2296751 - Производные бипиперидина и фармацевтическая композиция на их основе

Производные бипиперидина и фармацевтическая композиция на их основе

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым производным бипиперидина формулы (I)

где

X означает прямую связь, -СН₂-, -СН₂-СН₂- или -CHR₉-;

R₁ означает необязательно R₁₀- и/или R₁₁-замещенный фенил, необязательно R₁₀- и/или R₁₁-замещенный гетероарил, N-окись необязательно R₁₀- и/или R₁₁-замещенного гетероарила или необязательно R₁₀- и/или R₁₁-замещенный нафтил;

R₂ имеет одно из значений, приведенных для R₁, или означает необязательно R₁₀-замещенный (С₁-С₆)алкил, необязательно R₁₀-замещенный (С₃-С₆)циклоалкил, необязательно R₁₀-замещенный адамантил;

R₃ имеет одно из значений, приведенных для R₁;

каждый из R₄, R₅, R₆ и R₇ означает водород;

R₈ означает водород или (С₁-С₆)алкил;

R₉ означает (С₁-С₆)алкил или (С₃-С₆)циклоалкил;

R₁₀ представляет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)гидроксиалкила, (С₂-С₆)алкоксиалкила, (C₁-C₆) галоидалкила, (С₃-С₆)-циклоалкила, фенила, гетероарила, N-окиси гетероарила, фтора, хлора, брома, йода, гидроксила, OR₉, CONH₂, CONHR₉, CONR₉R₉, СООН, CF₃, CHF₂, CH₂F, CN, NH₂, NHR₉, NR₉R₉, NHC(O)R₉, NR₉C(O)R₉;

R₁₁ представляет два соседних заместителя, которые образуют аннелированное 4-7-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее до двух гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода и серы; и

Y означает прямую связь, -С(O)-, -S(O₂)-, -СН₂-;

в свободной форме или в виде соли.

Соединения формулы (I) и их соли обладают антагонистической активностью в отношении CCR₅ рецептора и могут найти применение в медицине. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным пиперидина, к способу их получения, к их применению и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Более конкретно настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I

где X означает прямую связь, -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -CHR₉-, -С(O)-, -О-, -NH- или NR₉;

R₂ имеет одно из значений, приведенных для R₁, или означает необязательно R₁₀- и/или R₁₁-замещенный флуоренил, необязательно R₁₀-замещенный (С₁-С₆)алкил, необязательно R₁₀-замещенный (С₂-С₆)алкенил, необязательно R₁₀-замещенный (С₃-С₆)циклоалкил, необязательно R₁₀-замещенный адамантил или необязательно R₁₀-замещенный (С₄-С₈)пиклоалкенил;

R₃ имеет одно из значений, приведенных для R₁, или означает необязательно R₁₀- и/или R₁₁-замещенный флуоренил, R₁₀-замещенный (С₁-С₆)алкил, необязательно R₁₀-замещенный (С₂-С₆)алкенил, необязательно R₁₀-замещенный (С₃-С₆)-циклоалкил, необязательно R₁₀-замещенный адамантил или необязательно R₁₀-замещенный (С₄-С₈)циклоалкенил;

или

где

А означает -СН₂-, -NH-, -NR₉-, -S-, -SO-, SO₂- или -О-, n означает 0, 1 или 2 и каждое из ароматических колец независимо является необязательно R₁₀-замещенным;

каждый из R₄ независимо имеет одно из значений, приведенных для R₅, или означает циангруппу, гидроксил, OR₉, фтор, хлор, бром или иод;

каждый из R₅ означает независимо водород, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)гидроксиалкил, (С₂-С₆)алкоксиалкил, (С₁-С₆)галоидалкил, фенил, бензил или гетероарил;

каждый из R₆ независимо имеет одно из значений, приведенных для R₄;

каждый из R₇ независимо имеет одно из значений, приведенных для R₅;

R₈ означает водород, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, фенил, бензил, циангруппу, CH₂NH₂, CH₂NHR₉, CH₂NR₉R₉, CH₂NHC(O)R₉, CH₂NR₉C(O)R₉, CH₂NHC(O)NHR₉, CH₂NR₉C(O)NHR₉, CH₂NR₉C(O)NR₉R₉, CH₂NHC(O)OR₉, CH₂NR₉C(O)OR₉, CH₂NHSO₂R₉, CH₂N(SO₂R₉)₂ или CH₂NR₉SO₂R₉;

