Соединения, способ их получения, способы лечения

Соединения, способ их получения, способы лечения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способам лечения ряда заболеваний с использованием аналогов витамина D₃ и к способам получения таких аналогов. Настоящее изобретение прежде всего относится к сложным эфирам 3-дезокси-20-деметил-20-циклопилвитамина D₃ и способам их получения и применения.

Остеопороз представляет собой наиболее распространенную форму метаболического заболевания костной ткани и его можно рассматривать, как симптоматическую переломную стадию потери костной ткани (нарушение остеогенеза). Хотя остеопороз может развиваться как вторичный процесс при ряде основных заболеваний, 90% всех случаев являются идиопатическими (неясного происхождения). Идиопатическим остеопорозом рискуют заболеть женщины в постклимактерическом периоде (постклимактерический или остеопороз типа I); другой группой особенно высокого риска заболевания остеопорозом являются пожилые люди любого пола (старческий или остеопороз типа II). Кроме того, остеопороз может развиваться при приеме кортикостероидов, малоподвижном образе жизни или при продолжительном постельном режиме, алкоголизме, диабете, гонадотоксичной химиотерапии, гиперпролактинемии, анорексии (отсутствии аппетита на нервной почве), первичной и вторичной аменорреи, иммуносупрессии трансплантата и овариоэктомии. Постклимактерический остеопороз характеризуется переломом позвоночника, в то время как переломы шейки бедра преобладают при старческом остеопорозе.

Принято считать, что механизм потери костной ткани при остеопорозе заключается в нарушении равновесия в процессе обновления скелета. Такой процесс называется реконструкцией костной ткани. Этот процесс происходит в ряде отдельных участков повышенной активности, которые спонтанно появляются в костном матриксе на данной поверхности костной ткани в качестве участков резорбции кости. За резорбцию части костной ткани, обычно постоянного объема, ответственны остеокласты (растворяющие кость клетки или резорбирующие клетки). Этот процесс резорбции завершается появлением остеобластов (клеток, образующих костную ткань), которые впоследствии заполняют новой костной тканью полости, образованные остеокластами.

У здорового взрослого субъекта остеокласты и остеобласты функционируют таким образом, что процессы образования и резорбции костной ткани находятся в состоянии равновесия. Однако при остепопорозе в процессе реконструкции костной ткани равновесие нарушается и образование костной ткани идет с меньшей скоростью, чем ее дезорбция. Хотя такое нарушение равновесия происходит в той или иной степени по мере старения у большинства людей, в гораздо более тяжелой форме оно развивается в более молодом возрасте при постклимактерическом остеопорозе, после овариэктомии или в ятрогенных ситуациях, например, при лечении кортикостероидами или при иммуносупрессии, используемой при трансплантации органов.

Для увеличения костной массы у людей, страдающих остеопорозом, предлагались различные подходы, которые включали введение андрогенов, фторсодержащих солей, паратироидного гормона и модификаций паратироидного гормона. Кроме того, для сохранения массы костной ткани предлагалось использовать бифосфонаты, кальцитонин, кальций, 1,25-дигидроксивитамин D₃ и некоторые его аналоги и/или эстрогены, каждый в отдельности или в комбинации.

Витамин D₃ является ключевым элементом в метаболизме кальция, активирующим всасывание кальция и фосфора в кишечнике, поддерживающим соответствующие уровни кальция и фосфора и стимулирующим приток и обратный поток кальция в костную ткань и обратно. Витамин D₃ гидроксилируется in vivo с образованием 1α,25-дигидроксиметаболита, который является активным соединением. При исследовании 1,25-(ОН)₂-витамина D₃ на модельных животных было высказано предположение, что препарат обладает анаболической активностью в отношении костной ткани. Aerssens и др. (см. Calcif. Tissue Int., 55, 443-450 (1994)) сообщиют о влиянии 1α-гидроксивитамина D₃ на прочность и состав костной ткани у растущих крыс в сочетании лечением кортикостероидами или без него. Однако применение для лечения человека ограничено антирезорбцией из-за низкого терапевтического индекса (гиперкальциурии и гиперкальциемии, а также нефроксичности).

