Изохинолиновые соединения, промежуточные соединения, способы их получения и применение

Изохинолиновые соединения, промежуточные соединения, способы их получения и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому изохинолиновому соединению и содержащему его фармацевтическому агенту в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Поли(ADP-рибоза)полимераза, здесь и далее иногда сокращенно именуемая как "PARP", представляет собой внутриядерный фермент, который использует никотинамиднуклеотид (NAD) в качестве субстрата, разрывает связь между никотинамидом и рибозой, переносит остаток ADP-рибозы в белок и вызывает полимеризацию присоединением многочисленных ADP-рибозных остатков. Этот фермент привлекателен как связанный с апоптозом фермент, который, как считают, активируется в результате распознавания повреждения ДНК свободным радикалом, таким как монооксид азота, активный кислород и т.п., что возникает в пораженной зоне при ишемии, и играет главную роль, способствуя восстановлению ДНК.

В последние годы считают, что активация PARP снижает внутриклеточный NAD, значительная часть АТР расходуется на компенсацию этого снижения, в результате чего расходуется внутриклеточная энергия, и это приводит к гибели клетки. В эксперименте с применением мышей с ударной нагрузкой PARP, удалось выяснить, что культивируемые нейрональные клетки демонстрируют устойчивость к нарушениям, связанным с возбуждающими аминокислотами, такими как монооксид азота, NMDA (N-метил-D-аспартат) и т.п., и что это демонстрирует очень существенный защитный эффект путем ингибирования церебрального инфаркта, вызываемого церебральной ишемией, не менее чем на 80% (Eliasson MJL. et al., Nature Med., 3, 1089-95 (1997)).

Однако ни один из известных к настоящему времени ингибиторов PARP не подвергался клиническим исследованиям в качестве терапевтического агента для лечения церебрального инфаркта. Что касается ингибиторов PARP, известных к настоящему времени, то известны, например, 5-замещенные-3,4-дигидро-2H-производные изохинолина (JP-A-H2-124874), производные 1,11b-дигидробензопирано[4.3.2-de]изохинолин-3-она (WO 99/11645), 3,4-дигидро-5-[4-(1-пиперидинил)бутокси]-1(2H)-изохинолин (каждый из WO 99/08680 и WO 99/11649), производные пиримидина (WO 00/42025), производные бензимидазола (каждый из WO 00/64878 и WO 00/68206), производные фталазина (каждый из WO 00/67734 и WO 00/44726), производные хиназолинона (каждый из WO 02/48117 и WO 02/44157) и т.п., но их PARP-ингибирующая активность не очень велика.

Кроме того, в JP-B-S46-12454 раскрыты производные изохинолина, обладающие анальгезирующим действием и гипогликемической активностью, патенты США No. 1174272 и 1062357, соответственно, производные хиназолина, обладающие гипотензивной активностью, раскрыты в GB патентах No. 1174272 и 1062357 и в DE патенте No. 2121031, соответственно, в патенте США No. 4808595 раскрыты производные фуропиридина, обладающие способностью снижать внутриглазное давление, и в JP-A-S64-42472 раскрыты производные хиназолина, обладающие способностью исправлять церебральную дисфункцию, но ни в одном из них не было указаний на PARP-ингибирующую активность.

(патентная ссылка 1) JP-A-H2-124874

(патентная ссылка 2) WO 99/11645

(патентная ссылка 3) WO 99/08680

(патентная ссылка 4) WO 99/11649

(патентная ссылка 5) WO 00/42025

(патентная ссылка 6) WO 00/64878

(патентная ссылка 7) WO 00/68206

(патентная ссылка 8) WO 00/67734

(патентная ссылка 9) WO 00/44726

(патентная ссылка 10) WO 02/48117

(патентная ссылка 11) WO 02/44157

(патентная ссылка 12) JP-B-S46-12454

(патентная ссылка 13) Патент США No. 1174272

(патентная ссылка 14) Патент США No. 1062357

(патентная ссылка 15) GB патент No. 1174272

(патентная ссылка 16) GB патент No. 1062357

(патентная ссылка 17) DE Патент No. 2121031

(патентная ссылка 18) Патент США No. 4808595

(патентная ссылка 19) JP-A-S64-42472

(не патентная ссылка 1) Eliasson MJL. et al., Nature Med., 3, 1089-95 (1997)