R₉ каждый независимо означает (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, фенил, бензил, гетероарил или CF₃;

R₁₀ представляет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из (C₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)гидроксиалкила, (С₂-С₆)алкоксиалкила, (C₁-С₆)галоидалкила, (С₃-С₆)-циклоалкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₃-С₆)циклоалкенила, (С₂-С₆)алкинила, фенила, гетероарила, N-окиси гетероарила, фтора, хлора, брома, иода, гидроксила, OR₉, CONH₃, CONHR₉, CONR₉R₉, OC(O)R₉, OC(O)OR₉, OC(O)NHR₉, OC(O)NR₉R₉, OSO₂R₉, COOH, COOR₉, CF₃, CHF₂, CH₂F, CN, NO₂, NH₂, NHR₉, NR₉R₉, NHC(O)R₉, NR₉C(O)R₉, NHC(O)NHR₉, NHC(O)NH₂, NR₉C(O)NHR₉, NR₉C(O)NR₉R₉, NHC(O)OR₉, NR₉C(O)OR₉, NHSO₂R₉, N(SO₂R₉)₂, NR₉SO₂R₉, SR₉, S(O)R₉, SO₂R₉, Si(СН₃)₃ и В(ОС(СН₃)₂)₂;

Y означает прямую связь, -С(O)-, -С(O)СН₂-, -S(O)-, -S(O₂)-, -C(S)-, -CH₂-, -С(-СН₂-СН₂-)-, -CH(R₄)- или -C(R₅)₂-,

в свободной форме или в виде соли.

Любой алкил, алкенил или алкинил может быть линейным или разветвленным. Галоген означает фтор, хлор, бром или иод.

Под гетероарилом подразумевается циклическая ароматическая система, включающая моно-, би- или трициклические системы, которая содержит вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, как, например, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, тетразинил, индолил, бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил или нафтиридинил.

Предпочтительным аннелированным 4-7-членным неароматическим кольцом, представленным R₁₁, является аннелированное 5- или 6-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее 1 или 2 атома кислорода и включающее, например, -О-СН₂-О- или -О-СН₂-СН₂-О-, присоединенные к двум соседним атомам углерода.

Соединения формулы I могут существовать в свободной форме или в виде соли, например в виде аддитивных солей с, например, органическими или неорганическими кислотами, например с соляной кислотой, уксусной кислотой, когда R₁, R₂ и/или R₃ содержит необязательно замещенную аминогруппу или гетероциклический остаток, которые могут образовывать аддитивные соли. Когда соединения формулы I содержат один или несколько асимметрических центров в молекуле, например, когда пиперидиновое кольцо замещено, то настоящее изобретение следует понимать как охватывающее различные оптические изомеры, а также рацематы, диастереоизомеры и их смеси.

В соединениях формулы I предпочтительны следующие значения в отдельности или в любой под-комбинации:

1. R₁ означает необязательно R₁₀-замещенный фенил, необязательно R₁₀-замещенный гетероарил или необязательно R₁₁-замещенный фенил.

2. R₂ означает необязательно R₁₀-замещенный фенил, необязательно R₁₀-замещенный гетероарил, N-окись необязательно R₁₀-замещенного гетероарила или необязательно R₁₀-замещенный нафтил.

3. R₃ означает необязательно R₁₀-замещенный фенил, необязательно R₁₀-замещенный гетероарил или необязательно R₁₀-замещенный нафтил.

4. Каждый из R₄, R₅, R₆ или R₇ независимо означает водород, (С₁-С₆)алкил или бензил.