Dechant и Goa в статье "Calcitriol. A review of its use in the treatment of postmenopausal osteoporosis and its potential in corticosteroid-induced osteporosis", Drugs Aging (New Zeiand), 5, №(4), 300-317 (1994), сообщают о том, что 1,25-гидроксивитамин D₃ (кальцитриол) оказался эффективным при лечении постклимактерического остеопороза (и перспективен при остеопорозе, индуцированном кортикостероидами) по результатам клинических испытаний с участием 622 женщин с постклимактерическим остеопорозом. У пациентов, страдающих слабой или умеренной формой (но не тяжелой формой) заболевания и получавших кальцитриол (0,25 мкг дважды в день) через 3 года лечения наблюдалось практически в три раза меньше патологических переломов позвонков по сравнению с пациентами, получавшими кальций в дозе 1000 мг/сут. У пациентов, прошедших продолжительный курс лечения преднизоном или преднизолоном, прием кальцитриола в дозе от 0,5 до 1,0 мкг/сут и кальция в дозе 1000 мг/сут, которые вводили в сочетании с интраназальным введением кальцитонина 400 МЕ/сут или без кальцитонина, вызывал подавление стероид-индуцированной потери костной ткани. В общем случае кальцитриол характеризуется удовлетворительной переносимостью. При рекомендованных дозах наблюдались редкие случаи слабой формы гиперкальциемии, обычно в ответ на снижение потребления кальция и/или дозы кальцитриола. Однако в связи с узким лечебным диапазоном кальцитриола при его применении необходим соответствующий контроль, а также периодичествий анализ уровня кальция и креатинина в сыворотке крови. Эти исследования свидетельствовали о том, что главным ограничением при терапии кальцитриолом является перекрывание диапазонов лечебных и токсических доз.

Некоторые аналоги 3-дезокси-20-циклопропилвитамина D₃ заявлены, как соединения, которые ингибируют клеточную пролиферацию in vitro линии клеток рака предстательной железы (M.Koike и др., 20-Cyclopropyl-Cholecalciferol Vitamin D₃ Analogs, Anticancer Research, 19, 1689-1698 (1999)).

Гиперпаратиреоз

Вторичный гиперпаратиреоз является общим симптомом у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Установлено, что снижение синтеза 1,25-(ОН)₂-витамина D₃ (кальцитриола) в почках является одним из главных механизмов, приводящих к вторичному гиперпаратиреозу у этих пациентов. Установлено также, что кальцитриол оказывает прямое супрессивное действие на синтез РТН. Следовательно, введение кальцитриола рекомендовано для лечения вторичного гиперпаратиреоза у таких пациентов. Однако, как описано выше, кальцитриол обладает сильным гиперкальциемическим действием из-за низкого терапевтического индекса, что ограничивает его применение, прежде всего в высоких дозах. Следовательно, необходимо располагать альтернативными средствами лечения гиперпаратиреоза, которые не оказывают такого нежелательного гиперкальциемического действия.

Для лечения указанных и других заболеваний используется множество соединений, однако многие из них оказывают нежелательное побочное действие и/или они являются относительно неустойчивыми, т.е. характеризуются коротким сроком хранения. Следовательно, существует необходимость в других соединениях, которые можно использовать при лечении указанных заболеваний.

Первым объектом настоящего изобретения является сложный эфир аналога 3-дезоксивитамина D₃ формулы I

или его соль и способы его применения и получения, причем в формуле I пунктирная линия необязательно означает двойную связь,

L означает соединительный фрагмент, выбранный из ряда -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -CH₂-C≡C, -CH₂-CH₂-C(=O)C- и -СН=СН-СН=СН-,

каждый R² и R³ независимо означает алкил или галогеналкил, или R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, а

каждый R¹ и R⁴ независимо означает водород, алкил, ацил или другую гидрокси-защитную группу,

при условии, что по меньшей мере один из R¹ и R⁴ означает ацил.

