. Характерными примерами растворителя являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; сложные эфиры, такие как этилацетат; спирты, такие как метанол и этанол; ацетонитрил и смеси указанных растворителей. Растворитель выбирают соответственно согласно типу реагирующих веществ или условиям реакции. Температура реакции составляет примерно от -100 до 180°С и, предпочтительно, примерно от -80 до 60°С, хотя она изменяется согласно типу исходных веществ, условиям реакции или подобным факторам, однако в вышеуказанных пределах.

Препаративный пример 3

Способ препаративного примера 3 включает введение защитной группы в спиртовое производное (9), взаимодействие защищенного производного (9) с соединением (3) с получением соединения (10), восстановление соединения (10) и удаление из него защитной группы с получением соединения (11), галогенирование соединения (11) с получением соединения (7'), взаимодействие соединения (7') с азуленовым производным (8) с получением соединения (I) и удаление защитной группы из соединения (I) с получением соединения (I'), как показано на схеме, приведенной далее.

В приведенных формулах Р представляет защитную группу и Х представляет галоген, B(OR¹³), где R¹³ представляет собой Н или низший алкил, или SnR¹⁴ ₃, где R¹⁴ представляет собой низший алкил.

Спиртовое производное (9) защищают подходящей защитной группой, такой как трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа и тетрагидропиранильная группа, согласно обычному способу. Последующее взаимодействие с соединением (3) осуществляют так же, как взаимодействие соединения (2) с соединением (3) в препаративном примере 1.

Последующую реакцию восстановления осуществляют так же, как реакцию восстановления соединения (4) в препаративном примере 1. Последующее удаление защитной группы осуществляют в присутствии подходящего катализатора в подходящем растворителе. Характерными примерами катализатора являются фторид тетрабутиламмония, комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром, фтороводород, уксусная кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Характерными примерами растворителя являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие как метанол и этанол; вода и смеси указанных растворителей. Растворитель выбирают соответственно согласно типу реагирующих веществ или условиям реакции. Температура реакции составляет примерно от -100 до 180°С и, предпочтительно, примерно 20-80°С, хотя она изменяется согласно типу исходных веществ, условиям реакции или подобным факторам, однако в вышеуказанных пределах.

Последующее галогенирование осуществляют в присутствии подходящего галогенирующего агента и трифенилфосфина в подходящем растворителе. Характерными примерами галогенирующего агента являются N-бромсукцинимид, бром, четырехбромистый углерод и бромид меди(II). Характерными примерами растворителя являются галогеналкилы, такие как метиленхлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; сложные эфиры, такие как этилацетат; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; бензол, толуол, диметилсульфоксид, уксусная кислота, вода и смеси указанных растворителей. Растворитель выбирают соответственно согласно типу реагирующих веществ или условиям реакции. Температура реакции составляет примерно от -100 до 180°С и, предпочтительно, примерно 0-100°С, хотя она изменяется согласно типу исходных веществ, условиям реакции или подобным факторам, однако в вышеуказанных пределах.

Последующее взаимодействие соединения (7') с соединением (8) и удаление защитной группы осуществляют так же, как в препаративном примере 2.

Препаративный пример 4

Способ препаративного примера 4 включает взаимодействие бромбензольного производного (12) с соединением (3) с получением соединения (13), восстановление соединения (13) с получением соединения (14), превращение соединения (14) в производное триалкилолова (15), взаимодействие производного (15) с азуленовым производным (16) с получением соединения (I) и удаление из соединения (I) защитной группы с получением соединения (I'), как показано на схеме, приведенной далее.

В приведенных формулах Y представляет галоген и R¹⁵ представляет низший алкил.

Взаимодействие бромбензольного производного (12) с соединением (3) осуществляют так же, как взаимодействие соединения (2) с соединением (3) в препаративном примере 1.