5. R₈ означает водород, (С₁-С₆)алкил или (С₂-С₆)алкенил.

6. R₉ означает (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, фенил, бензил, гетероарил или CF₃.

7. R₁₀ представляет от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из (C₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)гидроксиалкила, (С₂-С₆)алкоксиалкила, (С₁-С₆)галоидалкила, (С₃-С₆)-циклоалкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₃-С₆)циклоалкенила, (С₂-С₆)алкинила, фенила, гетероарила, N-окиси гетероарила, фтора, хлора, брома, иода, гидроксила, OR₉, CONH₂, CONHR₉, CONR₉R₉, OC(O)R₉, OC(O)OR₉, OC(O)NHR₉, OC(O)NR₉R₉, OSO₂R₉, COOH, COOR₉, CF₃, CHF₂, CH₂F, CN, NO₂, NH₂, NHR₉, NR₉R₉, NHC(O)R₉, NR₉C(O)R₉, NHC(O)NHR₉, NHC(O)NH₂, NR₉C(O)NHR₉, NR₉C(O)NR₉R₉, NHC(O)OR₉, NR₉C(O)OR₉, NHSO₂R₉, N(SO₂R₉)₂, NR₉SO₂R₉, SR₉, S(O)R₉, SO₂R₉ и Si(СН₃)₃.

8. R₁₁ представляет -O-СН₂-O-, связанный с двумя смежными углеродными атомами.

9. Х означает прямую связь или -СН₂-.

10. Y означает -С(O)-.

В предпочтительных соединениях формулы I R₁₀ может представлять 1-3 заместителя, выбранных из (С₁-С₆)алкила, фенила, гетероарила, N-окиси гетероарила, фтора, хлора, брома, иода, гидроксила, OR₉, CONH₂, CONHR₉, CONR₉R₉, COOH, COOR₉, CF₃, CHF₂, CH₂F, NH₂, NHR₉, NR₉R₉, NHC(O)R₉, NR₉C(O)R₉, NHC(O)NHR₉, NHC(O)NH₂, NR₉C(O)NHR₉, NR₉C(O)NR₉R₉, NHC(O)OR₉ и NR₉C(O)OR₉.

R₉ предпочтительно означает (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, фенил, бензил или гетероарил, более предпочтительно (С₁-С₆)алкил.

Данное изобретение также включает способ получения соединения формулы I, который охватывает а) для получения соединения формулы I, где Х означает прямую связь, -СН₂-, -СН₂-СН₂- или -CHR₉- и Y означает -СО-, -С(O)СН₂-, -S(O)- или -S(O₂)-, амидирование соединения формулы II

где R₁ и R₃-R₈ являются такими, как указано выше, и X' означает прямую связь, -СН₂-, -СН₂-СН₂- или -CHR₉-,

с использованием соединения формулы III

где R₂ является таким, как определено выше. Y' означает -СО-, -С(O)СН₂-, -S(O)- или -S(O₂)- и А' является уходящей группой, например, хлором или бромом,

б) для получения соединения формулы I, где Х является прямой связью и Y означает -СН₂-, проведение восстановительного аминирования соединения формулы II, указанного выше, где X' означает прямую связь, или

в) для получения соединения формулы I, где Х означает -CH₂-, -CH₂-CH₂- или -CHR₉- и Y означает -СО-, -С(O)СН₂-, -S(O)- или -S(O₂)-, взаимодействие соединения формулы IV

где R₂-R₈ и Y' являются такими, как определено выше, с соединением формулы V

где R₁ является таким, как определено выше, и X'' означает СН₂- или -CHR₉-, и, если требуется, превращение полученного в результате соединения формулы I в свободной форме в желаемую соль или наоборот.

Стадии реакций а), б) или в) могут быть осуществлены в соответствии со способами, известными в данной области или раскрытыми в приведенных ниже примерах. Когда R₈ включает группу, которая не должна участвовать в реакции, эта группа может быть защищена в соответствии с известными в данной области способами.

Соединения формулы II, используемые в качестве исходных веществ, могут быть получены следующим образом:

где X' и R₁-R₈ являются такими, как определено выше, и Hal означает хлор, бром или иод. В приведенных выше формулах Boc является защитной группой, означающей трет-бутоксикарбонил. Эта защитная группа может быть заменена в приведенной выше реакционной схеме любой защитной группой для аминогруппы, например, указанными Т.W.Greene в "Protective Groups in Organic Synthesis", J.Wiley & Sons NY, 2-е издание, глава 7, 1991, и в приведенных ссылках, например, бензилоксикарбонилом или 9-флуоренилметоксикарбонилом.

Соединения формулы IV, используемые в качестве исходного сырья, могут быть получены следующим образом:

где R₂-R₈ и Y являются такими, как определено выше, и Bn означает бензил.

Указанные выше реакции могут быть осуществлены в соответствии со способами, известными в данной области или представленными далее.