"Ацетат" или "Ас" используются в тексте как равнозначные термины и означают остаток формулы -С(=O)СН₃.

"Ацил" означает остаток формулы -C(O)R', где R' означает алкил, гетероалкил, циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил.

"Алкил" означает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода, или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода.

"Аралкил" означает остаток формулы -R^a-R^b, где R^a означает алкил, а R^b означает арил, имеющие указанные в тексте значения.

"Арил" означает моноциклический или бициклический углеводородный радикал, в котором один или более, предпочтительно один, два или три атома водорода арильной группы заменены на галоген, нитро, циано, гидрокси, амино, алкил или алкокси. Примеры арильных групп включают фенил и нафталинил, замещенные одним или более заместителями, указанными выше. Предпочтительно арил означает фенил.

"Циклоалкил" означает насыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий в цикле от трех до шести атомов углерода, например циклопропил, циклопентил и т.п.

"Сложный эфир" означает соединение, включающее остаток формулы -O-C(=O)-R', где R' означает алкил, гетероалкил, циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил.

"Галогеналкил" означает алкил, имеющий значения, указанные выше, в котором один или более атомов водорода, связанных с углеродной цепью, заменены на один или более галогенов. Предпочтитеным галогеном является фтор.

"Гетероалкил" означает алкил, имеющий значения, указанные выше, содержащий один или более, предпочтительно один, два или три заместителя, выбранные из ряда -NR^aR^b, -OR^c, где R^a, R^b и R^c независимо друг от друга означают водород, алкил или соответствующую защитную группу.

"Гетероаралкил" означает остаток формулы -R^a-R^b, где R^a означает алкил, а R^b означает гетероарил, имеющие значения, указанные выше.

"Гетероарил" означает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов в цикле и включающий по меньшей мере один ароматический цикл, содержащий один, два или три гетероатома, выбранные из ряда N, О или S, а остальные атомы в цикле являются атомами углерода, причем подразумевается, что свободная связь в гетероарильном радикале находится в ароматическом цикле. Кроме того, в гетероарильном фрагменте один или более атомов водорода, предпочтительно один, два или три атома водорода, могут быть замещены группами, указанными выше для арильной группы.

Термин "гидроксизащитная группа" и "другая гидроксизащитная группа" используются в тексте как равнозначные и означают гидроксизащитные группы, известные специалисту в данной области, за исключением алкильных или ацильных групп, которые особо описаны в тексте заявки. Типичные гидроксизащитные группы включают силильные простые эфиры, карбонаты, карбаматы, замещенные простые метиловые эфиры, замещенные простые этиловые эфиры и т.п. Перечень других гидроксизащитных групп можно найти, например, в монографии T.W.Greene и P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 ed., J.Wiley & Sons, New York (1999), включенной в качестве ссылки в текст заявки.

"Фармацевтически приемлемый эксципиент" означает носитель, который используется при получении фармацевтической композиции и который в основном безвреден, нетоксичен и является безопасным в биологическом и ином отношении, и включает эксципиент, приемлемый для применения как в ветеринарии, так и в медицине. "Фармацевтически приемлемый эксципиент", используемый в описании и пунктах формулы изобретения, включает один и более таких носителей.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении млекопитающему для лечения или профилактики заболевания, является достаточным, чтобы обеспечить такое лечение или профилактику заболевания. Терапевтически эффективное количество изменяется в зависимости от типа соединения, типа заболевания, тяжести заболевания, возраста, массы и других параметров пациента, подлежащего лечению.

"Терапия" или "лечение" заболевания включает: (1) профилактику заболевания, т.е. предотвращение развития клинических симптомов заболевания у млекопитающего, которое подвержено или предрасположено к заболеванию, но у которого указанные симтомы не обнаруживаются или не проявляются, (2) подавление заболевания, т.е. остановку или подавление развития заболевания или его клинических симптомов, или (3) ослабление заболевания, т.е. регрессии заболевания или его клинических симптомов.