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является создание соединения, обладающего PARP-ингибиторной активностью и полезного в качестве терапевтического агента для лечения церебрального инфаркта, особенно терапевтического агента для лечения острого церебрального инфаркта, и соединения, которое можно использовать в качестве промежуточного соединения.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили, что изохинолиновое соединение, представленное следующей формулой (I), его оптическая форма, его фармацевтически приемлемая соль, его гидрат и его водный аддукт обладают эффективной PARP-ингибиторной активностью, что привело к настоящему изобретению. Соответственно, в настоящем изобретении предложено следующее:

(1) Изохинолиновое соединение, представленное следующей формулой (I):

где

R¹ представляет атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси, галогеноалкил, гидроксильную группу, амино, диалкиламино, нитро, циано, ацил, карбоксил, алкоксикарбонил, карбамоил, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, ациламино, диациламино, тиол, алкилтио, алкоксикарбониламино, сульфамоил, N-алкилсульфамоил, N,N-диалкилсульфамоил или алкоксиалкилокси;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; и

R представлен следующей формулой (II):

где

X представляет CH или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда X должен представлять CH;

W представляет CH или атом азота, при условии, что если X представляет CH, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 5;

t представляет целое число от 1 до 5;

если R³ представляет атом водорода, алкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, ацил, ациламино, необязательно содержащий заместитель, бензоиламино, необязательно содержащий заместитель, арилалкил, сульфамоил или алкилсульфониламино, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, диалкиламиноалкил или диалкилкарбамоил, или R² и R^2', взятые вместе, образуют кетон,

его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(2) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где

R¹ представляет атом водорода или алкил;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; и

R представлен формулой (II),

где, в формуле (II),

X представляет CH или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда X должен представлять CH;

W представляет CH или атом азота, при условии, что если X представляет CH, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 5;

t представляет целое число от 1 до 5;

если R³ представляет атом водорода или алкил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил или гидроксиалкил,

его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(3) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где

R¹ представляет атом водорода или метил;

Y отсутствует или представляет метилен, этилен, пропилен или 2-гидроксипропилен; и

R представлен формулой (II),

где, в формуле (II),

X представляет CH или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда X должен представлять CH;

W представляет CH или атом азота, при условии, что если X представляет CH, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 3;

t представляет целое число от 1 до 4;

если R³ представляет атом водорода или метил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу, гидроксиметил или 2-гидроксиэтил; и

если R³ представляет 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил или 2-гидроксипропил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, метил, гидроксиметил или 2-гидроксиэтил,

его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат или его сольват.

(4) Вышеуказанное изохинолиновое соединение, которое выбирают из группы, содержащей

(1) (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(2) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(3) 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он

(4) 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(5) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(6) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(7) 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(8) 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(9) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(10) 3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(11) 3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(12) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он

(13) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(14) (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(15) (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(16) (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(17) (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он

(18) (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он

(19) 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(20) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(21) 3-(1-метил-2-гидроксиметилпиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-он

(22) 3-[1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(23) 5-метил-3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(24) 3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(25) 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(26) (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(27) 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(28) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(29) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-2H-изохинолин-1-он

(30) 5-метил-3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(31) 5-метил-3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(32) 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(33) 3-[1-(3-гидроксипропил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(34) (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(35) (R)-3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(37) (-)-3-[1-(2-гидроксилэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он и

(38) (+)-3-[1-(2-гидроксилэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он,

их оптически активных форм, их фармацевтически приемлемых солей, их водных аддуктов, их гидратов и их сольватов.

(5) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где

R¹ представляет атом водорода или метил;

Y отсутствует; и

R представлен формулой (II),

где, в формуле (II),

X представляет CH;

W представляет атом азота;

s представляет целое число 1 или 2;

t представляет целое число 2;

если R³ представляет метил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиметил; и

если R³ представляет гидроксиэтил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу или гидроксиметил,

его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(6) Вышеуказанное изохинолиновое соединение, которое выбирают из группы, содержащей

(2) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(9) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(10) 3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(11) 3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(21) 3-(1-метил-2-гидроксиметилпиперидин-4-ил)-2H-изохинолин-1-он

(22) 3-[1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(23) 5-метил-3-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(24) 3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(28) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(29) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-2H-изохинолин-1-он

(30) 5-метил-3-[1-(2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(31) 5-метил-3-[1-(4-гидроксибутил)пиперидин-4-ил]-2H-изохинолин-1-он

(33) 3-[1-(3-гидроксипропил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(37) (-)-3-[1-(2-гидроксилэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он и

(38) (+)-3-[1-(2-гидроксилэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он,

их оптически активных форм, их фармацевтически приемлемых солей, их водных аддуктов, их гидратов и их сольватов.

(7) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где

R¹ представляет атом водорода или метил;

Y представляет этилен, пропилен или 2-гидроксипропилен; и

R представлен формулой (II),

где, в формуле (II),

X представляет атом азота;

W представляет CH;

s представляет целое число от 1 до 3;

t представляет целое число от 1 до 4;

R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил или гидроксиметил; и

R³ представляет атом водорода,

при условии, что если R² представляет атом водорода или алкил, R^2' представляет гидроксильную группу или гидроксиметил,

его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(8) Вышеуказанное изохинолиновое соединение, которое выбирают из группы, включающей

(1) (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(3) 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он

(4) 3-[3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(5) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(6) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(7) 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(8) 3-[2-(2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(12) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он

(13) 3-[2-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(14) (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(15) (S)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(16) (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(17) (S)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он

(18) (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-2H-изохинолин-1-он

(19) 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(20) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(25) 3-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(26) (R)-3-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пропил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(27) 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-2H-изохинолин-1-он

(32) 3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(34) (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(35) (R)-3-[2-(3-гидроксипиперидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он и

(36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он,

их оптически активных форм, их фармацевтически приемлемых солей, их водных аддуктов, их гидратов и их сольватов.

(9) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где

R¹ представляет атом водорода или метил;

Y отсутствует или представляет этилен;

R представлен формулой (II),

где, в формуле (II),

если Y присутствует в формуле (I), X представляет атом азота; если Y отсутствует в формуле (I), X представляет CH;

W представляет CH или атом азота, при условии, что если X представляет CH, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число 1 или 2;

t представляет целое число от 1 до 3;

если R³ представляет атом водорода, тогда R² и R^2', каждый, представляет гидроксильную группу или гидроксиметил; и

если R³ представляет гидроксиэтил, R² и R^2', каждый, представляет атом водорода, гидроксильную группу или гидроксиметил,

его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(10) Вышеуказанное изохинолиновое соединение, которое выбирают из группы, включающей

(1) (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(2) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(5) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(28) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(34) (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он

(37) (-)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он и

(38) (+)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он,

их оптически активных форм, их фармацевтически приемлемых солей, их водных аддуктов, их гидратов и их сольватов.

(11) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где

R¹ представляет метил;

Y отсутствует; и

R представлен формулой (II),

где

X представляет CH;

W представляет атом азота;

S представляет 1 или 2;

t представляет целое число 2;

R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

R³ представляет гидроксиэтил,

его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(12)

(2) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(13)

(28) 3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его оптически активная форма, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(14)

(37) (+)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(15)

(38) (-)-3-[1-(2-гидроксиэтил)пирролидин-3-ил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(16) Вышеуказанное изохинолиновое соединение формулы (I), где

R¹ представляет метил;

Y представляет этилен;

R представлен формулой (II),

где, в формуле (II),

X представляет атом азота;

W представляет CH;

s представляет 1;

t представляет целое число 2 или 3;

R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу или гидроксиметил; и

R³ представляет атом водорода,

при условии, что если R² представляет атом водорода, тогда R^2' должен представлять гидроксильную группу или гидроксиметил,

его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(17)

(1) (R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(18)

(5) 3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(19)

(34) (S)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(20)

(36) (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метил-2H-изохинолин-1-он, его фармацевтически приемлемая соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(21) Агент для профилактики и/или лечения заболевания, вызванного гиперактивностью поли(ADP-рибоза)полимеразы, который включает вышеуказанное изохинолиновое соединение, его оптически активную форму, его фармацевтически приемлемую соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(22) Вышеуказанный агент, используемый для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта.