Постольку получение исходных веществ не описывается в деталях, эти соединения известны или могут быть получены аналогично способам, известным в данной области или описанным ниже.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая этим. Использованы следующие сокращения:

Bn	= бензил
Boc	= трет-бутоксикарбонил
DMF	= диметилформамид (ДМФА)
DMSO	= диметилсульфоксид (ДМСО)
BINAP	= 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
THF	= тетрагидрофуран
TFA	= трифторуксусная кислота
RT	= комнатная температура

Пример 1: (2,6-Диметилфенил)-(4-дифениламино-4'-метил-[1,4']-бипиперидинил-1'-ил)метанон

Смесь (4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)дифениламина(0,25 г, 0,71 ммоля), 2,6-диметилбензойной кислоты (0,32 г, 2,13 ммоля), тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (0,57 г, 1,5 ммоля), EtN(i-Pr)₂ (0,6 мл) и ДМФА (5 мл) перемешивают 16 часов при 20°С. Смесь разбавляют (трет-бутил)-метиловым эфиром (25 мл), промывают 2 н. гидроокисью натрия (25 мл) и соляным раствором (25 мл) и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью хроматографии (SiO₂, (трет-бутил)метиловый эфир/циклогексан 1:4→1:0). Указанное в заглавии соединение выделяют в виде бесцветного масла. Масс-спектрометрия (МС) с ионизацией электрораспылением (ESI) 482 (М+Н)⁺; ¹H-ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ=0,89 (3 Н, s), 1,14-1,25 (3 H, m), 1,39 (1 H, m), 1,59 (1 H, m), 1,75 (1 H, m), 1,83-1,95 (2 Н, m), 2,01 (3 H, s), 2,13 (3 H, s), 2,11-2,24 (2 H, m), 2,85 (2 H, m), 2,95 (1 Н, s), 3,01 (1 H, m), 3,35 (1 H, m), 3,70-3,83 (2 H, m), 6,77 (4 H, m). 6,92-7,05 (4 Н, m), 7,12 (1 H, m), 7,26 (4H, m).

(4'-Метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)дифениламин, используемый в качестве исходного вещества, может быть получен следующим образом:

а) Смесь фенилпиперидин-4-иламина (4,14 г, 15,0 ммолей), иодбензола (3,06 г, 15,0 ммолей), Pd(OAc)₂ (0,14 г, 0,63 ммоля), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,43 г, 0,69 ммоля), t-BuOK (17,5 мл 1 M раствора в тетрагидрофуране) в толуоле (20 мл) нагревают при 110°С в течение 5 часов. Смесь разбавляют этилацетатом, экстрагируют бикарбонатом натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток хроматографируют (SiO₂, (трет-бутил)метиловый эфир/циклогексан 1:9→1:1). трет-Бутиловый эфир 4-дифениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты выделяют в виде твердого вещества желтого цвета. MC/ESI 353 (М+Н)⁺.

б) Смесь трифторуксусной кислоты (5 мл), хлористого метилена (5 мл), воды (0,25 мл) и трет-бутилового эфира 4-дифениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,5 г, 4,2 ммоля) перемешивают 2 часа при 20°C. Прибавляют гидроокись натрия (4 н.) и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют. Дифенилпиперидин-4-иламин выделяют в виде бесцветного масла. MC/ESI 253 (М+Н)⁺.

в) Суспензию дифенилпиперидин-4-иламина (1,26 г, 5,00 ммолей), 1-(трет-бутил-оксикарбонил)-4-пиперидона (1,00 г, 5,00 ммолей) и изопропилата титана(IV) (1,42 г, 5,00 ммолей) в 1,2-дихлорэтане (25 мл) перемешивают 1 час при 80°С и затем 16 часов при 20°С. Прибавляют цианид диэтилалюминия (10 мл 1 М раствора в толуоле) и смесь перемешивают еще 24 часа. Растворитель удаляют и технический продукт растворяют в тетрагидрофуране (25 мл). Прибавляют по каплям бромистый метилмагний (8,7 мл 3 М раствора в диэтиловом эфире) и смесь перемешивают 3 часа при 20°С. Прибавляют хлористый аммоний (10% раствор, 50 мл) и этилацетат (50 мл), органическую фазу промывают хлористым аммонием (10% раствор, 50 мл) и бикарбонатом натрия (10% раствор, 50 мл), сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют. Остаток подвергают хроматографии (SiO₂, этилацетат/циклогексан 1:9→1:1). трет-Бутиловый эфир 4-дифениламино-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества. MC/ESI 450 (М+Н)⁺.

