Замещенные оксазолидиноны, способы их получения, лекарственное средство на их основе и применение замещенных оксазолидинонов

Замещенные оксазолидиноны, способы их получения, лекарственное средство на их основе и применение замещенных оксазолидинонов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Описание

Настоящее изобретение относится к новым пятичленным гетероциклическим соединениям, обладающим биологической активностью, в частности антитромботической активностью, более конкретно к замещенным оксазолидинонам, способам их получения, лекарственному средству на их основе и применению замещенных оксазолидинонов.

Свертывание крови представляет собой защитный механизм организма, с помощью которого могут быть быстро и надежно "герметизированы" дефекты в стенке сосуда. Так можно исключить или, соответственно, свести к минимуму потерю крови. Остановка кровотечения после повреждения сосуда происходит преимущественно благодаря системе свертывания крови, в которой запускается ферментативный каскад сложных реакций протеинов плазмы. В этом участвуют многочисленные факторы свертывания крови, каждый из которых, будучи активированным, переводит в активную форму следующую неактивную ступень каскада. В конце каскада стоит превращение растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин, что и приводит к образованию сгустка крови. При свертывании крови традиционно различают внутреннюю и внешнюю системы, которые сходятся в общем завершающем реакционном пути. Ключевая роль при этом принадлежит объединяющему оба пути свертывания фактору Ха, который образуется из проферментного фактора X. Активированная сериновая протеаза Ха расщепляет протромбин до тромбина. Образовавшийся тромбин в свою очередь снова расщепляет фибриноген до фибрина - волокнистого желеобразного вещества свертывания. Кроме того, тромбин является мощным спусковым механизмом агрегации тромбоцитов, которые также вносят значительный вклад в гемостаз.

Поддержание нормального гемостаза - между кровотечением и тромбозом - подчиняется сложному механизму регуляции. Неконтролируемая активация системы свертывания или дефектная блокировка процесса активирования могут вызвать образование локальных тромбов или эмболии в сосудах (артериях, венах, лимфатических сосудах) или в объемах сердца. Результатом этого могут быть такие заболевания с тяжелыми исходами, как инфаркт миокарда, стенокардия (включая приступы стенокардии), реокклюзии и рестенозы после ангиопластических операций или аортокоронарного шунтирования, инсульт, перемежающиеся ишемические приступы, заболевания, связанные с закупоркой периферических артерий, эмболии легких или глубокие венозные тромбозы; эти заболевание далее будут в общем обозначаться как тромбоэмболические заболевания. Кроме того, повышенная свертываемость крови в системном отношении при коагулопатии потребления может приводить к рассеянному внутривазальному свертыванию.

Эти тромбоэмболические заболевания представляют собой самую распространенную причину патологии и смертности в основных индустриальных странах (Pschyrembel, Klynisches Wörterbuch, 257-е издание, 1994, издательство Вальтер де Грюйтер, с.199 и сл., ключевое слово "Blutgerinnung"; Römpp Lexikon Chemie, версия 1.5, 1998, издательство Георг Тиме, Штуттгарт, ключевое слово "Blutgerinnung"; Lubert Stryer, Biochemie, Spectrum der Wissenschaft, Ферлагсгезельшафт мбХ Гейдельберг, 1990, с.259 и сл.).

У известных из уровня техники антикоагулянтов, то есть препятствующих свертыванию крови или блокирующих свертывание веществ, проявляются различные недостатки, которые часто осложняют их применение. Поэтому на практике эффективный способ лечения или, соответственно, профилактики тромбоэмболических заболеваний оказывается очень сложным и неудовлетворительным.