(23) Вышеуказанный агент, используемый для профилактики и/или лечения острого церебрального инфаркта.

(24) Вышеуказанный агент, используемый для профилактики и/или лечения, который улучшает неврологические симптомы, связанные с церебральным инфарктом.

(25) Агент для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта, который включает вышеуказанное изохинолиновое соединение, его оптически активную форму, его фармацевтически приемлемую соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(26) Вышеуказанный агент, используемый для профилактики и/или лечения острого церебрального инфаркта.

(27) Вышеуказанный агент для профилактики и/или лечения, который улучшает неврологические симптомы, связанные с церебральным инфарктом.

(28) Ингибитор поли(ADP-рибоза)полимеразы, включающий вышеуказанное изохинолиновое соединение, его оптически активную форму, его фармацевтически приемлемую соль, его водный аддукт, его гидрат и его сольват.

(29) Соединение, выбранное из группы, включающей:

(R)-3-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид

(R)-N,N-диэтил-2-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид

(R)-3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин

(R)-3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-N-метил-N-метоксипропанамид

(R)-N,N-диэтил-2-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-оксобутил]-3-метилбензамид

(R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарин и

гидрохлорид (R)-3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-5-метилизокумарина.

(30) Способ получения соединения следующей формулы (15):

где

R¹ представляет атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси, галогеноалкил, гидроксильную группу, амино, диалкиламино, нитро, циано, ацил, карбоксил, алкоксикарбонил, карбамоил, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, ациламино, диациламино, тиол, алкилтио, алкоксикарбониламино, сульфамоил, N-алкилсульфамоил, N,N-диалкилсульфамоил или алкоксиалкилокси;

J² представляет диалкиламино;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; и

R представлен следующей формулой (II):

где

X представляет CH или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда X представляет CH;

W представляет CH или атом азота; при условии, что если X представляет CH, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 5;

t представляет целое число от 1 до 5;

если R³ представляет атом водорода, алкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, ацил, ациламино, необязательно имеющий заместитель, бензоиламино, необязательно имеющий заместитель, арилалкил, сульфамоил или алкилсульфониламино, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, диалкиламиноалкил или диалкилкарбамоил, или R² и R^2', взятые вместе, образуют кетон,

который включает осуществление взаимодействия соединения следующей формулы (11'):

где R¹ и J² имеют указанные выше значения, с соединением следующей формулы (14):

где Y и R имеют указанные выше значения и J³ представляет N-алкил-N-алкоксиамино.

(31) Способ получения соединения следующей формулы (16):

где

R¹ представляет атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси, галогеноалкил, гидроксильную группу, амино, диалкиламино, нитро, циано, ацил, карбоксил, алкоксикарбонил, карбамоил, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, ациламино, диациламино, тиол, алкилтио, алкоксикарбониламино, сульфамоил, N-алкилсульфамоил, N,N-диалкилсульфамоил или алкоксиалкилокси;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; и

R представлен следующей формулой (II):

где

X представляет CH или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда X представляет CH;

W представляет CH или атом азота, при условии, что если X представляет CH, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 5;

t представляет целое число от 1 до 5;

если R³ представляет атом водорода, алкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, ацил, ациламино, необязательно имеющий заместитель, бензоиламино, необязательно имеющий заместитель, арилалкил, сульфамоил или алкилсульфониламино, R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, диалкиламиноалкил или диалкилкарбамоил, или R² и R^2', взятые вместе, образуют кетон,

который включает применение соединения следующей формулы (15):

где J² представляет диалкиламино, и R¹, Y и R имеют указанные выше значения.

(32) Способ получения соединения, представленного следующей формулой (I):

где

R¹ представляет атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси, галогеноалкил, гидроксильную группу, амино, диалкиламино, нитро, циано, ацил, карбоксил, алкоксикарбонил, карбамоил, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, ациламино, диациламино, тиол, алкилтио, алкоксикарбониламино, сульфамоил, N-алкилсульфамоил, N,N-диалкилсульфамоил или алкоксиалкилокси;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; и

R представлен следующей формулой (II):

где

X представляет CH или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда X должен представлять CH;

W представляет CH или атом азота, при условии, что если X представляет CH, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 5;

t представляет целое число от 1 до 5;

если R³ представляет атом водорода, алкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, ацил, ациламино, необязательно имеющий заместитель, бензоиламино, необязательно имеющий заместитель, арилалкил, сульфамоил или алкилсульфониламино, R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, диалкиламиноалкил или диалкилкарбамоил, или R² и R^2', взятые вместе, образуют кетон,

который включает применение соединения формулы (16):

где

R¹ представляет атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси, галогеноалкил, гидроксильную группу, амино, диалкиламино, нитро, циано, ацил, карбоксил, алкоксикарбонил, карбамоил, N-алкилкарбамоил, N,N-диалкилкарбамоил, ациламино, диациламино, тиол, алкилтио, алкоксикарбониламино, сульфамоил, N-алкилсульфамоил, N,N-диалкилсульфамоил или алкоксиалкилокси;

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу; и

R представлен следующей формулой (II):

где

X представляет CH или атом азота, при условии, что если Y отсутствует в формуле (I), тогда X должен представлять CH;

W представляет CH или атом азота, при условии, что если X представляет CH, тогда W должен представлять атом азота;

s представляет целое число от 1 до 5;

t представляет целое число от 1 до 5;

если R³ представляет атом водорода, алкил, амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, ацил, ациламино, необязательно имеющий заместитель, бензоиламино, необязательно имеющий заместитель, арилалкил, сульфамоил или алкилсульфониламино, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет гидроксильную группу или гидроксиалкил; и

если R³ представляет гидроксиалкил, тогда R² и R^2' одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, алкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, диалкиламиноалкил или диалкилкарбамоил, или R² и R^2', взятые вместе, образуют кетон.

(33) Способ получения вышеуказанного изохинолинового соединения, его оптически активной формы, его фармацевтически приемлемой соли, его водного аддукта, его гидрата или его сольвата, который включает вышеуказанные стадии.

(34) Способ получения вышеуказанного изохинолинового соединения, его оптически активной формы, его фармацевтически приемлемой соли, его водного аддукта, его гидрата или его сольвата, который включает вышеуказанные стадии.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение разъясняется более подробно.

Соединение формулы (I) может быть в форме таутомеров, представленных следующей формулой (III). Настоящее изобретение охватывает оба таутомера.

Конкретные примеры каждой из групп вышеуказанной формулы (I) следующие:

Конкретные примеры заместителей для R¹ следующие, причем заместитель может находиться у любого из атомов углерода кольца:

атом галогена: атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода, причем предпочтительны атом фтора, атом хлора и атом брома;

алкил: линейная или разветвленная алкильная цепь, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, такая как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и т.п., причем предпочтителен метил;

алкокси: алкоксил, состоящий из алкила (как определено выше) и атома кислорода, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.п., причем предпочтителен метокси;

галогеноалкил: алкил (как определено выше), замещенный одним или более из атомов галогенов (как определено выше), такой как фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил и т.п., причем предпочтителен трифторметил;

диалкиламино: диалкиламино, где алкильные фрагменты одинаковы или различны, и каждый независимо представляет алкил (как определено выше) и алкильные фрагменты могут иметь форму кольца. Например, можно указать диметиламино, диэтиламино, N-метил-N-этиламино, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил и т.п., причем предпочтителен диметиламино;

ацил: ацил, содержащий всего от 1 до 4 атомов углерода, который состоит из алкила (как определено выше) и карбонила, такой как формил, ацетил, пропионил, 2-метилпропионил, бутирил и т.п.;

алкоксикарбонил: сложный эфир состоит из алкокси (как определено выше) и карбонила, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.;

N-алкилкарбамоил: N-алкилкарбамоил, состоящий из моноалкиламино, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и карбонила, такой как N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, N-бутилкарбамоил и т.п.;

N,N-диалкилкарбамоил: N,N-диалкилкарбамоил, состоящий из диалкиламино (как определено выше) и карбонила, такой как N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамоил, N,N-дибутилкарбамоил и т.п.;

ациламино: ациламино, состоящий из ацила (как определено выше) и амино, такой как формиламино, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино и т.п.;

диациламино: диациламино, состоящий из двух ацилов (как определено выше) и амино, где ацильные фрагменты независимы и могут быть одинаковыми или различными, такой как N,N-диацетиламино, N,N-дипропиониламино, N,N-дибутириламино и т.п.;

алкилтио: алкилтио, состоящий из алкила (как определено выше) и атома серы, такой как метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.п., причем предпочтителен метилтио;

алкоксикарбониламино: алкоксикарбониламино, состоящий из алкоксикарбонила (как определено выше) и амино, такой как метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино и т.п.;

N-алкилсульфамоил: N-алкилсульфамоил, состоящий из моноалкиламино (как определено выше) и сульфона, такой как N-метилсульфамоил, N-этилсульфамоил, N-пропилсульфамоил, N-бутилсульфамоил и т.п.;

N,N-диалкилсульфамоил: N,N-диалкилсульфамоил, состоящий из диалкиламино (как определено выше) и сульфона, такой как N,N-диметилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N,N-дипропилсульфамоил, N,N-дибутилсульфамоил и т.п.;

алкоксиалкилокси: алкоксиалкилокси, состоящий из алкокси (как определено выше), алкила (как определено выше) и кислорода, где алкокси и алкил имеют указанные выше значения, такой как метоксиметилокси, этоксиметилокси и т.п., причем предпочтителен метоксиметилокси.

Из положений заместителя для R¹ предпочтительно замещение в 5-положении или 7-положении изохинолинового кольца, особенно предпочтительно замещение в 5-положении.

Y отсутствует или представляет алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, где произвольный атом углерода может иметь в качестве заместителя гидроксильную группу. Например, можно указать

(1) -CH(OH)CH₂-,

(2) -CH₂CH(OH)CH₂-,

(3) -CH₂CH₂CH(OH)CH₂-,

(4) -CH₂CH₂CH₂CH(OH)CH₂-,

(5) -CH₂CH₂CH₂CH₂CH(OH)CH₂-,

(6) -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH(OH)CH₂-,

(7) -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH(OH)CH₂-,

(8) -CH₂CH(CH₂OH)CH₂-,

(9) -CH₂CH(CH₂CH₂OH)CH₂-, и т.п.,

причем предпочтителен (2). Что касается неразветвленной алкиленовой цепи, то предпочтительны этилен и пропилен.

Конкретными примерами заместителей для R² и R^2' являются следующие, причем заместитель может располагаться у любого из атомов углерода кольца:

алкил: как определен выше алкил для R¹;

гидроксиалкил: гидроксиалкил, состоящий из алкила (как определен выше алкил для R¹) и гидроксильной группы, причем предпочтителен гидроксиметил;

алкоксикарбонил: алкоксикарбонил, состоящий из алкокси (как определен выше алкокси для R¹) и карбонила, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п., причем предпочтителен этоксикарбонил;

диалкиламиноалкил: диалкиламиноалкил, состоящий из диалкиламино (как определен выше диалкиламино для R¹) и алкила (как определен выше алкил для R¹), причем предпочтителен диметиламинометил;

диалкилкарбамоил: диалкилкарбамоил, состоящий из диалкиламино (как определен выше диалкиламино для R¹) и карбонила, причем предпочтителен диметилкарбамоил.

Конкретные примеры заместителей для R³ следующие:

алкил: как определен выше алкил для R¹, причем предпочтителен метил, этил, пропил и изобутил, особенно предпочтителен метил;

гидроксиалкил: как определен выше гидроксиалкил для R², такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 4-гидроксибутил и т.п., причем предпочтителен гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, 2-гидроксипропил и 2,2-диметил-3-гидроксипропил, особенно предпочтительны гидроксиметил и гидроксиэтил;

моноалкиламино: как определен выше моноалкиламино для R¹, причем предпочтителен метиламино;

диалкиламино: как определен выше диалкиламино для R¹, причем предпочтителен диметиламино;

алкоксикарбонил: как определ