г) Смесь трифторуксусной кислоты (2 мл) и воды (0,1 мл) прибавляют по каплям к раствору соединения со стадии а) выше (0,81 г, 1,80 ммоля) в хлористом метилене (5 мл) и смесь перемешивают 3 часа при 20°С. Прибавляют бикарбонат натрия (10% раствор, 10 мл) и этилацетат (20 мл) и органическую фазу сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (колонка для обращенно-фазовой хроматографии RP-18, метанол/вода 1:3→0:1). Соединение выделяют в виде бесцветного масла. MC/ESI 350 (М+Н)⁺; 1,35 (4 H, m), 1,60 (4 Н, m), 1,93 (2 H, m), 2,15 (2 H, m), 2,58 (2 Н, m), 2,87 (2 Н, s), 2,96 (2 H, m), 3,76 (1 H, m), 6,78 (4 H, m), 6,94 (2 H, m), 7,22 (4 H, m).

Следуя методике из примера 1 и применяя в качестве исходного вещества (4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)дифениламин, можно получить соединения формулы X₁

где R₂ имеет значения, приведенные в табл.1.

Таблица 1
Пример	R₂	MC/ESI (M+H)⁺
2		483
3		499
4		460
5		454
6		470
7		522
8		468
9		484
10		560
11		514
12		561

Пример	R₂	MC/ESI (М+Н)⁺
13		488
14		523
15		504
16		500
17		506
18		539
19		498
20		525
21		488
22		506
23		505
24		581
25		535
26		505
27		506

Пример	R₂	MC/ESI (M+H)⁺
28		521
29		505
30		505
31		518
32		577
33		511
34		493
35		493
36		530
37		528
38		548
39		547
40		519

Пример 41: [4'-Метил-1'-(2,4,6-триметилбензолсульфонил)-[1,4']-бипиперидинил-4-ил]дифениламин

Смесь (4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)дифениламина (70 мг, 0,20 ммоля), 2,4,6-триметилбензолсульфохлорида (65 мг, 0,30 ммоля) и диизопропилэтиламина (0,50 мл) в хлористом метилене (3 мл) перемешивают 4 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом, экстрагируют бикарбонатом натрия (10% раствор) и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (SiO₂, (трет-бутил)метиловый эфир/циклогексан 1:9→1:0). Указанное в заглавии соединение выделяют в виде бесцветного твердого вещества. MC/ESI 532 (М+Н)⁺.

Пример 42: [1'-(2,6-Диметилбензил)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил]-дифениламин

Смесь (4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)дифениламина (70 мг, 0,20 ммоля), 2,6-диметилбензальдегида (34 мг, 0,25 ммоля) и Na(OAc)₃BH (53 мг, 0,25 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре 16 часов. Смесь разбавляют этилацетатом, экстрагируют бикарбонатом натрия (10% раствор) и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (SiO₂, (трет-бутил)метиловый эфир/метанол 1:0→10:1). Указанное в заглавии соединение выделяют в виде бесцветного твердого вещества. MC/ESI 468 (М+Н)⁺.

Пример 43: (2,6-Диметилфенил)-(4-дифениламино-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)-метанон

Смесь соли [1,4']бипиперидинил-4-илдифениламина с трифторуксусной кислотой (77 мг, 0,23 ммоля), 2,6-диметилбензойной кислоты (100 мг, 0,67 ммоля), тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (254 мг, 0,67 ммоля), диизопропилэтиламина (2 мл) и диметилформамида (3 мл) перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют (трет-бутил)метиловым эфиром (10 мл), промывают 2 н. гидроокисью натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью хроматографии (SiO₂, (трет-бутил)метиловый эфир/циклогексан 1:1→этилацетат→этилацетат/вода 98:2). Указанное в заглавии соединение выделяют в виде бесцветного твердого вещества. MC/ESI 468 (М+Н)⁺.

[1,4']Бипиперидинил-4-илдифениламин, используемый в качестве исходного сырья, может быть получен следующим образом:

а) Смесь дифенилпиперидин-4-иламина (1,06 г, 4,2 ммоля), трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 5,0 ммолей), уксусной кислоты (0,62 г, 10,3 ммоля) и Na(ОАс)₃ВН (1,0 г, 4,7 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) перемешивают 4 часа при 65°С. Смесь разбавляют (трет-бутил)метиловым эфиром, экстрагируют 1 н. гидроокисью натрия и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (SiO₂, (трет-бутил)метиловый эфир/циклогексан 1:9→1:0). трет-Бутиловый эфир 4-дифениламино-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты выделяют в виде бесцветного твердого вещества. MC/ESI 436 (М+Н)⁺.

б) Смесь трет-бутилового эфира 4-дифениламино-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты (1,06 г, 2,4 ммоля), трифторуксусной кислоты (2,5 мл), воды (0,25 мл) и хлористого метилена (5 мл) перемешивают 4 часа при комнатной температуре. Смесь прибавляют по каплям к диэтиловому эфиру и образовавшийся осадок отфильтровывают. Соль [1,4']бипиперидинил-4-илдифениламина с трифторуксусной кислотой выделяют в виде твердого бесцветного вещества. MC/ESI 336 (М+Н)⁺.

Следуя методике из примера 2 выше и применяя в качестве исходного сырья [1,4']бипиперидинил-4-илдифениламин, можно получать соединения формулы Х₂

где R₂ имеет одно из значений, приведенных в табл.2.

Таблица 2
Пример	R₂	MC/ESI
44		469
45		485
46		470
47		509
48		486
49		547
50		525

Пример 51:{4-[(4-Бромфенил)фениламино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(2,6-диметилфенил)метанон

Смесь [4-(4-бромфениламино)-4'-метил-[1,4']-бипиперидинил-1'-ил]-(2,6-диметилфенил)метанона (97 мг, 0,20 ммоля), иодбензола (41 мг, 0,20 ммоля), Pd(OAc)₂ (1,9 мг, 0,008 ммоля), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (5,7 мг, 0,009 ммоля) и трет-бутилата калия (0,23 мл 1 М раствора в тетрагидрофуране) в толуоле (3 мл) нагревают 16 часов при 110°С. Смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют. Полученный в результате раствор экстрагируют 2 н. гидроокисью натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (сначала на SiO₂, (трет-бутил)метиловый эфир/циклогексан 1:4→1:0 и затем RP-18, метанол/вода 7:3). Указанное в заглавии соединение выделяют в виде твердого бесцветного вещества. MC/ESI 560 (М+Н)⁺.

[4-(4-Бромфениламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]-(2,6-диметилфенил)метанон, используемый в качестве исходного сырья, может быть получен следующим образом:

а) 8-(1-Бензил-4-метилпиперидин-4-ил)-1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декан получают из 1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декана и 1-бензилпиперидин-4-она, следуя методике, описанной в примере 1в). MC/ESI 331 (М+Н)⁺.

б) Смесь 8-(1-бензил-4-метилпиперидин-4-ил)-1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декана (2,0 г, 6,1 ммоля) и Pd(OH)₂ (20%) на угле (1 г) в метаноле (30 мл) гидрируют 16 часов при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют. Технический 8-(4-метилпиперидин-4-ил)-1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декан выделяют в виде масла желтого цвета MC/ESI 241 (М+Н)⁺.

в) (2,6-Диметилфенил)-[4-(1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил)-4-метилпиперидин-1-ил]метанон получают из технического 8-(4-метилпиперидин-4-ил)-1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]декана и 2,6-диметилбензойной кислоты, следуя методике, описанной в примере 1. MC/ESI 373 (М+Н)⁺.

г) Раствор (2,6-диметилфенил)-[4-(1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]дец-8-ил)-4-метил-пиперидин-1-ил]метанона (915 мг, 2,46 ммоля) в диоксане (30 мл) и соляной кислоте (6 н., 30 мл) перемешивают 4 часа при 50°С. Смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), экстрагируют 2 н. гидроокисью натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. После удаления растворителя получают 1'-(2,6-диметилбензоил)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-он, который выделяют в виде бесцветного твердого вещества. MC/ESI 329 (М+Н)⁺.

д) Смесь 1'-(2,6-диметилбензоил)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-она (49,3 мг, 0,15 ммоля), 4-бромфениламина (29 мг, 0,165 ммоля), уксусной кислоты (18 мг, 0,30 ммоля) и NaBH(OAc)₃ (35 мг, 0,165 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (4 мл) перемешивают 16 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом, экстрагируют 2 н. гидроокисью натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (RP-18, метанол/вода 8:2→1:0). Выделяют [4-(4-бромфениламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]-2,6-диметилфенил)метанон в виде твердого бесцветного вещества. MC/ESI 484 (M+H)⁺.

Пример 52: {4-[Бензил-(4-бромфенил)амино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(2,6-диметилфенил)метанон

Смесь {4-[(4-бромфенил)фениламино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(2,6-диметилфенил)метанона (97 мг, 0,20 ммоля), бромметилбензола (376 мг, 2,2 ммоля) и карбоната калия (138 мг, 1,0 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) перемешивают при 100°С в течение 16 часов. Смесь разбавляют этилацетатом, экстрагируют 2 н. гидроокисью натрия и соляным раствором и сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии (сначала на SiO₂, (трет-бутил)метиловый эфир, и затем RP-18, метанол/вода 8:2). Указанное в заглавии соединение выделяют в виде твердого бесцветного вещества. MC/ESI 574 (М+Н)⁺.

Пример 53: [4-(Бензилфениламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]-(2,6-диметилфенил)метанон

Соединение получают из (2,6-диметилфенил)-(4'-метил-4-фениламино-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)метанона и бромистого бензила, следуя аналогичной методике, описанной в примере 52. MC/ESI 496 (М+Н)⁺. Исходное вещество может быть получено из 1'-(2,6-диметилбензоил)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-она, следуя подобной методике, описанной в примере 51д). MC/ESI 406 (М+Н)⁺.

Следуя методике из примера 53 выше и применяя подходящие исходные вещества, можно получить соединения формулы Х₃

где -X-R₁ имеет значения, указанные в табл.3 ниже.

Таблица 3
Пример	-X-R₁	MC/ESI (M+H)⁺
54		517
55		497

Пример 56: (2,4-Диметилпиридин-3-ил)-{4'-метил-4-[фенил-(4-трифторметил-фенил')амино]-[1,4']бипиперидинил-1'-ил)метанон

Это соединение получают из трет-бутилового эфира 4-(4-трифторметил-фениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты, используя методику, описанную в примере 1. MC/ESI 551 (М+Н)⁺. Исходное вещество получают из 4-трифторметил-фениламина и трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты, следуя методике, описанной в примере 51д). MC/ESI 345 (М+Н)⁺.

Пример 57: [4-(Бифенил-4-илфениламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]-(2,6-диметилфенил)метанон

Это вещество получают из трет-бутилового эфира 4-фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 4-бромбифенила, используя методику, описанную в примере 1. MC/ESI 558 (М+Н)⁺.

Пример 58: {4-[(4-Бромфенил)фениламино]-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)метанон

Это соединение получают из [1,4']бипиперидинил-4-ил-(4-бромфенил)фенил-амина и 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты, следуя методике, описанной в примере 1. MC/ESI 548 (М+Н)⁺.

[1,4']Бипиперидинил-4-ил-(4-бромфенил)фениламин, используемый в качестве исходного сырья, может быть получен следующим образом:

а) трет-Бутиловый эфир 4-(4-бромфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты получают из 4-бромфениламина и трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты, как описано в примере 51д). MC/ESI 355(M+H)⁺.

б) трет-Бутиловый эфир 4-[(4-бромфенил)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты получают из трет-бутилового эфира 4-(4-бромфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты и иодбензола, как описано в примере 51. MC/ESI 431 (M+H)⁺.

в) (4-Бромфенил)фенилпиперидин-4-иламин получают из трет-бутилового эфира 4-[(4-бромфенил)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, как описано в примере 1б). MC/ESI 331 (М+Н)⁺.

г) трет-Бутиловый эфир 4-[(4-бромфенил)фениламино]-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты получают из (4-бромфенил)фенилпиперидин-4-иламина и трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты, как описано в примере 43а). MC/ESI 514 (M+H)⁺.

д) [1,4']Бипиперидинил-4-ил-(4-бромфенил)фениламин получают из трет-бутилового эфира 4-[(4-бромфенил)фениламино]-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты, как описано в примере 1б). MC/ESI 414 (М+Н)⁺.