Последующую реакцию восстановления осуществляют так же, как реакцию восстановления соединения (4) в препаративном примере 1. Последующую конверсию в производное триалкилолова осуществляют в присутствии гексаалкилдиолова и подходящего палладиевого катализатора в подходящем растворителе. Характерными примерами палладиевого катализатора являются тетракистрифенилфосфинпалладий(0), ацетат палладия, бистрифенилфосфиндихлорпалладий(II), 1,2-бис(дифенилфосфиноэтан)дихлорпалладий(II) и 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладий(II). Характерными примерами растворителя являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диглим; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; бензол, толуол, вода и смеси указанных растворителей. Растворитель выбирают соответственно согласно типу реагирующих веществ или условиям реакции. Температура реакции составляет примерно от -100 до 180°С и, предпочтительно, примерно 0-100°С, хотя она изменяется согласно типу исходных веществ, условиям реакции или подобным факторам, однако в вышеуказанных пределах.

Последующее взаимодействие с азуленовым производным (16) осуществляют в присутствии подходящего палладиевого катализатора или в присутствии подходящего палладиевого катализатора и подходящего фосфина в подходящем растворителе. Характерными примерами катализатора являются тетракистрифенилфосфинпалладий(0), ацетат палладия, бистрифенилфосфиндихлорпалладий(II), 1,2-бис(дифенилфосфиноэтан)дихлорпалладий(II), 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладий(II) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Характерными примерами фосфина являются трифурилфосфин, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил и три(трет-бутил)фосфин. Характерными примерами растворителя являются простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диглим; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; бензол, толуол, вода и смеси указанных растворителей. Растворитель выбирают соответственно согласно типу реагирующих веществ или условиям реакции. Температура реакции составляет примерно от -100 до 180°С и, предпочтительно, примерно 0-100°С, хотя она изменяется согласно типу исходных веществ, условиям реакции или подобным факторам, однако в вышеуказанных пределах. Удаление защитной группы осуществляют так же, как в препаративном примере 2.

Препаративный пример 5

Способ препаративного примера 5 включает бромирование производного фенилуксусной кислоты (17) с получением соединения (18), превращение соединения (18) в фенилацетоновое производное (19), циклизацию производного (19) с соединением (20) с получением соединения (2), взаимодействие соединения (2) с соединением (3) с получением соединения (4), восстановление соединения (4) с получением соединения (I) и удаление из соединения (I) защитной группы с получением соединения (I'), как показано на схеме, приведенной далее.

Бромирование производного фенилуксусной кислоты (17) осуществляют в присутствии подходящего агента бромирования в подходящем растворителе. Характерными примерами бромирующего агента являются N-бромсукцинимид, бром, бромоводород. Характерными примерами растворителя являются галогеналкилы, такие как метиленхлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; сложные эфиры, такие как этилацетат; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; диметилсульфоксид, уксусная кислота, вода и смеси указанных растворителей. Растворитель выбирают соответственно согласно типу реагирующих веществ или условиям реакции. Температура реакции составляет примерно от -100 до 180°С и, предпочтительно, примерно 0-100°С, хотя она изменяется согласно типу исходных веществ, условиям реакции или подобным факторам, однако в вышеуказанных пределах.

Последующую дериватизацию в фенилацетоновое производное (19) осуществляют в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе. Характерными примерами основания являются ацетат натрия, ацетат калия и пиридин. Характерным примером растворителя является уксусный ангидрид. Температура реакции составляет примерно от -100 до 180°С и, предпочтительно, примерно 30-150°С, хотя она изменяется согласно типу исходных веществ, условиям реакции или подобным факторам, однако в вышеуказанных пределах.

Последующую реакцию циклизации осуществляют взаимодействием соединения (19) с подходящим амином в присутствии подходящего дегидратирующего агента в подходящем растворителе и с последующим взаимодействием смеси с соединением (20) в подходящем растворителе. Характерными примерами амина являются морфолин, пирролидин, N-метилпиперазин, диэтиламин, диизопропиламин. Характерными примерами дегидратирующего агента являются сульфат магния и сульфат натрия. Характерными примерами растворителя являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и диэтиловый эфир; галогеналкилы, такие как метиленхлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; сложные эфиры, такие как этилацетат; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; бензол, толуол, ацетонитрил, вода и смеси указанных растворителей. Растворитель выбирают соответственно согласно типу реагирующих веществ или условиям реакции. Температура реакции составляет примерно от -100 до 180°С и, предпочтительно, примерно 20-120°С, хотя она изменяется согласно типу исходных веществ, условиям реакции или подобным факторам, однако в вышеуказанных пределах.

Последующую реакцию присоединения к соединению (3) и восстановление осуществляют так же, как реакцию п