Производные доластатина 10

Производные доластатина 10

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим противоопухолевой активностью, применению этих соединений в медицине, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также к способу получения и промежуточным соединениям, используемым при получении указанных соединений.

Известно, что микротрубочки являются главным компонентом веретена митотического аппарата эукариотических клеток, а также принимают участие во многих основных и существенных клеточных функциях. В течение ряда лет основное внимание привлекает компонент микротрубочек тубулин, который является удобной молекулярной моделью для противоопухолевой терапии (Ехр. Opin. Ther. Patents, 9(8), 1069-1081 (1999). Действительно, ингибиторы тубулина, такие как таксаны и алкалоиды из барвинка, в настоящее время используются в качестве важных противоопухолевых средств для лечения различных типов солидных опухолей. Однако их эффективность носит ограниченный характер, поскольку указанные ингибиторы не обладают селективным действием на опухоли и вместе с тем характеризуются достаточно высокой токсичностью, такой, как миелотоксичность (угнетение костного мозга). Известно, что эффективным антимитотическим пептидом является доластатин 10, выделенный из морского молюска Dolabella auricularia. Указанный пептид ингибирует полимеризацию тубулина и относится к классу соединений, отличающихся по химической структуре от таксанов и алкалоидов из барвинка (Curr. Pharm. Des., 5, 139-162 (1999)). Доклинические испытания доластатина 10 показали, что он проявляет активность в отношении ряда опухолей мыши и человека, которую определяли в культуре клеток и на моделях животных. В настоящее время доластатин 10 и два синтетических производных доластатина, цемадотин и TZT-1027 (Drugs of the future, 24(4), 404-409 (1999)), проходят фазу I и фазу II клинических испытаний. Этот новый класс противоопухолевых агентов представляет собой новый класс химических соединений для клинической терапии в ближайшем будущем, однако эти агенты все еще обладают недостатками в отношении безопасности, такими как миелотоксичность, нейротоксичность и некоторые другие побочные действия.

Неожиданно было установлено, что некоторые производные доластатина 10, содержащие различные тиогруппы в фрагменте долапроина, обладают значительно более высокой противоопухолевой активностью и терапевтическим индексом в экпериментах на моделях опухоли ксенотрансплантата человека.

Следовательно, настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим противоопухолевой активностью

где

R¹, R² и R³ каждый независимо означает водород или С₁-С₄алкил,

R⁴ означает водород;

алкил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей гидрокси, алкокси, амино, моно- или диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбонилокси, карбамоилокси или галоген,

алкенил,

алкинил,

С₃-С₇циклоалкил,

арил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкоксикарбонил, сульфамоил, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкил, алкокси, фенил, фенокси, трифторметил, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкилкарбониламино, гетероциклил, 1,3-диоксолил, 1,4-диоксолил, амино или бензил,

аралкил, в котором арильная группа необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкоксикарбонил, карбамоил, сульфамоил, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкил, алкокси, фенил, фенокси, трифторметил, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкилкарбониламино, гетероциклил, 1,3-диоксолил, 1,4-диоксолил, амино или бензил; или гетероциклилалкил,

R⁵ означает C₁-С₆алкиламино, гидрокси, С₃-С₇циклоалкиламино, необязательно замещенный фенилом или бензилом, ариламино;

аралкиламино, содержащий С₁-С₄алкиленовую и арильную группу, необязательно содержащую от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкоксикарбонил, сульфамоил, алкилкарбонилокси, карбамоилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкил, алкокси, фенил, фенокси, трифторметил, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкилкарбониламино, гетероциклил, 1,3-диоксолил, 1,4-диоксолил, амино или бензил;

С₁-С₄алкокси, бензгидразино;

гетероциклил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей бензил, бензгидрил, алкил, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, моно- или диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино, фенил или галоген;

гетероциклиламино;

гетероциклоалкиламино, в котором группа гетероциклил необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей бензил, бензгидрил, алкил, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино или галоген;

аралкилокси и аралкил, оба необязательно содержащие от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкоксикарбонил, сульфамоил, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкил, алкокси, фенил, фенокси, трифторметил, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкилкарбониламино, гетероциклил, 1,3-диоксолил, 1,4-диоксолил, амино, аминосульфонил или бензил;

а n равно целому числу 0, 1 или 2,

и к их фармацевтически приемлемым солям.