Используя методику, представленную выше, и соответствующие исходные вещества, можно получить соединения формулы Х₄

где R₂ является таким, как приведено в табл.4 ниже.

Таблица 4
Пример	R₂	MC/ESI (M+H)⁺
59		546
60		587
61		603
62		563
63		564
64		548

Пример	R₂	MC/ESI (M+H)⁺
65		625
66		641

Пример 67: (2,6-Диметилфенил)-[4-(фенилпиридин-3-иламино)-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]метанон

Это соединение получают из трет-бутилового эфира 4-фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты и 3-бромпиридина, используя методику, описанную в примере 58 и 58б) - д). MC/ESI 469 (М+Н)⁺.

Следуя методике, описанной выше, могут быть получены соединения формулы Х₅

где R₂ является таким, как приведено в табл.5 ниже.

Таблица 5
Пример	R₂	MC/ESI (M+H)⁺
68		471
69		510
70		526

Пример	R₂	MC/ESI (M+H)⁺
71		486
72		487

Пример 73: (4,6-Диметилпиримидин-5-ил)-[4'-метил-4-(фенилпиридин-3-ил-амино)-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]метанон

Это соединение получают из фенилпиперидин-4-илпиридин-3-иламина и трет-бутилового эфира 4-фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты, применяя методику, описанную в примере 1, 1в) и 1г). MC/ESI 485 (M+H)⁺.

Следуя методике, представленной в примере 73, могут быть получены соединения формулы Х₆

где R₂ имеет значения, приведенные в табл.6.

Таблица 6
Пример	R₂	MC/ESI (M+H)⁺
74		500
75		540
76		483

Пример 77: {4-[(4-Бромфенил)фениламино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(4,6-диметилпиримидин-5-ил)метанон

Это соединение получают из (4-бромфенил)фенилпиперидин-4-иламина и трет-бутилового эфира 4-фениламинопиперидин-1-карбоновой кислоты, применяя методику, описанную в примере 1, 1в) и 1г). MC/ESI 562 (М+Н)⁺.

Пример 78: (4-[(4-Бромфенил)фениламино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(2,4-диметил-1-оксипиридин-3-ил)метанон

Пример 79: [4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илбензиламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]-(2,6-диметилфенил)метанон

Это соединение получают из 1'-(2,6-диметилбензоил)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-она и бензо[1,3]диоксол-5-иламина, следуя методике, описанной в примерах 51 и 52. MC/ESI 540 (М+Н)⁺.

Пример 80: {4-[1,3-Бензодиоксол-5-ил-(2-метилтиазол-4-илметил)амино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(2,6-диметилфенил)метанон

Пример 81: {4-[(4-Бромфенил)пиридин-3-иламино]-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}-(2,4-диметил-1-оксипиридин-3-ил)метанон

Это соединение получают из трет-бутилового эфира 4-(пиридин-3-иламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и 1,4-дибромбензола, следуя методике, описанной в примере 1. MC/ESI 578 (М+Н)⁺.

Пример 82: [4-(Бензилфениламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-ил]-(2,4-диметил-1-оксипиридин-3-ил)метанон

Это соединение получают из фенилпиперидин-4-иламина, следуя методике, описанной в примерах 52 и 1. MC/ESI 513 (М+Н)⁺.

Пример 83: (2,4-Диметил-1-оксипиридин-3-ил)-{4'-метил-4-[(2-метилтиазол-4-илметил)фениламино]-[1,4']бипиперидинил-1'-ил}метанон

Это соединение получают из (4'-метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)-(2-метил-тиазол-4-илметил)фениламина, используя методику, описанную в примере 1. MC/ESI 534 (M+H)⁺.

(4'-Метил-[1,4']бипиперидинил-4-ил)-(2-метилтиазол-4-илметил)фениламин, используемый в качестве исходного сырья, получают следующим образом: смесь трет-бутилового эфира 4-(бензилфениламино)-4'-метил-[1,4']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,16 ммоля), муравьинокислого аммония (0,5 г, 7,92 ммоля) и Pd(OH)₂ (20%) на угле (0,25 г) в метаноле (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Катализатор отфиль

Производные бипиперидина и фармацевтическая композиция на их основе

Патент 2296751