Для терапии и профилактики тромбоэмболических заболеваний находит применение гепарин, который используется для парентерального или подкожного введения. В настоящее время все чаще и чаще предпочтение отдается низкомолекулярному гепарину благодаря его хорошим фармакокинетическим свойствам; правда, и с его помощью не удается устранить описываемые далее известные недостатки, которые проявляются при лечении гепарином. Так, например, гепарин не активен при приеме через рот и характеризуется сравнительно небольшим временем полупревращения. Поскольку гепарин одновременно блокирует многие факторы каскада свертывания крови, он действует неселективно. Кроме того, существует высокий риск кровотечений, и прежде всего могут проявиться кровотечения в мозге и кровотечения в желудочно-кишечном тракте, могут возникнуть тромбопения, медикаментозное облысение или остеопороз (Pschyrembel, Klynisches Wörterbuch, 257-е издание, 1994, издательство Вальтер де Грюйтер, с.610, ключевое слово "Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, версия 1.5, 1998, издательство Георг Тиме, Штуттгарт, ключевое слово "Heparin").

Второй класс антикоагулянтов представлен антагонистами витамина К. К ним относятся, например, 1,3-индандионы, но прежде всего такие соединения, как варфарин, фенпрокумон, дикумарол и другие производные кумарина, которые неселективно блокируют в печени синтез различных продуктов определенных факторов свертывания, образование которых зависит от витамина К. Будучи обусловленным механизмом действия, их эффект начинает проявляться только очень медленно (скрытый период до проявления эффекта от 36 до 48 часов). Эти соединения могут, конечно, приниматься через рот, но из-за высокого риска кровотечений и узкого терапевтического индекса они нуждаются в тщательном подборе индивидуальных установок и контроле состояния пациента. Кроме того, для них описаны другие побочные эффекты, например желудочно-кишечные нарушения, выпадение волос и некрозы кожи (Pschyrembel, Klynisches Wörterbuch, 257-е издание, 1994, издательство Вальтер де Грюйтер, с.292 и сл., ключевое слово "Cumarinderivate"; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5-е издание, VCH Ферлагсгезельшафт, Вейнгейм, 1985-1996, ключевое слово "Vitamin К").

В последнее время описано новое терапевтическое направление в лечении и профилактике тромбоэмболических заболеваний. Целью этого нового терапевтического направления является ингибирование фактора Ха (заявки на международный патент №99/373054 и №99/06371; J.Hauptmann, J.Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J.A.Ostrem, Factor Ха inhibitors by classical and combinatorial chemistry, DDT 1998, 3, 223; F. Al-Obeidi, J.A.Ostrem, Factor Ха inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B.Kaiser, Thrombin and factor Ха inhibitors, Drugs of the Future 1998, 23, 423; A.Uzan, Antithrombotic agents, Emerging Drugs 1998, 3, 189; B.-Y. Zhu, R.M.Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1 (1), 63). При этом было показано, что различные как пептидные, так и непептидные соединения в опытах на животных проявляют свойства ингибиторов фактора Ха.

В соответствии с этим задача настоящего изобретения состояла в разработке новых веществ для борьбы с заболеваниями, проявляющих большую терапевтическую широту.

В первую очередь они должны быть пригодны для более эффективной профилактики и/или терапии тромбоэмболических заболеваний и при этом они должны быть лишены, по крайней мере частично, описанных выше недостатков уровня техники, причем понятие "тромбоэмболические заболевания" в смысле настоящего изобретения относится в первую очередь к таким тяжелым заболеваниям, как инфаркт миокарда, стенокардия (включая приступы стенокардии), реокклюзии и рестенозы после ангиопластических операций или аортокоронарного шунтирования, инсульт, перемежающиеся ишемические приступы, заболевания, связанные с закупоркой периферических артерий, эмболии легких или глубокие венозные тромбозы.

Другая задача настоящего изобретения состояла в разработке новых антикоагулянтов, которые с повышенной селективностью ингибируют фактор свертывания крови Ха и с помощью которых должны быть исключены, по крайней мере частично, проблемы, характерные для известных из уровня техники способов лечения тромбоэмболических заболеваний.