В случае химических реакций термины "обработка", "контактирование" и "взаимодействие" используются как взаимозаменяемые и означают добавление или смешивание двух или более реагентов в соответствующих условиях с целью получения указанного и/или необходимого продукта. Предполагается, что указанный и/или необходимый продукт не обязательно образуется непосредственно при комбинации двух первоначально добавленных реагентов, т.е. в смеси может образоваться одно или более промежуточных соединений, из которых в конечном итоге образуется указанный и/или необходимый продукт.

Термины "имеющий значения, указанные выше" и "указанный в тексте заявки", используемые в тексте заявки и относящиеся к переменному параметру, включены в состав более широкого определения переменных параметров, а также предпочтительных, более предпочтительных и наиболее предпочтительных значений, если такие значения упоминаются в тексте.

"Пролекарство" означает любое соединение, которое высвобождает активное исходное соединение формулы (I) in vivo, когда такое пролекартво вводится млекопитающему. Пролекарства соединений формулы (I) получают модификацией функциональных групп, присутствующих в соединении формулы (I), таким образом, что модифицированные группы могут расщепляться in vivo с высвобождением исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы (I), в которых гидроксильная группа соединения (I) связана с любой группой, которая может отщепляться in vivo с регенерацией свободной гидроксильной группы. Примеры пролекарств включают, без ограничения перечисленным, сложные эфиры (например, ацетат, формиат и бензоат), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) и простые эфиры гидроксильных функциональных групп в соединениях формулы (I), и т.п. Такие соединения специалист в данной области получает обычным ацилированием или этерификацией гидроксильной группы в исходной молекуле.

"Гидроксизащитная группа" означает группу атомов, которая при связывании с гидроксильной группой маскирует, снижает или блокирует реакционную способность гидроксигруппы. Примеры защитных групп можно найти в монографиях T.W.Greene и P.G.Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, 2 ed., Wiley (1999) и Harrison и Harrison и др., Compendium of Synthetic Organic Methods, т. 1-8, J.Wiley и Sons (1971-1996). Типичные гидроксизащитные группы включают такие группы, в которых гидроксильная группа ацилирована или алкилирована, такие как бензиловые и тритильные простые эфиры, а также алкильные простые эфиры, тетрагидропиранильные простые эфиры, триалкилсилильные простые эфиры и аллильные простые эфиры.

Неожиданно было установлено, что некоторые соединения ряда 3-дезокси-1α-гидрокси-20-циклопропилхолекальциферола (витамина D₃), до настоящего времени известные благодаря их антипролиферативной активности, являются неожиданно эффективными по сравнению с 1,25-дигидроксивитамином D₃ в отношнии увеличения образования костной ткани. Следовательно, первым объектом настоящего изобретения является способ лечения остеопороза или гиперпаратиреоза, включающий введение аналога 3-дезокси-1α- гидроксивитамина D₃ пациенту, причем указанный аналог 3-дезоксивитамина D₃ означает соединение формулы

его пролекарство или соль, предпочтительно соединение формулы I или его соль, где

пунктирная линия необязательно означает двойную связь,

L означает соединительный фрагмент, выбранный из ряда -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -CH₂-C≡C, -CH₂-CH₂-C(=O)C-, и -СН=СН-СН=СН-,

каждый R¹ и R⁴ выбирают из группы, включающей водород и алкил, а

каждый R² и R³ независимо выбирают из группы, включающей алкил и

галогеналкил, или R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы

включающий взаимодействие кетона формулы

с фосфиноксидом формулы

в условиях, достаточных для образования указанного соединения формулы I, где каждый Ar¹ и Ar² независимо означает необязательно замещенный арил, пунктирная линия необязательно означает двойную связь,

L означает соедининтельный фрагмент, выбранный из ряда -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -CH₂-C≡C, -CH₂-CH₂-C(=O)C-, и -СН=СН-СН=СН-,

каждый R¹ и R⁴ выбирают из группы, включающей водород и алкил и гидроксизащитную группу, а каждый R² и R³ независимо выбирают из группы, включающей алкил и

галогеналкил, или R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил.