Указанные соединения обладают противоопухолевой активностью и используются для лечения злокачественных заболеваний, прежде всего колоректального рака, рака легких, рака молочной железы, рака желудка, рака шейки матки и рака мочевого пузыря.

Если не указано иное, термины, используемые в описании заявки для иллюстрации и определения объема и сущности изобретения, имеют следующие значения.

Термин "алкил", используемый в описании заявки отдельно или в комбинации, означает углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую максимум 12, предпочтительно максимум 6 атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, 2-метилпропил (изобутил), 1-метилэтил (изопропил), н-бутил и 1,1-диметилэтил (трет-бутил), и более предпочтительно максимум 4 атома углерода. Алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или более заместителями, предпочтительно содержит от одного до трех заместителей, более предпочтительно один заместитель. Заместители выбирают из группы, включающей гидрокси, алкокси, амино, моно- или диалкиламино, ацетокси, алкилкарбонилокси, алкоксикарбонил, карбамоилокси, карбамоил и галоген.

Термин "алкенил", используемый в описании заявки отдельно или в комбинации, означает углеводородную цепь, указанную для алкильной группы, содержащую по меньшей мере одну олефиновую двойную связь (включая, например, винил, аллил и бутенил), общей формулы С_mН_2m-1, где m означает целое число более 2, предпочтительно m означает целое число от 2 до 7.

Термин "алкинил" означает углеводородную цепь, указанную для алкильной группы, содержащую по меньшей мере одну тройную связь (включая, например, пропинил, бутин-1-ил и т.п.), общей формулы С_mН_2m-2, где m означает целое число более 2, предпочтительно m означает целое число от 2 до 7.

Термин "С₃-С₇циклоалкил" означает насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую 3-7 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил и т.п. Циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной одним или более заместителями, предпочтительно содержит от одного до трех заместителей, более предпочтительно один заместитель. Заместители выбирают из ряда алкил, фенил, амино, гидрокси или галоген, предпочтительно фенил.

Термин "алкилен" означает бирадикал разветвленной или неразветвленной углеводородной цепи, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метилен (-СН₂-), этилен, пропилен, изопропилен и бутилен.

Термин "арил" означает ароматический карбоциклический радикал, т.е. 6- или 10-членный ароматический или частично ароматический цикл, например фенил (т.е. Ph), нафтил или тетрагидронафтил, предпочтительно фенил или нафтил, наиболее предпочтительно фенил. Арильный фрагмент необязательно замещен одним или более заместителями, предпочтительно содержит от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, предпочтительно фтор, хлор, алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил), алкилкарбонилокси (например, ацетокси), циано, алкил, алкокси, фенил, фенокси, трифторметил, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, карбамоилокси, алкилкарбониламино, гетероциклил, сульфамоил (т.е. H₂NSO₂-), амино, 1,3-диоксолил и 1,4-диоксолил. Предпочтительными заместителями прежде всего являются алкил, алкокси, гидрокси, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилтио, сульфамоил, бензил или гетероциклил.

Термин "аралкил" означает арильную группу, имеющую значения, указанные выше, связанную с алкиленовой группой, указанной выше. Арильная группа в составе аралкила может быть замещенной одним или более заместителями, предпочтительно содержит от одного до трех заместителей, более предпочтительно от одного до двух, наиболее предпочтительно один заместитель, выбранный из ряда галоген, предпочтительно фтор, хлор, алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил), алкилкарбонилокси (например, ацетокси), циано, алкил, алкокси, фенил, фенокси, трифторметил, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, карбамоилокси, алкилкарбониламино, гетероциклил, сульфамоил, амино, 1,3-диоксолил и 1,4-диоксолил. Предпочтительными заместителями прежде всего являются аралкил, алкокси, гидрокси, галоген, амино, моно- или диалкиламино или алкилтио.

