Производные соединения карбоновой кислоты и средства, содержащие соединения в качестве активных ингредиентов

Производные соединения карбоновой кислоты и средства, содержащие соединения в качестве активных ингредиентов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным соединениям карбоновой кислоты.

Более конкретно настоящее изобретение относится к

(1) производному соединению карбоновой кислоты, представленному формулой (I)

(где все символы имеют такие же значения, которые описаны ниже), или к его нетоксичной соли,

(2) способу получения указанного соединения, и

(3) средству, содержащему указанное соединение в качестве активного ингредиента.

Недавно, при исследовании факторов транскрипции, принимающих участие в экспрессии маркерных генов при дифференцировке адипоцитов, внимание было привлечено к рецептору, активируемому пероксисомным пролифератором (сокращенно в тексте обозначенному как PPAR), который является одним из внутриядерных рецепторов. кДНК рецептора PPAR клонировали от различных видов животных, и были обнаружены множественные изоформы генов, в частности, у млекопитающих известно три типа изоформ (α, δ, γ) (смотри J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Gene Expression., 4, 281 (1995); Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996); Mol. Endocrinology., 6, 1634 (1992)). Изоформа PPAR γ преимущественно экспрессируется в жировых тканях, иммунных клетках, надпочечниках, селезенке, тонкой кишке. Изоформа PPAR α преимущественно экспрессируется в жировой ткани, печени, сетчатой оболочке, и PPAR δ изоформа широко экспрессируется, не проявляя специфичности к какой-либо ткани (смотри Endocrinology., 137, 354 (1996)).

С другой стороны, следующие тиазолидиновые производные известны в качестве средств, используемых для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM), и они представляют собой гипогликемические средства, которые используют для снижения гипергликемии у больных, страдающих диабетом. Они также являются эффективными средствами для коррекции гиперинсулинемии, толерантности к глюкозе и снижению уровня липидов сыворотки, и поэтому на них в значительной степени возлагают надежды как на средства, применяемые с целью лечения инсулинорезистентности.

Одним из белков-мишеней в клетках для указанных тиазолидиновых производных является именно PPAR γ и, как полагают, данные производные повышают транскрипционную активность PPAR γ (смотри Endocrinology., 137, 4189 (1996); Cell, 83, 803 (1995); Cell, 83, 813 (1995); J. Biol. Chem., 270, 12953 (1995)). Поэтому полагают, что активатор (агонист) PPAR γ, который повышает его транскрипционную активность, является гипогликемическим средством и/или гиполипидемическим средством. Кроме того, так как агонист PPAR γ, как известно, стимулирует экспрессию самого белка PPAR γ (Genes & Development, 10, 974 (1996)), то полагают, что средство, которое повышает экспрессию белка PPAR γ, а также средство, активирующее PPAR γ, может быть клинически применимым.

Белок PPAR γ связан с дифференцировкой адипоцитов (смотри J. Biol. Chem., 272, 5637 (1997) and Cell, 83, 803 (1995)). Известно, что тиазолидиновые производные, которые активируют данный рецептор, стимулируют дифференцировку адипоцитов. Недавно было сообщено, что тиазолидиновые производные повышают жировую массу, и человек увеличивается в весе и страдает от ожирения (смотри Lancet., 349, 952 (1997)). Поэтому полагают, что антагонисты, которые ингибируют активность PPAR γ, и агенты, которые снижают экспрессию самого белка PPAR γ, сами являются также клинически эффективными средствами. С другой стороны, исследователи сообщают о соединении, которое фосфорилирует белок PPAR γ и уменьшает его активность (Science, 274, 2100 (1996)). Полагают, что агент, который не связывается с белком PPAR γ в качестве лиганда, но ингибирует его активность, также является клинически применимым.

Полагают, что из указанных соединений активаторы (агонисты) PPAR γ и регуляторы экспрессии PPAR γ, которые могут повышать экспрессию самого белка, могут быть применимы в качестве гипогликемических средств, гиполипидемических средств и средств для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с нарушением метаболизма, таких как диабет, ожирение, синдром Х, гиперхолестеринемия и гиперлипопротеинемия и т.д., гиперлипидемия, атеросклероз, гипертензия, болезни, протекающие с расстройством кровообращения, и переедание и т.д.

С другой стороны, полагают, что антагонисты, которые ингибируют транскрипционную активность PPAR γ, или регуляторы PPAR γ, которые ингибируют экспрессию самого белка, можно применять в качестве гипогликемических средств и средств для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с расстройствами метаболизма, таких как диабет, ожирение и синдром Х и т.д., гиперлипидемия, атеросклероз, гипертензия и переедание и т.д.

Следующее производное соединение фибрата (например, хлофибрат) известно как гиполипидемическое средство.

Кроме того, полагают, что одним из белков-мишеней в клетках для производных соединений фибрата является белок PPAR α (смотри Nature, 347, 645 (1990); J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Biochemistry, 32, 5598 (1993)). На основании полученных результатов, полагают, что регуляторы PPAR α, которые могут быть активированы производными соединениями фибрата, обладают гиполипидемическим действием, и также их можно использовать в качестве средств, предназначенных для предотвращения и/или лечения гиперлипидемии и т.д.

Кроме того, в международной публикации WO 9736579 было сообщено, что PPAR α проявляет активность, направленную против ожирения. Кроме того, исследователями было сообщено, что повышение уровня холестерина, связанного с липопротеидами высокой плотности (HLD), и снижение уровня холестерина, связанного с липопротеидами низкой плотности (LDL), снижение уровней холестерина, связанного с липопротеидами очень низкой плотности (VLDL), и триглицеридов было обусловлено активацией PPAR α (J. Lipid Res., 39, 17 (1998)). Также было сообщено, что введение безафибрата, являющегося одним из производных соединений фибрата, положительно влияет на состав жирных кислот в крови, гипертензию и инсулинорезистентность (Diabetes, 46, 348 (1997)). Поэтому агонисты, которые активируют PPAR α, и регуляторы PPAR α, которые стимулируют экспрессию самого белка PPAR α, можно применять в качестве гиполипидемических средств и средств для лечения гиперлипидемии, и в связи с этим исследователи полагают, что они могут способствовать повышению уровня холестерина в комплексе с HLD, снижению уровня холестерина в комплексе с LDL и/или VLDL, торможению развития атеросклероза, и могут быть эффективными средствами от ожирения. На основании вышеизложенного исследователи заключают, что указанные соединения представляют собой перспективные гипогликемические средства для лечения и/или предотвращения диабета, для ослабления гипертензии, для снижения фактора риска возникновения синдрома Х и для предотвращения случаев ишемической болезни сердца.

С другой стороны, было опубликовано несколько сообщений о лигандах, которые в значительной степени активируют PPAR δ, или о биологической активности, связанной с PPAR δ.

Иногда белок PPAR δ называют как белок PPAR β, или его также называют NUC1 у человека. Известно относительно активности PPAR δ, раскрытой в международной публикации WO 9601430, что hNUC1B (подтип PPAR, чья структура отличается от структуры NUC1 человека одной аминокислотой) ингибирует транскрипционные активности PPAR α человека и рецептора тироидного гормона. Недавно в международной публикации WO 9728149 было сообщено, что найдены соединения, которые обладают высоким сродством к белку PPAR δ и которые могут активировать в значительной степени (т.е. являются агонистами) PPAR δ, а также повышать уровень холестерина, связанного с HDL (липопротеиды высокой плотности). Поэтому полагают, что агонисты, которые могут активировать PPAR δ, обладают активностью, направленной на повышение уровня холестерина, связанного с HDL, и следовательно, их можно использовать с целью торможения развития атеросклероза и лечения этого заболевания в качестве гиполипидемических средств и гипогликемических средств, для лечения диабета, для устранения фактора риска возникновения синдрома Х и для предотвращения случаев ишемической болезни сердца.

Предпосылки к созданию изобретения

В международной публикации WO 01/21602 описываются окса-производные и тиазол-производные формулы (А)

где Х^А равно 1, 2, 3 или 4, mA равно 1 или 2, n равно 1 или 2, Q^A представляет собой C или N, А^А представляет собой O или S, Z^A представляет собой О или связь, R^1A представляет собой атом водорода или алкил, Х^А является CH или N, R^2A является Н, алкилом и т.д., R^2аA, R^2bA и R^2сА представляют собой атом водорода, алкил, алкокси, атом галогена, амин или замещенный амин (замещенный амин представляет собой амин, замещенный одним или двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными, такими как алкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, тиоалкил. Кроме того, заместители аминогруппы могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-азепинила, 4-морфолинила, 4-тиаморфолинила, 1-пиперазинила, 4-алкил-1-пиперазинила, 4-арилалкил-1-пиперазинила, 4-диарилалкила-1-пиперазинила, 1-пирролидинила, 1-пиперидинила или 1-азепинила (необязательно, замещенного алкилом, алкокси, алкилтио, галоидом, трифторметилом, гидроксилом). R^3A представляет собой Н, алкил, арилалкил и т.д., Y является CO₂R^4A (R^4A представляет собой атом водорода, алкил и т.д.), и их фармацевтически приемлемые соли применяют в качестве средств против диабета и ожирения.

С целью выявления соединения, обладающего модулирующей активностью по отношению к PPAR, авторы настоящего изобретения провели обширные исследования и в результате обнаружили, что указанной активности можно достичь с помощью соединения, представленного формулой (I), и, таким образом, настоящее изобретение можно считать завершенным.

Настоящее изобретение относится к

(1) производному соединению карбоновой кислоты, представленному формулой (I)

(где X и Y, каждый независимо, представляют собой С_1-4 алкилен,

Z является -О- или -S-,

R¹, R², R³ и R⁴, каждый независимо, представляет собой атом водорода или С_1-8 алкил,

R⁵ является С_2-8 алкенилом,

А является -О- или -S-,

D является D¹, D², D³, D⁴ или D⁵,

D¹ является С_1-8 алкилом,

D² представляет собой

кольцо 1 является насыщенным 3-7-членным моногетероарилом, содержащим один атом азота и, необязательно, один гетероатом, выбранный из атома кислорода, серы и азота,

D³ представляет собой

кольцо 2 представляет собой

(1) необязательно частично или полностью насыщенный С_3-10 моно- или бикарбоциклический арил или

(2) необязательно частично или полностью насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, азота и серы,

D⁴ представляет собой

D⁵ представляет собой

R⁶ представляет собой (1) атом водорода, (2) С_1-8 алкил, (3) С_1-8 алкокси, (4) CF₃, (5) OCF₃, (6) атом галогена, (7) нитро или (8) NR⁷R⁸,

R⁷ или R⁸ является атомом водорода или С_1-8 алкилом, или

R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 3-7-членный моногетероарил, содержащий один атом азота и, возможно, другой один гетероатом, выбранный из атома кислорода, серы и азота, и насыщенный гетероарил, является, необязательно, насыщенным С_1-8 алкилом,

Е является СН или атомом азота, и

m равно целому числу 1-3),

или к его нетоксичной соли,

(2) способу получения указанного соединения, и

(3) средству, содержащему указанное соединение в качестве активного ингредиента.

В описании С_1-8 алкил означает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил или их изомерные группы.

В описании С_2-8 алкенил означает этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил или их изомерные группы.

В описании С_1-8 алкокси означает метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси или их изомерные группы.

В описании С_1-4 алкилен означает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен или их изомерные группы.

В описании галогеном является хлор, бром, фтор или йод.

В описании насыщенный 3-7-членный моногетероарил, содержащий один атом азота и, необязательно, другой один гетероатом, выбранный из атома кислорода, серы и азота, представленного кольцом 1, представляет собой, например, азиридин, азетидин, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, пергидроазепин, пергидродиазепин, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (тиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрооксазин, пергидрооксазепин, тетрагидротиазин, пергидротиазепин, морфолин, тиоморфолин и т.д.

В описании насыщенный 3-6-членный моногетероарил, содержащий один атом азота и, необязательно, другой один гетероатом, выбранный из атома кислорода, серы и азота, представленного R⁶ и R⁷, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляет собой, например, азиридин, азетидин, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), тетрагидротиазол (тиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрооксазин, тетрагидротиазин, морфолин, тиоморфолин и т.д.

В описании частично или полностью, необязательно, насыщенный С_3-10 моно- или бикарбоциклический арил представляет собой, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензен, пентален, азулен, пергидроазулен, пергидропентален, инден, пергидроинден, индан, нафталин, тетрагидронафталин или пергидронафталин и т.д.

В описании среди частично или полностью, необязательно, насыщенного 3-10-членного моно- или бигетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, азота или серы, представленного кольцом 2, 3-10-членный моно- или бигетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, азота или серы, означает, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тианин, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол и т.д.

Также частично или полностью насыщенный 3-10-членный моно- или бигетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, азота или серы, означает азиридин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксиран, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, трииран, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиаин (дигидротиопиран), тетрагидротиаин (тетрагидротиопиран), дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан, диоксаиндан, бензодиоксан, хроман, бензодитиолан, бензодитиан и т.д.

Если не указано особо, все изомеры включены в настоящее изобретение. Например, алкильная группа, алкоксигруппа и алкиленовая группа состоят из прямых или разветвленных углеводородных цепей. Кроме того, изомеры при наличии двойной связи, кольца, сопряженного кольца (E-, Z-, цис-, транс-изомер), изомеры, образованные при наличии асимметричного атома(ов) углерода (R-, S-, α-, β-изомер, энантиомер, диастереомер), оптически активные изомеры (D-, L-, d-, l-изомер), полярные соединения, полученные путем хроматографического разделения (более полярное соединение, менее полярное соединение), равновесные соединения, ротамер, их смеси при произвольных отношениях и рацемические смеси также включены в настоящее изобретение.

Согласно настоящему изобретению, если не указано особо и очевидно квалифицированным специалистам в данной области, символ указывает, что связь расположена с обратной стороны плоскости (а именно, α-конфигурация), символ указывает, что связь расположена с передней стороны плоскости (а именно, β-конфигурация), символ указывает на α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь и символ указывает на смесь α-конфигурации и β-конфигурации.

Соединение согласно настоящему изобретению может быть превращено в нетоксичную соль известными способами.

Предпочтительно, нетоксичная соль является фармацевтически приемлемой и водорастворимой.

Нетоксичная соль означает, например, соли щелочных металлов (калия, натрия, лития и т.д.), соли щелочноземельных металлов (кальция, магния и т.д.), соли аммония (тетраметиламмония, тетрабутиламмония и т.д.), соли органических аминов (триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенэтиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)метиламина, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.д.), кислотно-аддитивные соли (соли неорганических кислот (хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, сульфат, фосфат, нитрат и т.д.), соли органических кислот (ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и т.д.) и т.д.

Кроме того, сольваты соединений согласно настоящему изобретению и указанные выше щелочные (щелочноземельные) металлы, аммоний, органические амины и кислотно-аддитивные соли включены в настоящее изобретение.

Предпочтительно, сольват является нетоксичным и водорастворимым. Соответствующие сольваты означают, например, сольваты, образованные с таким растворителем, как вода, спирт (этанол и т.д.) и т.д.

В настоящем изобретении, регулятор PPAR включает в себя все регуляторы PPAR α, γ, δ, α+γ, α+δ и α+γ+δ. Предпочтительным типом регуляторов является регулятор PPAR α, регулятор PPAR γ, регулятор PPAR δ, регулятор PPAR α+γ, регулятор PPAR α+δ, более предпочтительно регулятор PPAR α+γ.

Регулятор PPAR также включает в себя агонист PPAR и антагонист PPAR. Регулятором PPAR предпочтительно является агонист PPAR, более предпочтительно агонист PPAR α, агонист PPAR γ, агонист PPAR δ, агонист PPAR α+γ или агонист PPAR α+δ, наболее предпочтительно агонист PPAR α+γ.

В описании R⁵ предпочтительно представляет собой пропенил и более предпочтительно аллил.

В описании Х предпочтительно представляет собой С_1-2 алкилен (метилен, этилен) и более предпочтительно метилен.

В описании Y предпочтительно представляет собой С_1-2 алкилен (метилен, этилен) и более предпочтительно этилен.

В описании Z предпочтительно представляет собой -О- или -S- и более предпочтительно -О-.

В описании А предпочтительно представляет собой -О- или -S- и более предпочтительно -О-.

В описании D предпочтительно представляет собой D¹, D², D³ или D⁴ и более предпочтительно D³ или D⁴ и наиболее предпочтительно D⁴.

Среди соединений, представленных формулой (I), предпочтительными соединениями являются соединения, представленные формулой (I-A)

(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше),

соединения, представленные формулой (I-B)

(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше),

соединения, представленные формулой (I-С)

(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше),

соединения, представленные формулой (I-D)

(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше),

и соединения, представленные формулой (I-E)

(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше).

Конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают в себя соединения, представленные в таблицах 1-5, соединения, описанные в примерах, и их нетоксичные соли.

В каждой таблице Me означает метильную группу, Et означает этильную группу, Pr означает пропильную группу, i-Pr означает изопропильную группу, t-Bu означает трет-бутильную группу, и другие символы имеют такие же значения, как описаны выше.

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3

Таблица 4

Таблица 5

Способы получения соединений согласно настоящему изобретению

Среди соединений согласно настоящему изобретению, представленных формулой (I), соединение, в котором R¹ представляет собой С_1-8 алкил, т.е. соединение, представленное формулой (IA)

(где R^1-1 представляет собой С_1-8 алкил, и другие символы имеют такие же значения, как описаны выше) может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного формулой (II)

(где R⁹ представляет собой удаляемую группу (атом галогена, мезилокси или тозилокси и т.д.), D⁶ имеет такое же значение как D, при условии, что амин в группе, представленной D⁶, может быть защищен, если необходимо, и другие символы имеют такие же значения, как описаны выше), с соединением, представленным формулой (III)

(где R¹⁰ представляет собой OH или SH, и другие символы имеют такие же значения, как описаны выше), если необходимо, с последующей реакцией снятия защитной группы.

Указанная реакция является известной. Например, ее проводят при температуре от 0 до 80°С в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране (THF), диэтиловом эфире, метиленхлориде, хлороформе, четыреххлористом углероде, пентане, гексане, бензоле, толуоле, диметилформамиде (DMF), диметилсульфоксиде (DMSO), гексаметилфосфорамиде (HMPA), и т.д.) в присутствии основания (гидрида натрия, карбоната калия, триэтиламина, пиридина, йодида натрия, карбоната цезия и т.д.).

Реакция снятия защитной группы может быть выполнена следующим способом.

Реакция снятия защитной группы с аминогруппы хорошо известна, и примеры указанной реакции включают в себя:

(1) реакцию снятия защиты в кислых условиях, или

(2) реакцию снятия защиты путем гидрогенолиза и т.д.

Указанные способы описаны ниже подробнее.

(1) Реакция снятия защиты в кислых условиях может быть проведена, например, в органическом растворителе (метиленхлориде, хлороформе, диоксане, этилацетате, анизоле, метаноле, этаноле, изопропиловом спирте и т.д.) или в отсутствие органического растворителя, или в водном растворе с использованием органической кислоты (уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфокислоты и т.д.) или неорганической кислоты (хлористоводородной кислоты, серной кислоты и т.д.) или их смеси (бромистого водорода/уксусной кислоты и т.д.) при температуре от 0 до 100°С.

(2) Реакция снятия защиты путем гидрогенолиза может быть проведена, например, в растворителе типа простого эфира (тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диэтиловый эфир и т.д.), типа спирта (например, метанол, этанол и т.д.), типа бензола (например, бензол, толуол и т.д.), типа кетона (например, ацетон, метилэтилкетон и т.д.), типа нитрила (например, ацетонитрил и т.д.), типа амида (например, диметилформамид и т.д.), в воде, этилацетате, уксусной кислоте или в смешанном растворителе или в смеси из двух или более указанных растворителей и т.д.), в присутствии катализатора (например, палладий-на-угле, палладиевая чернь, гидроокись палладия, окись платины, никель Ренея и т.д.), при обычном или принудительном давлении в атмосфере водорода или в присутствии формиата аммония, при температуре от 0 до 200°С.

Защитная группа, защищающая аминогруппу, включает в себя, например, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трифторацетил, 9-флуоренилметоксикарбонил и т.д.

Защитная группа, защищающая аминогруппу, не очень ограничена указанными выше защитными группами, и другие группы также могут быть использованы, поскольку они могут быть легко и селективно удалены. Например, группы, описанные в публикации T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., Wiley, New York, 1999, могут быть применены.

Заявленные соединения согласно изобретению могут быть легко получены посредством выбора реакции снятия защиты, которую легко может осмыслить любой специалист в данной области.

(2) Среди соединений согласно настоящему изобретению, представленных формулой (I), соединение, в котором R¹ представляет собой С_1-8 алкил и Z представляет собой -О-, т.е. соединение, представленное формулой (IB)

(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного формулой (IV)

(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше), с соединением, представленным формулой (III-1)

(где все символы имеют такие же значения, как описаны выше), если необходимо, с последующей реакцией снятия защитной группы.

Указанная реакция является известной. Например, ее проводят при температуре от 0 до 60°С путем взаимодействия с соответствующим спиртовым соединением в органическом растворителе (дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, ацетонитриле, бензоле, толуоле и т.д.) в присутствии азосоединения (диэтилазодикарбоксилата, диизопропилазодикарбоксилата, 1,1^'-(азодикарбонил)дипиперидина, 1,1'-азобис(N,N-диметилформамида), и т.д.).

Реакция снятия защитной группы может быть проведена способами, описанными выше.

(3) Среди соединений согласно настоящему изобретению, представленных формулой (I), соединение, в котором R¹ представляет собой водород, т.е. соединение, представленное формулой (IC)

(где все символы имеют такие же значения, как описано выше), может быть получено путем проведения реакции гидролиза указанного выше соединения, представленного формулой (IA) или (IB).

Указанная выше реакция гидролиза является известной. Ее проводят, например, (1) в органическом растворителе, приемлемом для смешивания с водой (THF, диоксане, этаноле, метаноле и т.д.) или в смеси растворителей, используя водный раствор щелочи (гидроокиси калия, гидроокиси натрия, гидроокиси лития, карбоната калия, карбоната натрия и т.д.), или

(2) в спирте (метаноле, этаноле и т.д.), используя вышеуказанную щелочь в безводных условиях. Указанные реакции можно проводить при температуре от 0 до 100°С в нормальных условиях.

Соединения, представленные формулами (II) и (IV), являются известными соединениями или могут быть легко получены известными способами, описанными в примерах.

Например, среди соединений формулы (IV), 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этанол может быть получен способами, описанными в публикации J. Med. Chem.,35, 1853-1864 (1992).

Например, среди соединений формулы (IV), 2-(5-метил-2-(морфолин-4-ил)оксазол-4-ил)этанол может быть получен способами, описанными в публикации J. Med. Chem.,41, 5037-5054 (1998).

Например, соединение, представленное формулой (III), может быть получено способами, показанными в следующей схеме реакции 1.

В схеме реакции 1, R¹¹ представляет собой защитную группу, защищающую гидроксигруппу, Х¹ представляет собой С_1-3 алкилен, и другие символы имеют такие же значения, как описано выше.

Схема реакции 1

В схеме реакции 1 соединения, которые применяют в качестве исходных материалов, представленные формулами (V) и (VII), являются известными соединениями или могут быть легко получены известными способами.

При проведении каждой реакции, описанной в описании, реакционный продукт может быть очищен обычными способами очистки, такими как дистилляция при обычном или пониженном давлении, высокоэффективная жидкостная хроматография, тонкослойная хроматография или колоночная хроматография с использованием силикагеля или кремнекислого магния, промывка и перекристаллизация. Очистка может быть осуществлена при проведении каждой реакции или по завершении нескольких реакций.

Фармакологическая активность

С помощью следующих экспериментов исследователями было подтверждено, что соединения согласно настоящему изобретению формулы (I) регулируют активности PPAR.

Измерение агонистической активности соединений по отношению к PPAR α и агонистической активности соединений по отношению к PPAR γ:

(1) получение материалов для исследования с помощью люциферазы, используя PPAR α или PPAR γ человека.

Все операции выполняли основными методами, применяемыми в генной инженерии, и методами, которые обычно применяют для дрожжевой одногибридной или двухгибридной системы.

В качестве экспрессирующего вектора, включающего ген люциферазы, под контролем промотора тимидинкиназы (ТК), структурный ген люциферазы «высекали» из PicaGene Basic Vector 2 (торговое название, Toyo Ink Inc., catalogue No. 309-04821), чтобы получить вектор экспрессии гена люциферазы pTK-Luc. под контролем ТК промотора (-105/+51), обладающего минимальной необходимой промоторной активностью от pTKβ, имеющего ТК промотор (Chrontech Inc., catalogue No. 6179-1). В обратном направлении ТК промотора вводили четыре раза повторенную последовательность UAS, которая представляет собой ответный элемент Gal4 белка, основного фактора транскрипции в дрожжах, чтобы построить 4 Х UAS-TK-Luc. в качестве репортерного гена. Далее представлена используемая последовательность энхансера (SEQ ID NO.:1).

SEQ ID NO:1: Последовательность энхансера, повторяющая ответный элемент Gal4 четыре раза подряд.

5'-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG)x4 AGCT-3'

Вектор получали, как описано далее, который экспрессировал химерный рецепторный белок, где в карбоксиконце дрожжевого Gal4 белка ДНК-связывающий домен был конденсирован с лиганд-связывающим доменом PPAR α или γ человека. То есть, PicaGene Basic Vector 2 (торговое название, Toyo Ink Inc., catalogue No. 309-04821) использовали в качестве основного экспрессирующего вектора, структурный ген обменивался на ген химерного рецепторного белка, в то время как домены промотора и энхансера сохранялись, как были.

ДНК, кодирующую слитый белок, состоящий из ДНК-связывающего домена Gal4, представленного последовательностью от 1-ой до 147-ой аминокислоты, связанного с лиганд-связывающим доменом человеческого PPAR α или γ в рамке, вводили в прямом направлении промотора/энхансера в PicaGene Basic Vector 2 (торговое название Toyo Ink Inc., catalogue No. 309-04821). В данном случае ДНК встраивали следующим образом: в аминоконец лигандсвязывающего домена человеческого PPAR α или γ добавляли сигнал ядерной транслокации, произведенный от Т-антигена вируса SV-40, Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly (SEQ ID NO:2), чтобы получить слитый белок, локализующийся внутри ядра. С другой стороны, в карбоксиконец указанного выше домена добавляли эпитоп гемагглютинина вируса гриппа, Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala (SEQ ID NO:3) и стоп-кодон для трансляции в таком порядке, чтобы определить экспрессированный конденсированный белок, меченный последовательностью эпитопа.

Согласно сравнению структур PPAR человека, описанных в литературе R. Mukherjee et al. (смотри J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994)), M.E. Green et al., (смотри Gene Expression., 4, 281 (1995)), A. Elbrecht et al. (смотри Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)) или A. Schmidt et al. (смотри Mol. Endocrinology., 6, 1634 (1992)), частью структурного гена, применяемого в качестве лигандсвязывающего домена человеческого PPAR α или γ, является ДНК, кодирующая следующий пептид:

лигандсвязывающий домен PPAR α человека: Ser¹⁶⁷-Tyr⁴⁶⁸

лигандсвязывающий домен PPAR γ человека: Ser¹⁷⁶-Tyr⁴⁷⁸

(каждый лигандсвязывающий домен PPAR γ1 человека и лигандсвязывающий домен PPAR γ2 человека представляет собой последовательность Ser²⁰⁴-Tyr⁵⁰⁶, которая является идентичной друг другу последовательностью).

Для того чтобы измерить базальный уровень транскрипции, получали экспрессирующий вектор, содержащий ДНК-связывающий домен белка Gal4, отсутствующий в лигандсвязывающем домене PPAR, который исключительно кодирует синтез аминокислотной последовательности от 1-ой аминокислоты до 147-ой аминокислоты в белке Gal4.

(2) Анализ люциферазы с использованием PPAR α или γ.

Клетки CV-1, используемые как хозяйские клетки, культивировали обычным способом. То есть, для культивирования CV-1 клеток использовали модифицированную по способу Дюльбекко среду Игла (DMEM), снабженную 10% фе