В соответствии с этим объектом настоящего изобретения являются замещенные оксазолидиноны общей формулы (I)

где

R¹ означает тиофен (тиенил), который может быть сконденсирован с бензолом и который может быть от одного до нескольких раз замещен остатком из группы: атом галогена и алкильная группа с числом атомов углерода от одного до восьми, незамещенная или от одного до нескольких раз замещенная атомами галогенов,

R² означает одну из следующих групп:

А-,

D-M-A-,

В-М-А-,

В-,

В-М-В-,

D-M-B-,

причем

остаток "А" означает арильную группу с числом атомов углерода от шести до четырнадцати, предпочтительно арильную группу с числом атомов углерода от шести до десяти, в частности фенильную группу,

остаток "В" означает пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий до трех гетероатомов и/или звеньев цепи на основе гетероатомов, в частности он содержит до двух гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда: атом серы, атом азота и атом кислорода,

остаток "D" означает остаток насыщенного моно- или бициклического гетероцикла с числом членов в цикле от четырех до девяти, который может быть сконденсирован с бензолом и который содержит до трех гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда: атом серы, сульфинильная, сульфонильная группа, атом азота и атом кислорода,

остаток "М" означает группу -NH-, -CH₂-, -СН₂CH₂-, -CONH-, -NHCO-, -SO₂- или же означает ковалентную связь,

при этом обозначенные выше группы "А", "В" и "D" в каждом отдельном случае могут быть от одного до нескольких раз замещены остатком из группы: атомы галогенов, трифторметильная группа, оксогруппа, цианогруппа, нитрогруппа, карбамоильная группа, алканоильная группа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до шести, гидроксиалкилкарбонильная группа с числом атомов углерода в гидроксиалкильном остатке от одного до четырех, группа -COOR²⁷, -C(NR²⁷R²⁸)=NR²⁹, -CONR²⁸R²⁹, -SO₂NR²⁸R²⁹, -OR³⁰, -NR³⁰R³¹, алкильная группа с числом атомов углерода от одного до шести и циклоалкильная группа с числом атомов углерода от трех до семи,

R²⁷, R²⁸ и R²⁹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех,

и/или

R²⁸ и R²⁹ вместе с соединяющим их атомом азота образуют насыщенный или частично ненасыщенный шестичленный гетероцикл, включающий до трех, предпочтительно до двух, атомов азота, и

R³⁰ и R³¹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех,

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ означают атом водорода,

а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, гидраты солей, за исключением соединений общей формулы (I), у которых остаток R¹ означает незамещенный 2-тиофеновый остаток и одновременно остаток R² означает от одного до нескольких раз замещенный фенильный остаток и одновременно каждый из остатков R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ означают атом водорода.

В первую группу предпочтительных замещенных оксазолидинонов общей формулы (I) входят соединения, у которых

R¹ означает 2-тиофен, который может быть от одного до нескольких раз замещен атомами галогенов, предпочтительно хлором или бромом, или алкильной группой с числом атомов углерода от одного до восьми, предпочтительно метильной группой, причем алкильный остаток с числом атомов углерода от одного до восьми может быть в свою очередь от одного до нескольких раз замещен атомами галогенов, предпочтительно фтором,

R² означает одну из следующих групп:

А-,

D-M-A-,

В-М-А-,

В-,

В-М-В-,

D-M-B-,

причем

остаток "А" означает арильную группу с числом атомов углерода от шести до четырнадцати, предпочтительно арильную группу с числом атомов углерода от шести до десяти, в частности фенильную группу,

остаток "В" означает пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий до трех гетероатомов и/или звеньев цепи на основе гетероатомов, в частности он содержит до двух гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда: атом серы, атом азота и атом кислорода,

остаток "D" означает остаток насыщенного гетероцикла с числом членов в цикле от четырех до семи, содержащий до трех гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда: атом серы, сульфинильная, сульфонильная группа, атом азота и атом кислорода,

остаток "М" означает группу -NH-, -CH₂-, -СН₂СН₂, -CONH-, -NHCO- или же означает ковалентную связь,

при этом обозначенные выше группы "А", "В" и "D" в каждом отдельном случае могут быть от одного до нескольких раз замещены остатком из группы: атомы галогенов, трифторметильная группа, оксогруппа, цианогруппа, нитрогруппа, карбамоильная группа, алканоильная группа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до шести, -COOR²⁷, -C(NR²⁷R²⁸)=NR²⁹, -CONR²⁸R²⁹, -SO₂NR²⁸R²⁹, -OR³⁰, -NR³⁰R³¹, алкильная группа с числом атомов углерода от одного до шести и циклоалкильная группа с числом атомов углерода от трех до семи,

R²⁷, R²⁸ и R²⁹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех

и/или

R²⁸ и R²⁹ вместе с соединяющим их атомом азота образуют насыщенный или частично ненасыщенный шестичленный гетероцикл, включающий до трех, предпочтительно до двух, атомов азота,

R³⁰ и R³¹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех,

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ означают атом водорода,

а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и гидраты солей, за исключением соединений общей формулы (I), у которых остаток R¹ означает незамещенный 2-тиофеновый остаток и одновременно остаток R² означает от одного до нескольких раз замещенный фенильный остаток и одновременно каждый из остатков R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ означают атом водорода.

Во вторую группу предпочтительных оксазолидинонов общей формулы (I) входят соединения, у которых

R¹ означает 2-тиофен, который может быть от одного до нескольких раз замещен атомами галогенов, предпочтительно хлором или бромом, или алкильной группой с числом атомов углерода от одного до восьми, предпочтительно метильной группой, причем алкильный остаток с числом атомов углерода от одного до восьми может быть в свою очередь от одного до нескольких раз замещен атомами галогенов, предпочтительно фтором,

R² означает одну из следующих групп:

А-,

D-M-A-,

В-М-А-,

В-,

В-М-В-,

D-M-B-,

причем

остаток "А" означает фенильну группу,

остаток "В" означает пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов из ряда: атом серы, атом азота и атом кислорода,

остаток "D" означает остаток насыщенного пяти- или шестичленного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда: атом серы, сульфинильная, сульфонильная группа, атом азота и атом кислорода,

остаток "М" означает группу -NH-, -CONH-, -NHCO- или же означает ковалентную связь,

при этом обозначенные выше группы "А", "В" и "D" в каждом отдельном случае могут быть от одного до нескольких раз замещены остатком из группы: атомы галогенов, трифторметильная группа, оксогруппа, цианогруппа, алканоильная группа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до трех, группа -C(NR²⁷R²⁸)=NR²⁹, -CONR²⁸R²⁹, -SO₂NR²⁸R²⁹, группа -NR³⁰R³¹, алкильная группа с числом атомов углерода от одного до четырех, циклопропильная, циклопентильная или циклогексильная группа,

R²⁷, R²⁸ и R²⁹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех,

и/или

R²⁸ и R²⁹ вместе с соединяющим их атомом азота образуют насыщенный или частично ненасыщенный шестичленный гетероцикл, включающий до двух атомов азота,

R³⁰ и R³¹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех,

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ означают атом водорода,

а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и гидраты солей, за исключением соединений общей формулы (I), у которых остаток R¹ означает незамещенный 2-тиофеновый остаток и одновременно остаток R² означает от одного до нескольких раз замещенный фенильный остаток и одновременно каждый из остатков R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ означают атом водорода.

В третью группу предпочтительных оксазолидинов общей формулы (I) входят соединения, у которых

R¹ означает 2-тиофен, который может быть замещен в 5-положении остатком из группы: хлор, бром, метальная или трифторметильная группа,

R² означает одну из следующих групп:

А-,

D-M-A-,

В-М-А-,

В-,

В-М-В-,

D-M-B-,

причем

остаток "А" означает фенильную группу,

остаток "В" означает пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов из ряда: атом серы, атом азота, и атом кислорода,

остаток "D" означает остаток насыщенного пяти- или шестичленного гетероцикла, который включает атом азота и может содержать еще один гетероатом и/или звено в цепи на основе гетероатомов из ряда: атом серы, сульфинильная, сульфонильная группа и атом кислорода,

остаток "М" означает группу -NH-, -CONH-, -NHCO- или же означает ковалентную связь,

при этом обозначенные выше группы "А", "В" и "D" в каждом отдельном случае могут быть от одного до нескольких раз замещены остатком из группы: атомы галогенов, трифторметильная группа, оксогруппа, цианогруппа, алканоильная группа с числом атомов углерода в алкильном остатке от одного до трех, группа -CONR²⁸R²⁹, -SO₂NR²⁸R²⁹, группа -NR³⁰R³¹, алкильная группа с числом атомов углерода от одного до четырех, циклопропильная, циклопентильная или циклогексильная группа,

R²⁸ и R²⁹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают атом водорода или алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех,

и/или

R²⁸ и R²⁹ вместе с соединяющим их атомом азота образуют насыщенный или частично ненасыщенный шестичленный гетероцикл, включающий до двух атомов азота,

R³⁰ и R³¹, одинаковые или разные, независимо друг от друга означают алкильную группу с числом атомов углерода от одного до четырех,

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ означают атом водорода,

а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и гидраты солей, за исключением соединений общей формулы (I), у которых остаток R¹ означает незамещенный 2-тиофеновый остаток и одновременно остаток R² означает от одного до нескольких раз замещенный фенильный остаток и одновременно каждый из остатков R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ означают атом водорода.

Наиболее предпочтительным является соединение следующей формулы

и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты и гидраты солей.

До настоящего времени оксазолидиноны описывались главным образом лишь в качестве антибиотиков, а в некоторых случаях и в качестве блокаторов моноаминоксидаз и антагонистов фибриногена (обзор по этой теме: B.Riedl, R.Endermann, Exp. Opin. Ther. Patents, 1999, 9 (5), 625), причем для проявления антибактериальных свойств судя по всему оказывается обязательным присутствие небольшой 5-[ацил-аминометильной] группы (предпочтительно 5-[ацетил-аминометильной] группы).

Замещенные арил- и гетероарилфенилоксазолидиноны, у которых атом азота оксазолидинонового кольца может быть связан с замещенным от одного до нескольких раз фенильным остатком и которые могут содержать в 5-положении оксазолидинонового кольца незамещенный N-метил-2-тиофенкарбоксамидный остаток, в частности замещенные оксазолидиноны общей формулы (А)

в которой

R⁹ означает незамещенный 2-тиофеновый остаток,

R¹⁰ означает фенил, незамещенный или замещенный 1-3 остатками из группы, включающей хлор, фтор, метокси, трифторметил,

или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и гидраты солей, а также их применение в качестве веществ с антибактериальным действием известны из патентов США №5929248, №5801246, №5756732, №5654435. №5654428 и №5565571.

Поэтому вторым объектом изобретения является применение известных соединений формулы (А) или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, гидратов солей в качестве средства, селективно ингибирующего фактор Ха и имеющего антитромботическое действие.

Соответствующие изобретению соединения общей формулы (I) в зависимости от набора заместителей могут существовать в стереоизомерных формах, которые отличаются как изображение и его зеркальное отражение (энантиомеры) или же не так, как изображение и его зеркальное отражение (диастереомеры). Изобретение относится как к энантиомерам или диастереомерам, так и к любым их смесям. Рацемические формы точно так же, как и диастереомеры, могут быть разделены известными способами на стереоизомерно однородные составляющие.

Кроме того, определенные соединения общей формулы (I) могут находиться в таутомерных формах. Это явление известно специалисту, и такие соединения также входят в объем притязаний изобретения.

Не вызывающие опасений с физиологической точки зрения соли, то есть приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, могут быть представлены солями соответствующих изобретению соединений с неорганическими или с органическими кислотами. Предпочтение отдается солям с неорганическими кислотами, например с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой или с серной кислотой, или же солям с органическими карбоновыми кислотами или сульфокислотами, например с уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, пропионовой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, бензойной кислотой или же с метансульфокислотой, этансульфокислотой, бензолсульфокислотой, толуолсульфокислотой или с нафталиндисульфокислотой.

В качестве фармацевтически приемлемых солей могут быть названы и соли с обычными основаниями, например соли щелочных металлов (например, натриевые или калиевые соли), соли с щелочноземельными металлами (например, кальциевые или магниевые соли) или же соли аммония, являющиеся производными аммиака или таких органических аминов, как, например, диэтиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, дигидроабиетиламин или метилпиперидин.

В соответствии с изобретением понятие "гидраты" относится к таким формам соединений приведенной выше общей формулы (I), которые в твердом или в жидком состоянии в результате гидратации образуют молекулярное соединение с водой (сольват). В гидратах молекулы воды присоединены без участия валентных связей межмолекулярными силами, в частности за счет образования мостиковых водородных связей. Твердые гидраты содержат воду в виде так называемой кристаллизационной воды в стехиометрических отношениях, причем молекулы воды по состоянию связанности не обязательно должны быть равноценными. Примерами гидратов являются полуторные гидраты, моногидраты, дигидраты или тригидраты. Точно также это относится и к гидратам солей соответствующих изобретению соединений.

Понятие "галоген" относится к атомам фтора, хлора, брома и йода. Предпочтение отдается атомам хлора или фтора.

Понятие алкильной группы с числом атомов углерода от одного до восьми относится к линейному или разветвленному алкильному остатку с числом атомов углерода от одного до восьми. В качестве примера можно назвать метальную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, трет.-бутильную, н-пентильную и н-гексильную группу. Производными от этого определения аналогичным образом являются соответствующие алкильные группы с меньшим числом атомов углерода, например алкильные группы с числом атомов углерода от одного до шести и алкильные группы с числом атомов углерода от одного до четырех. В общем случае предпочтение отдается алкильной группе с числом атомов углерода от одного до четырех.

Понятие циклоалкильной группы с числом атомов углерода от трех до семи относится к циклическому алкильному остатку, включающему от трех до семи атомов углерода. В качестве примера можно назвать циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную или циклогептильную группу. Производными от этого понятия аналогичным образом являются соответствующие циклоалкильные группы с меньшим числом атомов углерода, например циклоалкильные группы с числом атомов углерода от трех до пяти. Предпочтение отдается циклопропильной, циклопентильной и циклогексильной группам.

Понятие алканоильной группы с числом атомов углерода от одного до шести относится к линейному или разветвленному алкильному остатку с числом атомов углерода от одного до шести, который в 1-положении несет соединенный двойной связью атом кислорода и присоединен по 1-положению. В качестве примеров следует назвать формильную, ацетильную, пропионильную, н-бутирильную, изобутирильную, пивалоильную, н-гексаноильную группу. Производными от этого понятия аналогичным образом являются соответствующие алканоильные группы с меньшим числом атомов углерода, например алканоильные группы с числом атомов углерода от одного до пяти, алканоильные группы с числом атомов углерода от одного до четырех и алканоильные группы с числом атомов углерода от одного до трех. В общем случае предпочтение отдается алканоильным группам с числом атомов углерода от одного до трех.

Понятие арильной группы с числом атомов углерода от шести до четырнадцати относится к ароматическому остатку с числом атомов углерода от шести до четырнадцати. В качестве примера следует назвать фенильную, нафтильную, фенантренильную и антраценильную группу. Производными от этого понятия аналогичным образом являются соответствующие арильные группы с меньшим числом атомов углерода, например арильные группы с числом атомов углерода от шести до десяти. В общем случае предпочтение отдается арильным группам с числом атомов углерода от шести до десяти.

Понятие пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл, содержащий до трех гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда: атом серы, кислорода, азота относится к моноциклическому гетероароматическому соединению, в качестве которого можно назвать пиридил, пиримидил, пиридазинил, фурил и тиенил.

В качестве насыщенного моно- или бициклического гетероцикла с числом членов от четырех до девяти, который может быть сконденсирован с бензолом и который содержит до трех гетероатомов и/или звеньев в цепи на основе гетероатомов из ряда: атом серы, сульфинильная группа, сульфонильная группа, атом азота, и атом кислорода, можно назвать тетрагидрофурил, пирролидинил, пирролинил, пиперидинил, 1,2-дигидропиридинил, 1,4-дигидропиридинил, пипепразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепинил и 1,4-диазепинил. Предпочтение отдается пиперидинильной, морфолинильной и пирролидинильной группам.

Замещенные оксазолидиноны вышеприведенной общей формулы (I) можно получать за счет того, что соединение общей формулы (II)

в которой

остатки R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют приведенные в п.1 значения,

подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы (III)

в которой

остаток R¹ имеет приведенное в п.1 значение,

или же с соответствующим галогенангидридом карбоновой кислоты, предпочтительно с хлорангидридом карбоновой кислоты, или же с соответствующим симметричным или смешанным ангидридом карбоновой кислоты, представляющим собой производные представленных выше карбоновых кислот общей формулы (III),

в среде инертного растворителя в присутствии, если это необходимо, активирующего агента или конденсирующего средства и/или основания,

причем в тех случаях, когда R² означает насыщенный циклический углеводородный остаток с числом членов в цикле от трех до семи, включающий один или несколько одинаковых или разных гетероатомов из группы: азот или сера, полученное соединение подвергают окислению с помощью селективного окислителя до соответствующего сульфинила, сульфона или N-оксида,

и/или

в тех случаях, когда молекула полученного соединения формулы (I) включает цианогруппу, в молекуле, данную цианогруппу можно превращать в амидиновую группу,

и/или

в тех случаях, когда молекула полученного соединения формулы (I) включает аминогруппу с трет.-бутоксикарбонильной защитой, данную защитную группу можно отщеплять обычными способами,

и/или

в тех случаях, когда молекула полученного соединения формулы (I) включает анилиновый или бензиламинный остаток, данную аминогруппу можно подвергать взаимодействию с различными реагентами, например с карбоновыми кислотами, ангидридами карбоновых кислот, хлорангидридами карбоновых кислот, изоцианатами, хлоридами судьфокислот или с алкилгалогенидами с образованием соответствующих производных,

и/или

в тех случаях, когда молекула полученного соединения формулы (I) включает фенильный остаток, данный остаок можно подвергать взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой и затем с аминами с образованием соответствующих сульфамидов (далее: способ [А]).

Кроме того, замещенные оксазолидиноны вышеприведенной общей формулы (I) можно еще получать за счет того, что соединение общей формулы (IV)

где

остатки R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют приведенные в п.1 значения,

под действием подходящего селективного окислителя в среде инертного растворителя переводят в соответствующий эпоксид общей формулы (V)

где

остатки R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют приведенные в п.1 значения,

который затем подвергают взаимодействию с амином общей формулы (VI)

,

где

остаток R² имеет приведенное в п.1 значение,

в среде инертного растворителя в присутствии, если это необходимо, катализатора, и сначала получают соединение общей формулы (VII)

где

остатки R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют приведенные в п.1 значения,

которое затем подвергают циклизации в среде инертного растворителя в присутствии фосгена или эквивалентного фосгену вещества, например карбонилдиимидазола, с образованием соединения общей формулы (I),

причем в тех случаях, когда R² означает насыщенный циклический углеводородный остаток с числом членов в цикле от трех до семи, включающий один или несколько одинаковых или разных гетероатомов из группы: азот или сера, полученное соединение формулы (I) подвергают окислению с помощью селективного окислителя до соответствующего сульфинила, сульфона или N-оксида,

и/или

в тех случаях, когда молекула полученного соединения формулы (I) включает цианогруппу, данную цианогруппу можно превращать в амидиновую группу,

и/или

в тех случаях, когда молекула полученного соединения формулы (I) включает аминогруппу с трет.-бутоксикарбонильной защитой, данную защитную группу можно отщеплять обычными способами,

и/или

в тех случаях, когда молекула полученного соединения включает анилиновый или бензиламинный остаток, данную аминогруппу можно подвергать взаимодействию с различными реагентами, например с карбоновыми кислотами, ангидридами карбоновых кислот, хлорангидридами карбоновых кислот, изоцианатами, хлоридами судьфокислот или с алкилгалогенидами с образованием соответствующих производных,

и/или

в тех случаях, когда молекула полученного соединения включает фенильный остаток, данный остаток можно подвергать взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой и затем с аминами с образованием соответствующих сульфамидов (далее "способ [Б]").

Способы [А] и [Б], которые являются дополнительным объектом изобретения, поясняются следующими реакционными схемами:

Описанный ранее процесс окисления, который может следовать за этими превращениями, может быть иллюстрирован следующей далее схемой реакций:

В качестве растворителей для реализации описанных выше способов подходят органические растворители, которые инертны в условиях реакций. К ним относятся такие галогензамещенные углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтилен или трихлорэтилен, такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, такие спирты, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет.-бутанол, такие углеводороды, как бензол, ксилол, толуол, гексан или циклогексан, а также диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, пиридин, гексаметилтриамид фосфорной кислоты или вода.

Можно также использовать смеси растворителей, состоящие из вышеназванных растворителей.

При этом в качестве активирующих реагентов или конденсирующих средств для представленных выше способов подходят используемые обычно для этого реагенты, например гидрохлорид N'-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, гидрат 1-гидрокси-1H-бензтриазола и подобные им соединения. В качестве оснований подходят обычные неорганические и органические основания. К ним предпочтительно относятся такие гидроксиды щелочных металлов, как, например, гидроксид натрия или гидроксид калия, или такие карбонаты щелочных металлов, как карбонат натрия или карбонат калия, а также метилат натрия или калия или же этилат натрия или калия, или трет.-бутилат калия, такие амиды, как амид натрия, бис-(триметилсилил)амид лития или диизопропиламид лития, или же такие амины, как триэтиламин, диизопропилэтиламин, диизопропиламин, 4-N,N-диметиламинопиридин или пиридин.

При этом основание может быть использовано в количестве от 1 до 5 молей, предпочтительно от 1 до 2 молей, из расчета на 1 моль соединения общей формулы (II).

В общем случае реакции протекают в температурном интервале от -78°С до температуры кипения реакционной массы, предпочтительно в интервале от 0°С до температуры кипения реакционной массы.

Взаимодействия могут проводиться при нормальном, при повышенном или при пониженном давлении (например в интервале от 0,5 до 5 бар). В общем случае работы проводят при нормальном давлении.

В качестве подходящих селективных окислителей как при получении эпоксидов, так и для возможного случая проведения реакции окисления с образованием сульфона, сульфоксида или N-оксида, могут рассматриваться, например, м-хлорнадбензойная кислота, метаперйодат натрия, N-метилморфолин-N-оксид, монопероксифталевая кислота или тетраоксид осмия.

Что касается получения эпоксидов, то для этого используются обычные условия проведения реакций.

Что касается более точных указаний на условия проведения реакций для окисления в сульфон, сульфоксид или N-оксид, если они проводятся, то здесь можно сослаться на следующую литературу: M.R.Barbachyn и др., J. Med. Chem. 1996, 39, 680, а также заявка на международный патент №97/10223.

Кроме того, можно сослаться на приведенные в экспериментальной части примеры от 14 до 16.

Амидинирование, если оно проводится, протекает в обычных условиях. Другие подробности процесса можно найти в примерах от 31 до 35 и от 140 до 147.

Соединения общих формул (II), (III), (IV) и (VI) в общем известны специалисту или же они могут быть получены обычными способами. Получение оксазолидинонов, в частности требуемых 5-(аминометил)-2-оксооксазолидинов, представлено в международных заявках на патент №98/01446, №93/23384, №97/03072, J.A.Tucker и др.; J. Med. Chem. 199