Термин "гетероциклил" означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический одновалентный циклический радикал, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из ряда азот, кислород или сера или их комбинации. Примеры группы гетероциклил включают фурил, пиперидин (предпочтительно пиперидин-1-ил, пиперидин-4-ил), пиперазин (предпочтительно пиперазин-1-ил), пиридин, тиофен, тиадиазол, тиазол, бензтиазол, имидазол, тетрагидроизохинолин и т.п. Гетероциклил может быть замещен одним или более заместителями, предпочтительно содержит от одного до трех заместителей, более предпочтительно от одного до двух, наиболее предпочтительно один заместитель, выбранный из группы, включающей бензил, бензгидрил, алкил, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино и галоген.

Термин "гетероциклиламино" означает гетероциклическую группу, указанную выше, присоединенную через аминорадикал, т.е. гетероциклил -NH-.

Термин "гетероциклилалкиламино" означает гетероциклическую группу, указанную выше, присоединенную через алкиленовую группу, указанную выше, к аминорадикалу, т.е. гетероциклилалкилен-NH-. Гетероциклиламино может быть замещен одним или более заместителями, предпочтительно содержит от одного до трех заместителей, более предпочтительно от одного до двух, наиболее предпочтительно один заместитель, выбранный из группы, включающей бензил, бензгидрил, алкил, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, моно- или диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино и галоген. Предпочтительными заместителями прежде всего являются алкил, гидрокси, алкилкарбамоилокси, амино, диалкиламино, ациламино, алкилкарбониламино или галоген.

Термин "амино" означает группу -NH₂ и включает аминогруппы, которые кроме того замещены группой (группами) (низш.)алкил, или содержат защитные группы, известные в данной области техники, такие как бензоксикарбонил, ацетил, алкоксикарбонил или бензил и т.п.

Термин "циклоалкиламино" означает циклоалкильную группу, указанную выше, присоединенную к основному фрагменту молекулы через аминорадикал, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил и т.п. Циклоалкиламиногруппа может быть незамещенной или замещенной одним или более заместителями, предпочтительно содержит от одного до трех заместителей, более предпочтительно от одного до двух, наиболее предпочтительно один заместитель. Предпочтительными заместителями являются фенил или бензил.

Термин "ариламино" означает арильную группу, указанную выше, присоединенную к основному фрагменту молекулы через аминорадикал, т.е. арил-NH-.

Термин "аралкиламино" означает арильную группу, указанную выше, присоединенную к основному фрагменту молекулы через алкиленаминорадикал, т.е. аралкил-NH-. Аралкиламиногруппа необязательно может быть замещена (низш.)алкилом, предпочтительно метилом, т.е. может означать аралкил-NCH₃.

Термин "ацетокси" означает -O-ОС-СН₃.

Термин "карбамоил" означает -CO-NH₂, а карбамоилокси означает -O-СО-NH.

Термин "алкилкарбамоилокси" означает алкильную группу, указанную выше, присоединенную к основному фрагменту молекулы через карбамоилоксирадикал, т.е. -O-CO-NH-алкил.

Термин "алкилкарбонилокси" означает алкильную группу, указанную выше, присоединенную к основному фрагменту молекулы через карбонилоксирадикал, т.е. -O-СО-алкил.

Термин "алкокси" означает группу R'-O-, где R' означает указанную выше алкильную группу.

Термин "аралкилокси" означает группу Y-O-, где Y означает указанную выше аралкильную группу.

Термин "алкилтио" означает группу R-S-, где R означает указанную выше алкильную группу.