В первом варианте настоящего способа получения соединения формулы I R⁴ означает водород. В предпочтительном варианте способ также включает стадии защиты гидроксильной группы в указанном кетоне формулы II перед указанной стадией взаимодействия с указанным фосфиноксидом формулы III и удаление гидроксизащитной группы после взаимодействия указанного кетона формулы II с указанным фосфиноксидом формулы III с образованием указанного соединения формулы I.

Предпочтительным является соединение формулы

или его соль, предпочтительно соединение формулы I, где

пунктирная линия необязательно означает двойную связь,

L означает соединительный фрагмент, выбранный из ряда -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -CH₂-C≡C, -CH₂-CH₂-C(=O)C- и -СН=СН-СН=СН-,

каждый R² и R³ независимо означает алкил или галогеналкил, или R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, а

каждый R¹ и R⁴ независимо означает водород, алкил, ацил или другую гидрокси-защитную группу, при условии, что по меньшей мере один из R¹ и R⁴ означает ацил.

Кроме того, предпочтительным является соединение формулы

где R¹, R², R³, R⁴ и L имеют значения, указанные в пункте 1.

Другим предпочтительным объектом изобретения является соединение формулы

где L выбирают из группы, включающей -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -CH₂-C≡C и -СН=СН-СН=СН-.

Кроме того, предпочтительным является соединение формулы I, где указанный соединительный фрагмент L выбирают из группы, включающей -СН₂-СН=CH- и -CH₂-C≡C-.

Кроме того, предпочтительным является соединение формулы I, где R¹ означает ацил.

Другим предпочтительным объектом изобретения является соединение

формулы I, где R⁴ означает ацил.

Кроме того, предпочтительным является соединение формулы I, где R² и R³ независимо выбирают из группы, включающей алкил и галогеналкил.

Другим предпочтительным объектом изобретения являются соединения формулы I, где R² и R³ означают трифторметил.

Более предпочтительные соединения формулы I выбирают из ряда

[1R-(1α(Е),3аβ,7аα)]октагидро-7а-метил-1-[5,5,5-трифтор-4-гидрокси-4-(трифторметил)-2-пентинил]циклопропил]-4Н-инден-4-ол,

[1R-(1α(Е),3аβ,7аα)]октагидро-7а-метил-1-[1-[5,5,5-трифтор-4-гидрокси-4-(трифторметил)-2-пентинил]циклопропил]-4Н-инден-4-он,

[1R-[(1α(Е),3аβ,7аα)]]окстагидро-7а-метил-1-[1-[5,5,5-трифтор-4-трифторметил)-4-[(триметилсилил)окси]-2-пентинил]циклопропил]-4Н-инден-4-он,

3-дезокси-1,25-дигидрокси-20-метил-23-(Е)-ен-26,27-гексафтор-21,28-циклохолекальциферол,

3-дезокси-1,25-дигидрокси-20-метил-23-(Z)-ен-26,27-гексафтор-21,28-циклохолекальциферол,

3-дезокси-1,25-дигидрокси-20-метил-23-ин-21,28-циклохолекальциферол,

3-дезокси-1,25-дигидрокси-20-метил-23-ин-26,27-гексафтор-21,28-циклохолекальциферол,

3-дезокси-1,25-дигидрокси-20-метил-21,28-циклохолекальциферол,

3-дезокси-1α-ацетокси-25-гидрокси-20-циклопропил-23Е-ен-26,27-гексафторхолекальциферол и

3-дезокси-1α,25-диацетокси-20-циклопропил-23Е-ен-26,27-гексафторхолекальциферол.

