Производные тиофена

Производные тиофена

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений в терапии. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым соединениям и способам лечения состояний, опосредованных Polo-подобной киназой, чувствительных новообразований и других состояний.

Polo-подобные киназы («PLK») представляют собой эволюционно консервативные серин/треониновые киназы, которые играют решающую роль в регулировании процессов клеточного цикла. PLK играет роль при вхождении в митоз и выходе из митоза в различных организмах от дрожжевых клеток до клеток млекопитающих. PLK включает PLK1, PLK2 и PLK3.

Известно, что Polo-подобные киназы необходимы для митоза у дрожжей, Drosophila и Xenopus. Например, мутации в гомологичных PLK генах у этих организмов приводят к разупорядочиванию митотического веретена, и мутации у Drosophila могут быть летальными для эмбрионов. Эксперименты по интерференции РНК на Drosophila polo показали, что экстирпация polo в S2-клетках приводит к остановке G2/M и апоптозу. PLK1 представляет собой человеческий гомолог Drosophila polo. Полагают, что она вовлечена в процесс вхождения в митоз через активацию cdk1 фосфорилированием и активацией фосфатазы cdc25C, которая в свою очередь удаляет ингибирующие фосфаты с cdk1. Это запускает активационную петлю для cdk1, что приводит к вхождению в митоз. PLK1 также фосфорилирует циклин В1, циклиновый партнер cdk1, приводя к ядерной локализации. Показано, что во время митоза PLK1 участвует в созревании центросом и динамике микротрубочек, вовлеченных в формирование митотического веретена. PLK1 также вовлечена в процесс выхода клеток из митоза посредством фосфорилирования и активации субъединиц стимулирующего анафазу комплекса (cdc16 и cdc27). PLK1 также фосфорилирует белки когезина, удерживающие сестринские хроматиды вместе, экспонируя сайты расщепления сепаразы и делая возможным разделение сестринских хроматид во время анафазы. PLK1 также может участвовать в цитокинезе через фосфорилирование кинезин-подобного моторного белка MLKP1. Таким образом, ингибирование PLK1 дает возможность препятствовать нескольким стадиям митоза. Экспрессия и активность PLK белка усиливается во время клеточного цикла, достигая своего пика во время митоза, когда он также максимально фосфорилирован. мРНК PLK1 сильно экспрессирована в клетках с высоким митотическим индексом. PLK2 (индуцируемая сывороткой киназа, SNK) и PLK3 (киназа, имеющая отношение к пролиферации, PRK, индуцируемая фактором роста фибробластов киназа, FNK) изначально были идентифицированы как непосредственно ранние гены. PLK2 не очень хорошо охарактеризована, а PLK3 по всей вероятности вовлечена в регуляцию развития клеточного цикла через М-фазу, но функционирует не так, как PLK1. Недавно опубликованная работа подтверждает, что PLK3 играет важную роль в регуляции динамики микротрубочек и функционировании центросом во время митоза.

Сверхэкспрессия PLK1 по всей вероятности в значительной степени ассоциирована с опухолевыми клетками (включая раковые). Опубликованные исследования показали высокие уровни экспрессии РНК PLK1 в >80% опухолей легкого и молочной железы с незначительной экспрессией или отсутствием экспрессии в прилежащих нормальных тканях. Результаты нескольких исследований показали корреляцию между экспрессией PLK, гистологической оценкой и прогнозом при нескольких видах рака. Значительные корреляции были выявлены между процентом PLK-позитивных клеток и гистологической оценкой рака яичника и эндометриального рака (Р<0,001). В этих исследованиях отмечено, что PLK сильно экспрессируется в клетках прорастающей карциномы эндометрия и что это может быть отражением степени злокачественности и пролиферации карциномы эндометрия. С использованием анализа RT-PCR (обратная транскриптазная, полимеразная цепная реакция) сверхэкспрессия PLK была выявлена в 97% карцином пищевода и 73% карцином желудка по сравнению с соответствующими нормальными тканями. Более того, пациенты с высокими уровнями сверхэкспрессии PLK в карциноме пищевода представляли собой значительно более неудовлетворительную с точки зрения прогноза группу, чем пациенты с низкими уровнями сверхэкспрессии PLK. При раке головы и раке шеи повышенная экспрессия мРНК PLK1 наблюдалась в большинстве опухолей. Анализ Каплана-Мейера (Kaplan-Meier) показал, что пациенты с умеренными уровнями экспрессии PLK1 живут дольше, чем пациенты с высокими уровнями экспрессии PLK1. Обследование пациентов с немелкоклеточным раком легкого дало сходные результаты в отношении экспрессии PLK1.

Успешным подходом в химиотерапии рака стало прерывание митоза антимикротрубочковыми лекарственными средствами. Таксаны и алкалоиды барвинка эффективно использовались в клинике, но они обладают нежелательными побочными действиями. Кроме того, представляется, что многие опухоли имеют ослабленные контрольные точки G2/M клеточного цикла; в ответ на прерывание митоза эти опухоли пытаются игнорировать митоз, что приводит к митотической катастрофе и гибели клеток. Результаты нескольких исследований подтверждают, что прерывание митоза путем целенаправленного воздействия на PLK может представлять собой реальный подход к селективному разрушению опухолевых клеток. Потребность в новых подходах к лечению новообразований сохраняется в данной области.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно первому аспекту изобретения предложено соединение формулы (I):

где R¹ выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, -C(O)R⁷, -CO₂R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)N(R⁷)OR⁸, -C(O)N(R⁷)-R²-OR⁸, -C(O)N(R7)-Ph, -C(O)N(R⁷)-R²-Ph, -C(O)N(R⁷)C(O)R⁸, -C(O)N(R⁷)CO₂R⁸, -C(O)N(R⁷)C(O)NR⁷R⁸, -C(O)N(R⁷)S(O)₂R⁸, -R²-OR⁷, -R²-O-C(O)R⁷, -C(S)R⁷, -C(S)NR⁷R⁸, -C(S)N(R⁷)-Ph, -C(S)N(R⁷)-R²-Ph, -R²-SR⁷, -C(=NR⁷)NR⁷NR⁸, -C(=NR⁷)N(R⁸)-Ph, -C(=NR⁷)N(R⁸)-R²-Ph, -R²-NR⁷R⁸, -CN, -OR⁷, -S(O)_fR⁷, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂N(R⁷)-Ph, -S(O)₂N(R⁷)-R²-Ph, -NR⁷R⁸, -N(R⁷)-Ph, -N(R⁷)-R²-Ph, -N(R⁷)-SO₂R⁸ и Het;

Ph представляет собой фенил, возможно замещенный от 1 до 3 раз заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, алкила, -ОН, -R²-OH, -O-алкила, -R²-О-алкила, -NH₂, -N(Н)алкила, -N(алкил)₂, -CN и -N₃;

Het представляет собой 5-7-членный гетероцикл, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-6-членный гетероарил, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из N, О и S, каждый возможно замещенный от 1 до 2 раз заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, алкила, оксо, -ОН, -R²-OH, -O-алкила, -R²-О-алкила, -NH₂, -N(Н)алкила, -N(алкил)₂, -CN и -N₃;

Q¹ представляет собой группу формулы: -(R²)_a-(Y¹)_b-(R²)_c-R³, где

a, b и с одинаковые или разные и каждый независимо означает 0 или 1, и по меньшей мере один из а или b означает 1;

n означает 0,1,2, 3 или 4;

Q² представляет собой группу формулы: -(R²)_aa-(Y²)_bb-(R²)_cc-R⁴,

или две соседние группы Q² выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, -OR⁷, -S(O)_fR⁷ и -NR⁷R⁸, и вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, они образуют С_5-6циклоалкил, С_5-6циклоалкенил, фенил, 5-7-членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-6-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S;

аа, bb и cc одинаковые или разные и каждый независимо означает 0 или 1;

Y¹ и Y² одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из -О-, -S(O)_f-, -N(R⁷)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO₂-, -C(O)N(R⁷)-, -C(O)N(R⁷)S(O)₂-, -OC(O)N(R⁷)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂N(R⁷)-, -S(O)₂N(R⁷)C(O)-, -N(R⁷)S(O)₂-, -N(R⁷)C(O)-, -N(R⁷)CO₂- и -N(R⁷)C(O)N(R⁷)-;

R² одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из алкилена, алкенилена и алкинилена;

R³ и R⁴ одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, -C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -C(S)R⁷, -C(S)NR⁷R⁸, -C(=NR⁷)R⁸, -C(=NR⁷)NR⁷R⁸, -CR⁷=N-OR⁷, -OR⁷, -S(O)_fR⁷, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -N(R⁷)C(O)R⁸, -N(R⁷)S(O)₂R⁸, -NO₂, -CN, -N₃ и группы формулы (II):

где кольцо А выбрано из группы, состоящей из С_5-10циклоалкила, С_5-10циклоалкенила, арила, 5-10-членного гетероцикла, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-10-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S;

каждый d означает 0 или 1;

е означает 0, 1, 2, 3 или 4;

R⁶ одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, Ph, Het, -CH(OH)-R²-OH, -C(O)R⁷, -CO₂R⁷, -CO₂-R²-Ph, -CO₂-R²-Het, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)N(R⁷)C(O)R⁷, -C(O)N(R⁷)CO₂R⁷, -C(O)N(R⁷)C(O)NR⁷R⁸, -C(O)N(R⁷)S(O)₂R⁷, -C(S)R⁷, -C(S)NR⁷R⁸, -C(=NR⁷)R⁸, -C(=NR⁷)NR⁷R⁸, -CR⁷=N-OR⁸,=O, -OR⁷, -OC(O)R⁷, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR⁷R⁸, -O-R²-S(O)₂R⁷, -S(O)_fR⁷, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂Ph, -S(O)₂Het, -NR⁷R⁸, -N(R⁷)C(O)R⁸, -N(R⁷)-CO₂R⁸, -N(R⁷)-R²-CO₂R⁸, -N(R⁷)C(O)NR⁷R⁸, -N(R⁷)-R²-C(O)NR⁷R⁸, -N(R⁷)C(O)Ph, -N(R⁷)C(O)Het, -N(R⁷)Ph, -N(R⁷)Het, -N(R⁷)C(O)NR⁷-R²-NR⁷R⁸, -N(R⁷)C(O)N(R⁷)Ph,-N(R⁷)C(O)N(R⁷)Het, -N(R⁷)C(O)N(R⁷)-R²-Het, -N(R⁷)S(O)₂R⁸, -N(R⁷)-R²-S(O)2R⁸, -NO₂, -CN и -N₃;

причем, когда в определении Q¹ b означает 1 и с означает 0, тогда R³ не представляет собой галогено, -C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -C(S)R⁷, -C(S)NR⁷R⁸, -C(=NR⁷)R⁸, -C(=NR⁷)NR⁷R⁸, -CR⁷=N-OR⁷, -OR⁷, -S(O)_fR⁷, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -N(R⁷)C(O)R⁸, -N(R⁷)S(O)₂R⁸, -NO₂, -CN или -N₃;

причем, когда в определении Q² bb означает 1 и cc означает 0, тогда R⁴ не представляет собой галогено, -C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -C(S)R⁷, -C(S)NR⁷R⁸, -C(=NR⁷)R⁸, -C(=NR⁷)NR⁷R⁸, -CR⁷=N-OR⁷, -OR⁷, -S(O)_fR⁷, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -N(R⁷)C(O)R⁸, -N(R⁷)S(O)₂R⁸, -NO₂, -CN или -N₃;

R⁵ выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, циклоалкила, -OR⁷, -S(O)_fR⁷, -NR⁷R⁸, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁷R⁸ и -NHS(O)₂R⁷;

f означает 0, 1 или 2; и

каждый R⁷ и каждый R⁸ одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила и циклоалкенила;

причем, когда R¹ представляет собой -CO₂СН₃ и n означает 0, Q¹ не представляет собой -ОН; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное.

В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I). В одном воплощении фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

В третьем аспекте изобретения предложен способ лечения состояния, опосредованного PLK, у животного. Способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного.

В четвертом аспекте изобретения предложен способ лечения чувствительного новообразования у животного. Способ включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного. Чувствительное новообразование может быть выбрано из группы, состоящей из рака молочной железы, рака толстой кишки, рака легкого, рака предстательной железы, лимфомы, лейкемии, эндометриального рака, меланомы, рака поджелудочной железы, рака яичника, плоскоклеточной карциномы, карциномы головы и шеи и рака пищевода.

В пятом аспекте изобретения предложен способ лечения состояния, характеризующегося несоответствующей клеточной пролиферацией. Способ включает приведение клетки в контакт с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного.

В шестом аспекте настоящего изобретения предложен способ ингибирования пролиферации клетки. Способ включает приведение клетки в контакт с достаточным для ингибирования пролиферации клетки количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ ингибирования митоза в клетке. Способ включает введение в клетку количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата либо физиологически функционального производного, достаточного для ингибирования митоза в клетке.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие соединения формулы (III):

с соединением формулы (IV):

где R¹⁰ выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила и подходящих защитных групп карбоновой кислоты.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено меченное радиоактивным изотопом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное. В одном воплощении настоящего изобретения предложено тритиированное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное. В другом аспекте настоящего изобретения предложено биотинилированное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для применения в терапии.

В еще одном другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для применения в лечении состояния, опосредованного PLK, у животного.

В еще одном другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для применения в лечении чувствительного новообразования у животного.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для применения в лечении состояния, характеризующегося несоответствующей клеточной пролиферацией.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для применения в ингибировании пролиферации клетки.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для применения в ингибировании митоза в клетке.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного для приготовления лекарства для лечения состояния, опосредованного PLK, у животного.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного для приготовления лекарства для лечения чувствительного новообразования у животного.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного для приготовления лекарства для лечения состояния, характеризующегося несоответствующей клеточной пролиферацией.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного для приготовления лекарства для ингибирования пролиферации клетки.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного для приготовления лекарства для ингибирования митоза в клетке.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), для применения в лечении чувствительного новообразования у животного.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемый здесь термин «соединение по изобретению» или «соединение формулы (I)» относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или физиологически функциональному производному. Аналогично, в отношении выделяемых промежуточных соединений, таких как, например, соединения формулы (III) и формулы (VIII), фраза «соединение формулы (номер)» означает соединение, имеющее эту формулу, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или физиологически функциональные производные.

Используемые здесь термины «алкил» и «алкилен» относятся к прямым или разветвленным углеводородным цепям, содержащим от 1 до 8 атомов углерода. Примеры «алкила» здесь включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, изобутил, изопропил и трет-бутил, но ими не ограничиваются. Примеры «алкилена» здесь включают метилен, этилен, пропилен, бутилен и изобутилен, но ими не ограничиваются. Термин «алкил» также включает в себя замещенный алкил. Алкильные группы возможно могут быть замещенными один или более раз галогеном. Таким образом, «алкил» в числе других галогенированных алкилов включает трифторметил и трифторэтил.

Используемый здесь термин «алкенил» относится к прямым или разветвленным углеводородным цепям, содержащим от 2 до 8 атомов углерода (если не оговорено другое количество атомов) и по меньшей мере одну и вплоть до трех углерод-углеродных двойных связей. Примеры «алкенила» здесь включают этенил и пропенил, но ими не ограничиваются. «Алкенил» также включает замещенный алкенил. Алкенильные группы возможно могут быть замещены один или более раз галогеном.

Используемый здесь термин «алкинил» относится к прямым или разветвленным углеводородным цепям, содержащим от 2 до 8 атомов углерода (если не оговорено другое количество атомов) и по меньшей мере одну и вплоть до трех углерод-углеродных тройных связей. Примеры «алкинила» здесь включают этинил и пропинил, но ими не ограничиваются. «Алкинил» также включает замещенный алкинил. Алкинильные группы возможно могут быть замещены один или более раз галогеном.

Используемый здесь термин «циклоалкил» относится к неароматическому моноциклическому карбоциклическому кольцу, имеющему от 3 до 8 атомов углерода (если не оговорено другое количество атомов) и ни одной углерод-углеродной двойной связи. «Циклоалкил» включают в качестве примера циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. «Циклоалкил» также включает замещенный циклоалкил. Циклоалкил возможно может быть замещен по любому доступному углероду одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, С_1-3алкила (включая галогеноалкил, например перфторалкил), -ОН, -O-С_1-3алкила, -NH₂, -NH(С_1-3алкил), -N(С_1-3алкил)2, -CN и -N₃. Предпочтительные циклоалкильные группы включают С_3-6циклоалкил и замещенный С_3-6циклоалкил.

Используемый здесь термин «циклоалкенил» относится к неароматическому моноциклическому карбоциклическому кольцу, имеющему от 3 до 8 атомов углерода (если не оговорено другое количество атомов) и до трех углерод-углеродных двойных связей. «Циклоалкенил» включает в качестве примера циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил. «Циклоалкенил» также включает замещенный циклоалкенил. Циклоалкенил возможно может быть замещен по любому доступному углероду одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, С_1-3алкила (включая галогеноалкил, например перфторалкил), -ОН, -О-С_1-3алкила, -NH₂, -NH(C_1-3алкил), -N(С_1-3алкил)₂, -CN и -N₃.

Термин «галогено» или «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Используемый здесь термин «оксо» относится к группе =O, непосредственно присоединенной к атому углерода углеводородного кольца (то есть циклоалкенильного, арильного, гетероциклического или гетероарильного кольца), а также к -N-оксидам, сульфонам и сульфоксидам, где N или S являются атомами гетероциклического или гетероарильного кольца.

Термин «арил» относится к моноциклическим карбоциклическим группам и конденсированным бициклическим карбоциклическим группам, имеющим от 6 до 13 атомов углерода (если не оговорено другое количество атомов) и имеющим по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Примеры конкретных арильных групп включают фенил и нафтил, но ими не ограничиваются. Одной конкретной арильной группой согласно изобретению является фенил.

Термины «гетероцикл» и «гетероциклический» относятся к моноциклическим насыщенным или ненасыщенным неароматическим группам и конденсированным бициклическим насыщенным или ненасыщенным неароматическим группам, имеющим конкретное количество членов и содержащим 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из N, О и S (если не оговорено другое количество гетероатомов). Примеры конкретных гетероциклических групп включают тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, пиран, тиетан, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, 1,3-диоксалан, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиримидин, пирролидин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, оксазолидин, тетрагидротиопиран, тетрагидротиофен и им подобные, но ими не ограничиваются.

Термин «гетероарил» относится к ароматическим моноциклическим группам и конденсированным бициклическим группам, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, имеющим конкретное количество членов и содержащим 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из N, О и S (если не оговорено другое количество гетероатомов). Примеры конкретных гетероарильных групп включают фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, хинолин, изохинолин, бензофуран, бензтиофен, индол и индазол, но ими не ограничиваются.

Термин «члены» (и его варианты, например «-членный») в контексте гетероциклических и гетероарильных групп относится ко всем атомам, атомам углерода и гетероатомам N, О и/или S, которые образуют кольцо. Так, примером 6-членного гетероциклического кольца является пиперидин, а примером 6-членного гетероарильного кольца является пиридин.

Используемый здесь термин «возможно» означает, что описанная далее ситуация(ии) может иметь место или не иметь места и включает как ситуации, которые имеют место, так и ситуации, которые не имеют места.

Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I):

где

R¹ выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, -C(O)R⁷, -CO₂R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)N(R⁷)OR⁸, -C(O)N(R⁷)-R²-OR⁸, -C(O)N(R⁷)-Ph, -C(O)N(R⁷)-R²-Ph, -C(O)N(R⁷)C(O)R⁸, -C(O)N(R⁷)CO₂R⁸, -C(O)N(R⁷)C(O)NR⁷R⁸, -C(O)N(R⁷)S(O)2R⁸, -R²-OR⁷, -R²-O-C(O)R⁷, -C(S)R⁷, -C(S)NR⁷R⁸, -C(S)N(R⁷)-Ph, -C(S)N(R⁷)-R²-Ph, -R²-SR⁷, -C(=NR⁷)NR⁷R⁸, -C(=NR⁷)N(R⁸)-Ph, -C(=NR⁷)N(R⁸)-R²-Ph, -R2-NR⁷R⁸, -CN, -OR⁷, -S(O)_fR⁷, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂N(R⁷)-Ph, -S(O)₂N(R⁷)-R²-Ph, -NR⁷R⁸, -N(R⁷)-Ph, -N(R⁷)-R²-Ph, -N(R⁷)-SO₂R⁸ и Het;

Ph представляет собой фенил, возможно замещенный от 1 до 3 раз заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, алкила, -ОН, -R²-OH, -O-алкила, -R²-О-алкила, -NH₂, -N(Н)алкила, -N(алкил)₂, -CN и -N₃;

Het представляет собой 5-7-членный гетероцикл, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-6-членный гетероарил, имеющий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из N, О и S, каждый возможно замещенный от 1 до 2 раз заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, алкила, оксо, -ОН, -R²-OH, -O-алкила, -R²-О-алкила, -NH₂, -N(Н)алкила, -N(алкил)₂, -CN и -N₃;

Q¹ представляет собой группу формулы: -(R²)_a-(Y¹)_b-(R²)_c-R³, где

a, b и с одинаковые или разные и каждый независимо означает 0 или 1, по меньшей мере один из а или b означает 1;

n означает 0, 1, 2, 3 или 4;

Q² представляет собой группу формулы: -(R²)_aa-(Y²)_bb-(R²)_cc-R⁴,

или две соседние группы Q² выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, -OR⁷, -S(O)_fR⁷ и -NR⁷R⁸, и вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, они образуют С_5-6циклоалкил, С_5-6циклоалкенил, фенил, 5-7-членный гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S, или 5-6-членный гетероарил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S;

aa, bb и cc одинаковые или разные и каждый независимо означает 0 или 1;

Y¹ и Y² одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из -О-, -S(O)_r-, -N(R⁷)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -CO₂-, -C(O)N(R⁷)-, -C(O)N(R⁷)S(O)₂-, -OC(O)N(R⁷)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂N(R⁷)-, -S(O)₂N(R⁷)C(O)-, -N(R⁷)S(O)₂-, -N(R⁷)C(O)-, -N(R⁷)CO₂- и -N(R⁷)C(O)N(R⁷)-;

R² одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из алкилена, алкенилена и алкинилена;

R³ и R⁴ одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, -C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -C(S)R⁷, -C(S)NR⁷R⁸, -C(=NR⁷)R⁸, -C(=NR⁷)NR⁷R⁸, -CR⁷=N-OR⁷, -OR⁷, -S(O)_fR⁷, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -N(R⁷)C(O)R⁸, -N(R⁷)S(O)₂R⁸, -NO₂, -CN, -N₃ и группы формулы (II):

где

кольцо А выбрано из группы, состоящей из С_5-10циклоалкила, С_5-10циклоалкенила, арила, 5-10-членного гетероцикла, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-10-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S;

каждый d означает 0 или 1;

е означает 0,1,2, 3 или 4;

R⁶ одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, Ph, Het, -CH(OH)-R²-OH, -C(O)R⁷, -CO₂R⁷, -CO₂-R⁷-Ph, -CO₂-R²-Het, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)N(R⁷)C(O)R⁷, -C(O)N(R⁷)CO₂R⁷, -C(O)N(R⁷)C(O)NR⁷R⁸, -C(O)N(R⁷)S(O)₂R⁷, -C(S)R⁷, -C(S)NR⁷R⁸, -C(=NR⁷)R⁸, -C(=NR⁷)NR⁷R⁸, -CR⁷=N-OR⁸, =O, -OR⁷, -OC(O)R⁷, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR⁷R⁸, -O-R²-S(O)₂R⁷, -S(O)_fR⁷, -S(O)₂NR⁷R⁸, -S(O)₂Ph, -S(O)₂Het, -NR⁷R⁸, -N(R⁷)C(O)R⁸, -N(R⁷)-CO₂R⁸, -N(R⁷)-R²-CO₂R⁸, -N(R⁷)C(O)NR⁷R⁸, -N(R⁷)-R²-C(O)NR⁷R⁸, -N(R⁷)C(O)Ph, -N(R⁷)C(O)Het, -N(R⁷)Ph, -N(R⁷)Het, -N(R⁷)C(O)NR⁷-R²-NR⁷R⁸, -N(R⁷)C(O)N(R⁷)Ph, -N(R⁷)C(O)N(R⁷)Het, -N(R⁷)C(O)N(R⁷)-R²-Het, -N(R⁷)S(O)₂R⁸, -N(R⁷)-R²-S(O)2R⁸, -NO₂, -CN и -N₃;

причем, когда в определении Q¹ b означает 1 и с означает 0, тогда R³ не представляет собой галогено, -C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -C(S)R⁷, -C(S)NR⁷R⁸, -C(=NR⁷)R⁸, -(=NR⁷)NR⁷R⁸, -CR⁷=N-OR⁷, -OR⁷, -S(O)_fR⁷, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -N(R⁷)C(O)R⁸, -N(R⁷)S(O)₂R⁸, -NO₂, -CN или -N₃;

причем, когда в определении Q² bb означает 1 и cc означает 0, тогда R⁴ не представляет собой галогено, -C(O)R⁷, -C(O)NR7R⁸, -CO₂R⁷, -C(S)R⁷, -C(S)NR⁷R⁸, -C(=NR⁷)R⁸, -C(=NR⁷)NR⁷R⁸, -CR⁷=N-OR⁷, -OR⁷, -S(O)_fR⁷, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -N(R⁷)C(O)R⁸, -N(R⁷)S(O)₂R⁸, -NO₂, -CN или -N₃;

R⁵ выбран из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, циклоалкила, -OR⁷, -S(O)_fR⁷, -NR⁷R⁸, -NHC(O)R⁷, -NHC(O)NR⁷R⁸ и -NHS(O)₂R⁷;

f означает 0, 1 или 2; и

каждый R⁷ и каждый R⁸ одинаковые или разные и каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила и циклоалкенила;

причем, когда R¹ представляет собой -CO₂СН₃ и n означает 0, Q¹ не представляет собой -ОН;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное.

В одном воплощении соединений формулы (I) R¹ выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, -C(O)R⁷, -CO₂R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -C(O)N(R⁷)-R²-OR⁸, -R²-OR⁷, -C(S)NR⁷R⁸, -C(=NR⁷)NR⁷R⁸, -CN, -S(O)_fR⁷, -S(O)₂NR⁷R⁸ и Het, или любого сокращенного варианта этой группы значений. В еще одном воплощении соединений формулы (I) R¹ выбран из группы, состоящей из -C(O)R⁷, -CO₂R⁷, -C(S)NR⁷R⁸, Het и -C(O)NR⁷R⁸, или любого сокращенного варианта этой группы значений. В еще одном воплощении соединений формулы (I) R¹ выбран из группы, состоящей из -C(O)R⁷, -CO₂R⁷ и -C(O)NR⁷R⁸, или любого сокращенного варианта этой группы значений. В частном воплощении R¹ выбран из группы, состоящей из -CO₂R⁷ и -C(O)NR⁷R⁸, или любого сокращенного варианта этой группы значений. В одном воплощении R¹ представляет собой -CO₂R⁷. В другом воплощении R¹ представляет собой -C(O)NR⁷R⁸.

Конкретные примеры групп R¹ включают -СОН, -СОСН₃, -СООН, -СООСН₃, -C(O)NH₂, -CONH(алкил), -CON(алкил)(алкил), -CONH(Et-OH), -CONH(бензил), -CONH(фенил), -S(O)₂NH₂ и -S(O)₂N(Н)СН₃, -CH₂OH, -C(S)NH₂, -CN и -тетразол, или любой сокращенный вариант этой группы значений, но ими не ограничиваются. В частном воплощении R¹ выбран из группы, состоящей из -CO₂Н и -C(O)NH₂.

Q¹ определен как группа формулы -(R²)_a-(Y¹)_b-(R²)_c-R³.

В вышеуказанной формуле a, b и с одинаковые или разные и каждый независимо означает 0 или 1.

В одном воплощении в определении Q¹ а означает 0. В воплощении, в котором а означает 1 и, следовательно, присутствует группа (R²)_a, R² обычно представляет собой алкилен или алкенилен, более конкретно алкилен. В одном конкретном воплощении в определении Q¹ а означает 1, и (R²)_a представляет собой С_1-3алкилен.