Термин "галоген" означает фтор, бром, иод и хлор.

Термин "необязательно замещенный", используемый в описании, означает, что замещение может произойти по одному или более положений, предпочтительно по одному-трем положениям, и, если не указано иное, заместители независимо выбирают из указанных значений.

"Фармацевтически приемлемая соль" означает обычные кислотно-аддитивные соли или основно-аддитивные соли, которые обладают биологической активностью и свойствами соединений формулы I, и которые получают из соответствующих нетоксичных органических и неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, а также соли органических кислот, таких, как пара-толуолсульфокислота, салициловая кислота, метансульфокислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и т.п. Примеры основно-аддитивных солей включают соли калия, натрия, аммония и гидроксида четвертичного аммония, такого, например, как гидроксид тетраметиламмония.

"Фармацевтически приемлемый", например фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент, пролекарство и т.п., означает фармакологически приемлемый и практически нетоксичный в отношении субъекта, которому вводят указанное соединение.

"Фармацевтически активный метаболит" означает метаболический продукт соединения формулы I, который является фармацевтически приемлемым и эффективным.

Изобретение также относится к пролекарствам описанных выше соединений. Термин "пролекарство" означает соединение, которое может превращаться в физиологических условиях или за счет сольволиза в любое соединение формулы I или в фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I. Пролекарство может быть неактивным при введении субъекту, но in vivo превращается в активное соединение формулы I.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединениям указанной выше формулы (I), где R⁴ означает водород, алкил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей гидрокси, амино, моно- или диалкиламино, карбамоил, карбамоилокси, ацетокси и карбокси, алкенил, алкинил, С₃-С₇циклоалкил, арил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкокси, гидрокси, галоген, амино, моно- или диалкиламино, алкилтио и алкилкарбониламино, аралкил, в котором арильная группа необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкокси, гидрокси, галоген, амино, моно- или диалкиламино или алкилтио, или гетероциклилалкил.

Более предпочтительно настоящее изобретение относится к соединениям указанной выше формулы (I), где R⁴ означает фенил, метил, трет-бутил, 4-трет-бутилфенил, 4-метоксифенил, 2-аминоэтил, 2-диметиламиноэтил, ZHNCH₂CH₂- ("Z" означает бензилоксикарбонил), 4-метилтиофенил, циклогексил, 2-, 3-, или 4-гидроксифенил, 4-ацетоаминофенил, 4-фторфенил, этил, изопропил, бензил, 2-ацетоксиэтил, этилкарбамоилоксиэтил, диэтилкарбамоилметил, фенилэтил, аллил, н-пентил, 2-нафтил, 4-фторбензил, 2-фурилметил или 2-гидроксиэтил.

Наиболее предпочтительно настоящее изобретение относится к соединениям указанной выше формулы (I), где R⁴ означает фенил, 4-гидроксифенил (R), 4-ацетоаминофенил, трет-бутил (R), этил, изопропил, трет-бутил, бензил, 3-гидроксифенил, 2-гидроксифенил, 2-ацетоксиэтил, аллил, н-пентил, 2-гидроксиэтил или метил.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к соединениям указанной выше формулы (I), где R⁵ означает C₁-С₆алкиламино, гидрокси, С₃-С₇циклоалкиламино, необязательно замещенный фенилом или бензилом, ариламино, аралкиламино, содержащим С₁-С₄алкиленовую и арильную группу, необязательно содержащую от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей H₂NSO₂-, гидрокси, алкил, бензил, алкокси, карбамоилокси или гетероциклил; С₁-С₄алкокси, бензгидразино, гетероциклил, необязательно замещенный бензиломи или бензгидрилом; гетероциклиламино, гетероциклоалкиламино, в котором гетероциклил необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино или галоген; или аралкокси и аралкил оба необязательно содержат от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкоксикарбонил, сульфамоил, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкил, алкокси, фенил, фенокси, трифторметил, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкилкарбониламино, гетероциклил, 1,3-диоксолил, 1,4-диоксолил, амино, аминосульфонил и бензил.