Кроме того, предпочтительным является способ получения соединения формулы I, включающий

(а) взаимодействие кетона формулы

с фосфиноксидом формулы

в условиях, достаточных для образования указанного соединения формулы I, где каждый Ar¹ и Ar² независимо означает необязательно замещенный арил, пунктирная линия необязательно означает двойную связь,

L означает соединительный фрагмент, выбранный из ряда -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -CH₂-C≡C, -CH₂-CH₂-C(=O)C- и -СН=СН-СН=СН-,

каждый R² и R³ независимо означает алкил или галогеналкил, или R² и R³ вместе

с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, а каждый R¹ и R⁴ независимо означает алкил, ацил или гидроксизащитную группу, и

(б) если R¹ и R⁴ не означают ацил, ацилирование соединения формулы I ацилирующим агентом в условиях, достаточных для образования соединения формулы I, где по меньшей мере один из R¹ и R⁴ означает ацильную группу.

Предпочтительным прежде всего является способ, где R¹ и R⁴ означают гидрокси-защитные группы.

Кроме того, прежде всего предпочтительным является указанный способ, где указанная стадия ацилирования (б) включает (I) удаление гидроксигрупп при взаимодействии соединения, полученного на стадии (а), с соответствующим реагентом для удаления гидроксизащитных групп в условиях, достаточных для образования аналога 1-гидрокси-3-дезокси-витамина D₃ формулы

и

(II) взаимодействие аналога 1-гидрокси-3-дезокси-витамина D₃ с ацилирующим агентом в условиях, достаточных для образования сложного эфира аналога 3-дезокси-витамина D₃ формулы

где R^1a означает ацил, a R^4a означает водород или ацил.

Более того, прежде всего предпочтительным является указанный способ, где R^4a означает ацил.

Кроме того, предпочтительным является указанный способ, где Ar¹ и Ar² означают фенил.

Другим предпочтительным объектом изобретения является соединение формулы I, полученное по указанному способу.

Предпочтительной также является фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы I для применения в качестве терапевтически активного соединения.

Другим предпочтительным объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I для получения лекарственных препаратов, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний, ассоциированных с костной тканью.

Предпочтительными являются соединения формулы I для получения лекарственных препаратов, предназначенных для профилактики и лечения гиперпаратиреоза, почечной остеодистрофии или остеопороза.

Предпочтительным также является способ лечения заболевания костной ткани, включающий введение пациенту соединения формулы I.

Кроме того, предпочтительным является способ применения соединения формулы I, где заболевание выбирют из ряда гиперпаратиреоз, вторичный гиперпаратиреоз, почечная остеодистрофия и остеопороз.

Другим предпочтительным объектом изобретения является способ лечения заболевания костной ткани, включающий введение пациенту соединения формулы

или его пролекарства или соли, предпочтительно соединения формулы I или его соли, наиболее предпочтительно соединения формулы I, где пунктирная линия необязательно означает двойную связь,

L означает соединительный фрагмент, выбранный из ряда -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -CH₂-C≡C, -CH₂-CH₂-C(=O)C-, и -СН=СН-СН=СН-;

каждый R¹ и R⁴ выбирают из группы, включающей водород или алкил, а каждый R² и R³ независимо выбирают из группы, включающей алкил или

галогеналкил, или R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил. Предпочтительным прежде всего является способ лечения заболевания костной ткани у пациента, включающий введение пациенту соединения формулы I.

Кроме того, предпочтительным является применение соединения формулы

или его пролекарства или соли, предпочтительно соединения формулы I или его соли, наиболее предпочтительно соединения формулы I для получения лекарственных препаратов, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний костной ткани, где пунктирная линия необязательно означает двойную связь,

L означает соединителный фрагмент, выбранный из ряда -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -CH₂-C≡C, -CH₂-CH₂-C(=O)C- и -СН=СН-СН=СН-;

каждый R¹ и R⁴ выбирают из группы, включающей водород или алкил, а каждый R² и R³ независимо выбирают из группы, включающей алкил или

галогеналкил, или R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил.