В одном воплощении соединений формулы (I) в определении Q¹ b означает 1; следовательно, присутствует Y¹. В одном таком воплощении Y¹ выбран из -О-, -S(O)_f-, -N(R⁷)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -CO₂-, -C(O)N(R⁷)-, -С(O)N(R⁷)S(O)₂-, -OC(O)N(R⁷)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂N(R⁷)-, -S(O)₂N(R⁷)C(O)-, -N(R⁷)S(O)₂-, -N(R⁷)C(O)-, -N(R⁷)CO₂- и -N(R⁷)C(O)N(R⁷)-. В одном частном воплощении Y¹ выбран из -О-, -N(R⁷)-, -С(O)-, -ОС(O)-, -C(O)N(R⁷)-, -OS(O)₂-, -S(O)₂N(R⁷)-, -N(R⁷)S(O)₂- и -N(R⁷)C(O)- или любого сокращенного варианта этой группы значений. В другом частном воплощении Y¹ выбран из -О-, -N(R⁷)-, -C(O)-, -OS(O)₂-, -N(R⁷)S(O)₂- и -N(R⁷)C(O)- или любого сокращенного варианта этой группы значений. В одном частном воплощении b означает 1, и Y¹ представляет собой -О-, -N(R⁷)-, -C(O)- или -OS(O)₂-. В одном конкретном воплощении b означает 1, и Y¹ представляет собой -О-. В другом конкретном воплощении b означает 1, Y¹ представляет собой -N(R⁷)-, и R⁷ представляет собой Н или алкил, более конкретно Н. В другом конкретном воплощении b означает 1, и Y¹ представляет собой -С(O)-. В другом конкретном воплощении b означает 1, и Y¹ представляет собой -OS(O)₂-.

Переменная с в формуле Q¹ может означать 0 или 1. В одном воплощении с означает 1. В одном таком воплощении (R²)_c представляет собой алкилен или алкенилен, более конкретно алкилен. В одном частном воплощении в определении Q¹ с означает 1, и (R²)_c представляет собой С_1-3алкилен.

В одном воплощении изобретения соединения формулы (I) имеют заместитель в положении, в котором находится Q¹, поэтому когда а, b и с все означают 0, тогда R³ не представляет собой Н. В одном конкретном воплощении в определении соединений по настоящему изобретению по меньшей мере один из а или b означает 1. В еще одном конкретном воплощении в определении Q¹ b и с оба означают 1. В еще одном конкретном воплощении в определении Q¹ а означает О, а b и с оба означают 1.

В соответствии с определением b, Y¹ и с группа R³ может быть выбрана из группы, состоящей из Н, галогено, алкила, алкенила, алкинила, -C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁸, -CO₂R⁷, -C(S)R⁷, -C(S)NR⁷R⁸, -C(=NR⁷)R⁸, -C(=NR⁷)NR⁷R⁸, -CR⁷=N-OR⁷, -OR⁷, -S(O)_fR⁷, -S(O)₂NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, -N(R⁷)C(O)R⁸, -N(R⁷)S(O)₂R⁸, -NO₂, -CN, -N₃ и группы формулы (II):

.

В одном воплощении R³ в определении Q¹ выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила и группы формулы (II), или любого сокращенного варианта этой группы значений. В одном частном воплощении R³ выбран из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила и алкинила, или любого сокращенного варианта этой группы значений. В одном воплощении, когда R³ представляет собой алкил, тогда R³ представляет собой С_2-6алкил.

В одном частном воплощении R³ представляет собой группу формулы (II).

в формуле (II) в данном описании называется «кольцом А». Кольцо А выбрано из С_5-10циклоалкила, С_5-10циклоалкенила, арила, 5-10-членного гетероцикла, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-10-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S. В Q¹ кольцо А может быть связано с R², Y¹ (когда с означает 0) или тиофеновым кольцом (когда а, b и с означают 0) через любой подходящий атом углерода или гетероатом. В одном воплощении в определении Q¹ R³ представляет собой группу формулы (II), а кольцо А выбрано из С_5-10циклоалкила, С_5-10циклоалкенила, арила, 5-10-членного гетероцикпа, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-10-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S. В еще одном воплощении в определении Q¹ R³ представляет собой группу формулы (II), а кольцо А выбрано из арила, 5-10-членного гетероцикла, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, и 5-10-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S. В одном частном воплощении в определении Q¹ R³ представляет собой группу формулы (II), а кольцо А выбрано из арила и 5-10-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S.

В одном воплощении в определении Q¹ R³ представляет собой группу формулы (II), а кольцо А выбрано из группы, состоящей из циклоалкила