Более предпочтительно настоящее изобретение относится к соединениям указанной выше формулы (I), где R⁵ означает фенилэтиламино, фенилэтокси, бензилокси, 2-нафтилметиламино, бензилпиперазино, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолино, трет-бутокси, гидрокси, 4-H₂NSO₂PhCH₂CH₂, 2-, 3- или 4-гидроксифенилэтиламино, 2-, 3- или 4-гидроксифенилэтил-N-метиламино, N-бензилфенетиламино, 4-трет-бутилбензиламино, бензиламино, N-метилфенетиламино, 4-бензгидрилпиперазино, 2-фенилциклопропиламино, тиенилэтиламино, 2-пиридилэтиламино, 5-этилпиразол, 4,3-диметоксифенилэтиламино, бензилгидразино, бензотиазол-2-илметиламино, 2-пиридин-4-иламино, 3,4-диметоксифенилэтилметиламино, бензотиазол-2-илметиламино, 2-пиридин-3-илэтиламино, пиридин-4-илметиламино, тиазол-2-иламино, нафталин-2-иламино, 4-хлорфенилэтиламино, 4-метоксифенилэтиламино, 4-(1,2,3)тиадиазол-4-илбензиламино, 2-циклогексиламино или 1-бензилпиперидин-4-иламино.

Наиболее предпочтительно настоящее изобретение относится к соединениям указанной выше формулы (I), где R⁵ означает фенилэтиламино, 4,3-диметоксифенилэтиламино, тиенилэтиламино, 2-пиридилэтиламино, 4-гидроксифенилэтиламино, N-метилфенетиламино, 2-гидроксифенилэтиламино, 3-гидроксифенилэтиламино, 2-гидроксифенилэтил-N-метиламино, 3-гидроксифенилэтил-N-метиламино, 4-гидроксифенилэтил-N-метиламино или бензилгидразино.

Предпочтительные соединения включают соединения формулы (I), где R¹ и R² означают метил, R³ означает водород, а n равно 0.

Примерами таких соединений являются:

а) N-[1-({1-втор-бутил-2-метокси-4-оксо-4-[2-(2-фенетилкарбамоил-1-фенилсульфанилэтил)пирролидин-1-ил]бутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

б) N-[1-({1-втор-бутил-2-метокси-4-[2-(1-метилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

в) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-(S)-трет-бутилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

г) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(4-трет-бутилфенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

д) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-(4-метоксифенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

е) фенетиловый эфир 3-[1-(4-{[2-(2-диметиламино-3-метилбутириламино)-3-метилбутирил]метиламино}-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил]-3-метилсульфанилпропионовой кислоты,

ж) бензиловый эфир 3-[1-(4-{[2-(2-диметиламино-3-метилбутириламино)-3-метилбутирил]метиламино}-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил]-3-метилсульфанилпропионовой кислоты

з) N-(1-{[1-втор-бутил-2-метокси-4-(2-{1-метилсульфанил-2- [(нафталин-2-илметил)карбамоил]этил}пирролидин-1-ил)-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

и) N-{1-[(4-{2-[1-(2-аминоэтилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

к) N-{1-[(4-{2-[3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-метилсульфанил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

л) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-метилсульфанил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

м) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

н) бензиловый эфир (2-{1-[1-(4-{[2-(2-диметиламино-3-метилбутириламино)-3-метилбутирил]метиламино}-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил]-2-фенетилкарбамоилэтилсульфанил}этил)карбаминовой кислоты,

о) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-(4-метилсульфанилфенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

п) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-циклогексилсульфанил-2-фенетилкарбамоил-этил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

р) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(S)-(4-гидроксифенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

с) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(R)-(4-гидроксифенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

т) N-{1-[(4-{2-[1-(4-ацетиламинофенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

у) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(4-фторфенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