Предпочтительным прежде всего является указанное применение, где заболевание включает гиперпаратиреоз, почечную остеодистрофию и остеопороз.

Предпочтительным также является указанный способ или применение, где соединение имеет формулу

в которой R¹, R², R³, R⁴ и L имеют значения, указанные выше.

Кроме того, предпочтительным является указанный способ или применение, где указанный соединительный фрагмент L выбирают из группы, включающей -СН₂-СН₂-СН₂-, -CH₂-СН=СН-, -CH₂-C≡C и -СН=СН-СН=СН-.

Кроме того, предпочтительным является указанный способ или применение, как указано выше, где указанный соединительный фрагмент L выбирают из группы, включающей -СН₂-СН=СН- и -СН₂-С≡С.

Кроме того, предпочтительным является указанный способ или применение, где R¹ означает водород.

Предпочтительным также является указанный способ или применение, где R¹ и R⁴ означают водород.

Предпочтительным прежде всего является указанный способ или применение, где каждый R² и R³ независимо выбирают из группы, включающей алкил и галогеналкил.

Другим прежде всего предпочтительным является способ или применение, как описано выше, где R² и R³ оба означают трифторметил.

Более того, прежде всего предпочтительным является указанный способ или применение, где заболевание означает остеопороз.

Кроме того, предпочтительным является указанный способ или применение, где в результате лечения происходит заживление переломов или снижение возможности переломов.

Предпочтителен прежде всего указанный способ или применение, где пациент находится в группе риска получения перелома вследствие снижения уровня эстрогена.

Кроме того, предпочтительным является указанный способ или применение, при которых пациентом является женщина.

Предпочтителен также способ или применение, указанные выше, в результате которых у пациента увеличивается плотность минеральной составляющей костной ткани.

Предпочтителен прежде всего указанный способ или применение, где пациент подвергается лечению бифосфонатом, эстрогеном, селективным модулятором экстрогенового рецептора или анаболическим агентом.

Кроме того, предпочтительным является способ получения соединения формулы

включающий взаимодействие кетона формулы

с фосфиноксидом формулы

в условиях, достаточных для образования указанного соединения формулы I, где

каждый Ar¹ и Ar² независимо означает необязательно замещенный арил, пунктирная линия необязательно означает двойную связь,

L означает соединительный фрагмент, выбранный из ряда -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -CH₂-C≡C, -CH₂-CH₂-C(=O)C- и -СН=СН-СН=СН-,

каждый R¹ и R⁴ выбирают из группы, включающей водород и алкил, а каждый R² и R³ независимо выбирают из группы, включающей алкил и

галогеналкил, или R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил.

Предпочтительным прежде всего является указанный способ, где R⁴ означает водород.

Кроме того, прежде всего предпочтительным является способ получения, включающий также стадии введения гидроксизащитной группы в указанном кетоне формулы II перед указанной стадией взаимодействия с указанным фосфиноксидом формулы III и удаление гидроксизащитной группы после взаимодействия кетона формулы II с указанным фосфиноксидом формулы III с образованием соединения формулы I.

Первым объектом настоящего изобретения является сложный эфир аналога 3-дезокси-20-деметил-20-циклопропил-витамина D₃ формулы

или его соли, где пунктирная линия необязательно означает двойную связь,

L означает соединительный фрагмент, выбранный из ряда -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -CH₂-C≡C, -CH₂-CH₂-C(=O)C- и -СН=СН-СН=СН-;

каждый R² и R³ независимо означает алкил или галогеналкил, или R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, а каждый R¹ и R⁴ независимо означает водород, алкил, ацил или другую гидроксизащитную группу, при условии, что по меньшей мере один из R¹ и R⁴ означает ацил.

Неожиданно было установлено, что соединения формулы I, где по меньшей мере один из R¹ и R⁴ означает ацил, оказались неожиданно устойчивыми и кристаллическими по сравнению с соединениями, в которых R¹ и R⁴ оба означают водород, т.е. по сравнению с исходным диодом.

Если циклопентановый фрагмент в соединении формулы I не содержит двойной связи, т.е. пунктирная линия отсутствует, стереохимия боковой цепи циклопентановой циклической системы может образовывать α- или β-формы. Предпочтительно, стереохимия боковой цепи циклопентановой циклической системы находится в β-форме, т.е. соединение имеет формулу

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения сложный эфир 3-дезокси-аналога витамина D₃ имеет формулу

где R¹, R², R³, R⁴ и L имеют значения, указанные выше.

В другом варианте соединительный фрагмент L выбирают из группы, включающей -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -CH₂-C≡C и -СН=СН-СН=СН-.

Предпочтительно L означает -СН₂-СН=СН- или -СН₂-С≡С-. Более предпочтительно L означает -СН₂-СН=СН-, где двойная связь имеет трансконфигурацию.

В еще одном варианте R¹ предпочтительно означает ацил, более предпочтительно ацетил.

В другом варианте R¹ означает ацил, а R⁴ означает водород или ацил.

В еще одном варианте R¹ означает ацил, а каждый R² и R³ независимо выбирают из группы, включающей метил, этил и трифторметил.

В еще одном варианте R² и R³ означают алкил или галогеналкил, предпочтительно метил или трифторметил, более предпочтительно трифторметил.

Выше приведен ряд предпочтительных заместителей и введение любых таких заместителей приводит к получению соединения по изобретению, которое является более предпочтительным, чем соединение, не содержащее таких заместителей. Однако эти предпочтительные заместители являются в общем случае независимыми, хотя некоторые предпочтительные заместители являются уникальными, и введение более одного таких предпочтительных заместителей приводит к получению более предпочтительного соединения по сравнению с теми соединениями, которые содержат меньшее количество таких заместителей. Примеры соединений по изобретению

Пример №	Структура	Мол. масса М
1		535 (М+Н)
2		518
3		408,3
4		516
5
6

Пример №	Структура	Мол. масса М
7

Предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ лечения остеопопроза, гиперпаратиреоза или аутоиммунного заболевания введением пациенту аналога 3-дезоксивитамина D₃ формулы I

где R¹, R², R³, R⁴ и L имеют значения, указанные в кратком описании изобретения.

Если циклопентановый фрагмент в соединении формулы I не содержит двойной связи, т.е. если отсутствует пунктирная линия и отсутствует двойная связь, стереохимия боковой цепи циклопентановой циклической системы может образовывать α- или β-формы. Предпочтительно, стереохимия боковой цепи циклопентановой циклической системы находится в β-форме, т.е. соединение имеет формулу

В одном из вариантов изобретения аналог 3-дезоксивитамина D₃ имеет формулу

где R¹, R², R³, R⁴ и L имеют значения, указанные в кратком описании изобретения.

В еще одном варианте соединительный фрагмент L выбирают из группы, включающей -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -CH₂-C≡C- и -СН=СН-СН=СН-.

Предпочтительно L означает -СН₂-СН=СН-, -СН₂-С=С-. Более предпочтительно L означает -СН₂-СН=СН-, где двойная связь имеет трансконфигурацию.

В другом варианте R¹ предпочтительно означает водород.

В еще одном варианте R⁴ предпочтительно означает водород.

В другом варианте R¹ и R⁴ оба означают водород.

В еще одном предпочтительном варианте каждый из R² и R³ независимо означает алкил или галогеналкил, предпочтительно метил или трифторметил.

Выше приведен ряд предпочтительных заместителей и введение любых таких заместителей приводит к получению соединения по изобретению, которое является более предпочтительным, чем соединение, не содержащее таких заместителей. Однако эти предпочтительные заместители являются в общем случае независимыми, хотя некоторые предпочтительные заместители являются уникальными, и введение более одного таких предпочтительных заместителей приводит к получению более предпочтительного соединения по сравнению с теми соединениями, которые содержат мельшее количество таких заместителей.

Общие схемы синтеза

В то время как для получения соединения формулы I пригодно множество