ф) N-[1-[{1-втор-бутил-4-[2-(1-(R)-трет-бутилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

х) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-этилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

ц) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-изопропилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

ч) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-трет-бутилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

ш) N-[1-({4-[2-(1-бензилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

щ) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(2-гидроксифенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

э) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(3-гидроксифенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

ю) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(2-гидроксиэтилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

я) 2-{1-[1-(4-{[2-(2-диметиламино-3-метилбутириламино)-3-метилбутирил]метиламино}-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил]-2-фенетилкарбамоилэтилсульфанил}этиловый эфир уксусной кислоты,

аа) трет-бутиловый эфир 3-[1-(4-{[2-(2-диметиламино-3-метилбутириламино)-3-метилбутирил]метиламино}-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил]-3-метилсульфанилпропионовой кислоты,

бб) 3-[1-(4-{[2-(2-диметиламино-3-метилбутириламино)-3-метилбутирил]метиламино}-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил]-3-метилсульфанилпропионовая кислота,

вв) N-(1-{[1-втор-бутил-2-метокси-4-(2-{1-метилсульфанил-2-[2-(4-сульфамоилфенил)этилкарбамоил]этил}пирролидин-1-ил)-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

гг) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(4-гидроксифенил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилэтил} пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

дд) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[2-(метилфенетилкарбамоил)-1-метилсульфанилэтил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

ее) N-{1-[(4-{2-[3-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-1-метилсульфанил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

жж) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(2-гидроксифенил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилэтил} пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

зз) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(3-гидроксифенил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилэтил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

ии) N-{1-[(4-{2-[2-(бензилфенетилкарбамоил)-1-метилсульфанилэтил]пирролидин-1-ил}-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

кк) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-метилсульфанил-2-(2-фенилциклопропилкарбамоил)этил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

лл) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[2-(4-трет-бутилбензилкарбамоил)-1-метилсульфанилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

мм) N-[1-({4-[2-(2-бензилкарбамоил-1-метилсульфанилэтил)пирролидин-1-ил]-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

нн) N-{1-[(4-{2-[2-(N'-бензилгидразинокарбонил)-1-метилсульфанилэтил]пирролидин-1-ил}-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

oo) N-[1-({1-втор-бутил-2-метокси-4-оксо-4-[2-(2-фенетилкарбамоил-1-фенетилсульфанилэтил)пирролидин-1-ил]бутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

пп) N-[1-({4-[2-(1-аллилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

pp) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-метилсульфанил-2-(2-пиридин-4-илэтилкарбамоил)этил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

сс) N-(1-{[4-(2-{2-[(бензотиазол-2-илметил)карбамоил]-1-метилсульфанилэтил}пирролидин-1-ил)-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

тт) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-метилсульфанил-2-(2-тиофен-2-илэтилкарбамоил)этил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

уу) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-метилсульфанил-2-(2-пиридин-3-илэтилкарбамоил)этил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

фф) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-метилсульфанил-2-(2-пиридин-2-илэтилкарбамоил)этил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

хх) N-(1-{[1-втор-бутил-2-метокси-4-(2-{1-метилсульфанил-2-[(пиридин-4-илметил)карбамоил]этил}пирролидин-1-ил)-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

цц) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(3Н-имидазол-4-ил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилэтил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

чч) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-метилсульфанил-2-(тиазол-2-илкарбамоил)этил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

шш) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-метилсульфанил-2-(нафталин-2-илкарбамоил)этил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

щщ) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(2-циклогексилкарбамоил-1-метилсульфанилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

ээ) N-[1-({1-втор-бутил-2-метокси-4-[2-(2-{[2-(3,4-диметоксифенил)этил]метилкарбамоил}-1-метилсульфанилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

юю) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилэтил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

яя) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(4-хлорфенил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилэтил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

ааа) N-[1-({1-втор-бутил-2-метокси-4-оксо-4-[2-(1-пентилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]бутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

ббб) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-(нафталин-2-илсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

ввв) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(4-фторбензилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

ггг) N-{1-[(1-втор-бутил-4-(2-[1-(фуран-2-илметилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

ддд) N-(1-{[1-втор-бутил-2-метокси-4-(2-{2-[2-(4-метоксифенил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилэтил}пирролидин-1-ил)-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

еее) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-метилсульфанил-2-(4-[1,2,3]тиадиазол-4-илбензилкарбамоил)этил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

жжж) N-{1-[(4-{2-[2-(1-бензилпиперидин-4-илкарбамоил)-1-метилсульфанилэтил]пирролидин-1-ил}-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

ззз) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{1-трет-бутилсульфанил-2-[2-(4-гидроксифенил)этилкарбамоил]этил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

иии) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{1-трет-бутилсульфанил-2-[2-(3-гидроксифенил)этилкарбамоил]этил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

ккк) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{1-трет-бутилсульфанил-2-[2-(2-гидроксифенил)этилкарбамоил]этил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

ллл) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{1-диметилкарбамоилметилсульфанил-2-[2-(3-гидроксифенил)этилкарбамоил]этил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

ммм) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-диметилкарбамоилметилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

ннн) 2-{1-[1-(4-{[2-(2-диметиламино-3-метилбутириламино)-3-метилбутирил]метиламино}-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил]-2-фенетилкарбамоилэтилсульфанил}этиловый эфир этилкарбаминовой кислоты.

Если R¹ и R² означают метил, R³ означает водород, а n равно 0, предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие соединения, в которых R⁴ означает фенил, 4-гидроксифенил (R), 4-AcNHPh- (т.е. 4-ацетоаминофенил), трет-бутил (R), этил, изопропил, трет-бутил, бензил, 3-гидроксифенил, 2-гидроксифенил, 2-гидроксиэтил, 2-ацетоксиэтил, аллил или н-пентил, а R⁵ означает фенилэтиламино.

По настоящему изобретению прежде всего предпочтительны следующие соединения формулы (I):

N-[1-({1-втор-бутил-2-метокси-4-оксо-4-[2-(2-фенетилкарбамоил-1-фенилсульфанилэтил)пирролидин-1-ил]бутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(R)-(4-гидроксифенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

N-{1-[(4-{2-[1-(4-ацетиламинофенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-(R)-трет-бутилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-этилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-изопропилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-трет-бутилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

N-[1-({4-[2-(1-бензилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(3-гидроксифенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(2-гидроксиэтилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-З-метилбутирамид,

2-{1-[1-(4-{[2-(2-диметиламино-3-метилбутириламино)-3-метилбутирил]метиламино}-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил]-2-фенетилкарбамоилэтилсульфанил} этиловый эфир уксусной кислоты,

N-[1-({4-[2-(1-аллилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

N-[1-({1-втор-бутил-2-метокси-4-оксо-4-[2-(1-пентилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]бутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид.

Если R¹ и R² означают метил, R³ означает водород, а n равно 0, другой группой предпочтительных соединений формулы (I) являются такие соединения, в которых R⁴ означает метил, R⁵ означает 4-гидроксифенилэтиламино, N-метилфенетиламино, 2- гидроксифенилэтиламино, 3-гидроксифенилэтиламино, бензилгидразино, 4,3-диметоксифенилэтиламино, тиенилэтиламино, 2-пиридилэтиламино. По настоящему изобретению прежде всего предпочтительны следующие соединения формулы (I):

N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(4-гидроксифенил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилэтил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[2-(метилфенетилкарбамоил)-1-метилсульфанилэтил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(2-гидроксифенил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилэтил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(3-гидроксифенил)этилкарбамоил]-l-метилсульфанилэтил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,

N-{1-[(4-{2-[2-(N'-бензилгидразинокарбонил)-1-метилсульфанилэтил]пирролидин-1-ил}-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксо