Производные хинолина в качестве антагонистов npy

Производные хинолина в качестве антагонистов npy

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным хинолина, полезным в качестве лигандов рецептора нейропептида Y (NPY), особенно антагонистов нейропептида Y (NPY).

Изобретение прежде всего относится к соединениям формулы

в которой

R¹ и R² независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, циклоалкилалкилкарбонила, арила, аралкила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилалкилкарбонила, карбоксициклила, карбоксициклилалкила, амино, алкил-SO₂-, арил-SO₂-, гетероциклил-SO₂- или амино-SO₂-, или R¹ и R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют от 5- до 10-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно включает второй гетероатом, выбранный из азота или кислорода, и где гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила и алкокси;

R³ представляет собой водород, алкил, амино или галоген;

R⁴ представляет собой водород, галоген, гетероциклил, амино или алкил;

А представляет собой от 5 до 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, который присоединен к кольцу хинолина и, необязательно, второй гетероатом, который выбран из кислорода, серы или азота, и где кольцо А необязательно замещено одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, гидрокси, амино, ацетиламино, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, циклоалкилалкокси и циклоалкилалкоксиалкила;

и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры являются новыми и имеют ценные фармакологические свойства. Они являются лигандами нейропептида, например антагонистами рецептора нейропептида, и, в частности, они являются селективными антагонистами рецептора Y5 нейропептидов Y.

Нейропептид Y представляет собой пептид из 36 аминокислот, который широко распространен в центральной и периферийной нервной системе. Этот пептид медиирует множество физиологических действий благодаря его различным подтипам рецептора. Исследования на животных показали, что нейропептид Y является мощным стимулятором потребления пищи, и было показано, что активация рецепторов Y5 нейропептида Y приводит к гиперфагии и уменьшению термогенеза. Поэтому соединения, которые антагонизируют нейропептид Y в подтипе рецептора Y5, обеспечивают подход для лечения нарушений приема пищи, таких как ожирение и гиперфагию.

Применяемый в настоящее время подход имеет тенденцию к медицинскому вмешательству для стимулирования потери веса или профилактики увеличения веса. Это достигается с помощью контроля над аппетитом, который устанавливается гипоталамусом, важной мозговой областью, которая, как доказано, управляет потреблением пищи. Было доказано, что нейропептид Y (NPY) является одним из самых сильных центральных медиаторов потребления пищи у нескольких видов животных. Увеличенные уровни NPY приводят к большему потреблению пищи. Было описано, что в контроле над аппетитом и увеличении веса играют роль различные рецепторы нейропептида Y (NPY). Вмешательство в эти рецепторы, вероятно, уменьшит аппетит и, следовательно, остановит увеличение веса. Уменьшение и длительное поддержание веса тела могут также благоприятно влиять на связанные факторы риска, такие как артрит, сердечно-сосудистые заболевания, диабет и почечная недостаточность.

Соответственно, соединения формулы I, их соли и эфиры могут использоваться для профилактики или лечения артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их вышеуказанные соли и эфиры как таковые и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, включающие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, применение указанных соединений, солей и эфиров для профилактики и/или лечения заболеваний, особенно для лечения или профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи, таких как гиперфагия и особенно ожирение, и применение указанных соединений, солей и эфиров для получения лекарственных средств для лечения или профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения.

В настоящем описании термин "алкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу с прямой цепью или разветвленной цепью с 1-8 атомами углерода, предпочтительно алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с 1-6 атомами углерода и особенно предпочтительно алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с 1-4 атомами углерода. Примерами C₁-C₈алкильных групп с прямой и разветвленной цепью являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, предпочтительно метил и этил и наиболее предпочтительно метил.

Термин "циклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкильное кольцо с 3-8 атомами углерода и предпочтительно циклоалкильное кольцо с 3-6 атомами углерода. Примерами С₃-С₈циклоалкила являются циклопропил, метилциклопропил, диметилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метилциклогексил, диметилциклогексил, циклогептил и циклооктил, предпочтительно циклопропил и особенно циклопентил.

Термин "алкокси", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы алкил-O-, где термин "алкил" имеет указанное ранее значение, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, предпочтительно метокси и этокси и наиболее предпочтительно метокси.

Термин "арил", отдельно или в комбинации, обозначает фенильную или нафтильную группу, предпочтительно фенильную группу, которая необязательно имеет один или несколько, особенно от одного до трех, заместителей, каждый независимо выбранный из галогена, трифторметила, амино, алкила, алкокси, арилокси, алкилкарбонила, циано, карбамоила, алкоксикарбамоила, метилендиокси, карбокси, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гидрокси, нитро и т.п. Предпочтительные заместители арила, предпочтительно фенила, независимо выбраны из галогена, трифторметила, алкила, алкокси, циано и нитро. Примерами арила являются фенил, цианофенил, метоксифенил, фторфенил и метилфенил.

Термин "аралкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную или циклоалкильную группу как определено ранее, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной или двумя, особенно предпочтительно ни одной, арильными группами, и где термин арил определен ранее. Примерами являются бензил, бензил, замещенный гидрокси, алкокси или галогеном, предпочтительно фтором.

Термин "гетероциклил", отдельно или в комбинации, обозначает насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический от 4- до 10-членный гетероцикл, который содержит один или несколько, предпочтительно один или два, гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, кислород и особенно азот являются предпочтительными. При необходимости, он может быть замещен на одном или нескольких атомов углерода галогеном, алкилом, алкокси, оксо, алкоксиалкилом, гидроксиалкилом и т.д. и/или на вторичном атоме азота (то есть -NH-) алкилом, циклоалкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом или на третичном атоме азота (то есть =N-) окси, галогеном, алкилом, циклоалкилом и предпочтительно алкокси. Примерами таких гетероциклических групп являются пиридинил, фурил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 3,4-дигидро-1Н-изохинолинил, тиофенил и азепанил, где каждое из этих колец может быть необязательно замещено одним или несколькими, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из алкила и галогена. Особенно предпочтительным является пирролидинил, пиридинил, фурил, тиофенил и хлорпиридинил.

Термин "карбоксициклил", отдельно или в комбинации, обозначает частично ненасыщенные от 4- до 10-членное карбоциклическое кольцо, где необязательно один или несколько атомов углерода замещены галогеном, алкилом, циклоалкилом, алкокси, оксо, арилом, предпочтительно алкилом. Примером карбоксициклила является инданил.

Термин "амино", отдельно или в комбинации, обозначает первичную, вторичную или третичную аминогруппу, связанную через атом азота, со вторичной аминогруппой, несущей алкильный или циклоалкильный заместитель, и третичной аминогруппой, несущей два одинаковых или различных алкильных или циклоалкильных заместителя, или два азотных заместителя вместе образуют кольцо, такие как, например, -NH₂, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, пирролидинил и пиперидино. Особенно предпочтительной является первичная аминогруппа.

Термин "циклоалкилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, циклоалкильными группами, и где термин алкил и циклоалкил имеют указанное ранее значение.

Термин "циклоалкилалкилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу циклоалкилалкил-С(О)-, где циклоалкилалкил определен ранее.

Термин "циклоалкилалкокси", отдельно или в комбинации, обозначает алкоксигруппу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, циклоалкильными группами, и где термины алкокси и циклоалкил имеют указанное ранее значение.

Термин "циклоалкилалкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, циклоалкилалкоксигруппами, и где термины алкил и циклоалкилалкокси имеют указанное ранее значение.

Термин "гетероциклилалкилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу гетероциклилалкил-С(О)-, где гетероциклилалкил определен ранее.

Термин "аралкилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу аралкил-С(О)-, где аралкил определен ранее.

Термин "алкилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу алкил-(СО)-, где термин алкил имеет указанное ранее значение.

Термин "циклоалкилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу циклоалкил-(СО)-, где термин циклоалкил имеет указанное ранее значение.

Термин "арилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу арил-(СО)-, где термин арил имеет указанное ранее значение.

Термин "алкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, алкоксигруппами, и где термины алкил и алкокси имеют указанное ранее значение.

Термин "гидроксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, гидроксигруппами, и где термины алкил и гидрокси имеют указанное ранее значение.

Термин "гетероциклилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, гетероциклильными группами, и где термины алкил и гетероциклил имеют указанное ранее значение.

Термин "гетероциклилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу гетероциклил-(СО)-, где термин гетероциклил имеет указанное ранее значение.

Термин "карбоксициклилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, карбоксициклическими группами, и где термины алкил и карбоксициклил имеют указанное ранее значение.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или иод и предпочтительно фтор, хлор или бром и особенно хлор.

Термин "циано", отдельно или в комбинации, обозначает группу -CN.

Термин "нитро", отдельно или в комбинации, обозначает группу -NO₂.

Термин "гидрокси", отдельно или в комбинации, обозначает группу -ОН.

Термин "карбонил" относится к группе формулы -С(O)-.

Примерами фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I являются соли с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота, салициловая кислота и щавелевая кислота. Предпочтительными являются гидрохлоридные соли. Соединения формулы I со свободными карбоксигруппами могут также образовывать соли с физиологически совместимыми основаниями. Примерами таких солей являются соли с щелочными металлами, щелочноземельными металлами, аммониевые и алкиламмониевые соли, такие как Na, К, Са, или тетраметиламмониевые соли. Соединение формулы I могут также присутствовать в форме цвиттерионов.

Соединения формулы I могут находиться также в виде сольватов, например гидратов. Сольватация может быть произведена в ходе способа получения или может происходить, например, как последствие гигроскопических свойств первоначально безводного соединения формулы I (гидратация). Термин фармацевтически приемлемые соли также включает фармацевтические пригодные сольваты.

Термин фармацевтически приемлемые эфиры соединений формулы I обозначает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы в функциональных группах для получения производных, которые способны преобразовываться обратно в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически нестабильные эфирные производные, такие как метоксиметильные эфиры, метилтиометильные эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), подобно метаболически нестабильным эфирам, которые способны образовывать исходные соединения общей формулы (I) in vivo, входят в объем данного изобретения.

Более подробно, например, группы СООН соединений согласно формуле I могут быть этерифицированы. Алкильные и аралкильные эфиры являются примерами подходящих эфиров. Метиловые, этиловые, пропиловые, бутиловые и бензиловые эфиры являются предпочтительными эфирами. Метиловые и этиловые эфиры являются особенно предпочтительными. Дальнейшими примерами пригодных фармацевтических эфиров являются соединения формулы I, где гидроксигруппы могут быть этерифицированы. Примерами таких эфиров являются формат, ацетат, пропионат, бутират, изобутират, валериат, 2-метилбутират, изовалериат и N,N-диметиламиноацетат. Предпочтительными эфирами являются ацетат и N,N-диметиламиноацетат.

Термин "ингибитор липазы" относится к соединениям, которые способны ингибировать действия липаз, например желудочных и панкреатических липаз. Например, орлистат и липстатин, как описано в US 4598089, являются сильными ингибиторами липаз. Липстатин является природным продуктом микробного происхождения, а орлистат является результатом гидрирования липстатина. Другой ингибитор липаз включает класс соединений, обычно упоминаемый как панклицины. Панклицины являются аналогами орлистата (Mutoh и др., 1994). Термин "ингибитор липазы" относится также к полимерным связывающим липазы ингибиторам, например, описанным в WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc). Эти полимеры характеризуются тем, что они были замещены одной или несколькими группами, которые ингибируют липазы. Термин "ингибитор липазы" также включает фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Термин "ингибитор липазы" предпочтительно относится к орлистату.

Орлистат - известное соединение, полезное для контроля или профилактики ожирения и гиперлипидемии. См. US 4598089 от 01.07.1986, который также раскрывает способы получения орлистата, и US 6004996, который раскрывает соответствующие фармацевтические композиции. Далее подходящие фармацевтические композиции описаны, например, в WO 00/09122 и WO 00/09123. Дополнительные способы получения орлистата раскрыты в ЕР 185359, 189577, 443449 и 524495.

Предпочтительно орлистат вводится орально в дозе от 60 до 720 мг в день в раздельных дозах два - три раза в день. Предпочтительно субъекту вводится доза от 180 до 360 мг, наиболее предпочтительно 360 мг в день ингибитора липазы, предпочтительно в раздельных дозах два или особенно три раза в день. Субъект - предпочтительно полный или толстый человек, то есть человек с показателем массы тела 25 или более. Вообще предпочтительно, чтобы ингибитор липазы вводился приблизительно через один или два часа после приема пищи, содержащей жир. Вообще, для введения определенного выше ингибитора липазы предпочтительно, чтобы лечение проводилось для человека с наследственным ожирением и индексом массы тела 25 или более.

Орлистат может вводиться людям в обычных оральных композициях, таких как таблетки, покрытые таблетки, твердые и мягкие желатиновые капсулы, эмульсии или суспензии. Примерами носителей, которые могут использоваться для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул, являются лактоза, другие сахара и сахарные спирты, подобно сорбиту, манниту, мальтодекстрину или другие наполнители; поверхностно-активные вещества, подобно лаурилсульфату натрия, Brij 96 или Tween 80; дезинтегрирующие вещества, подобно натрийгликолированному крахмалу, кукурузному крахмалу или его производным; полимеры, подобно повидону, кросповидону; тальк; стеариновая кислота или ее соли и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Кроме того, фармацевтические составы могут содержать консервирующие агенты, солюбилизаторы, стабилизирующие агенты, увлажняющие агенты, эмульсифицирующие агенты, подслащивающие агенты, красители, отдушки, соли для изменения осмотического давления, буферы, покрывающие агенты и антиоксиданты. Они могут также содержать другие терапевтически полезные вещества. Составы могут быть удобно представлены в единичных дозированных формах и могут быть получены любыми методами, известными в фармацевтической области. Предпочтительно орлистат вводится в соответствии с формулировкой, показанной в примерах и в US 6004996 соответственно.

Соединения формулы I могут содержать несколько асимметричных центров и могут присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

В описании, используемом в настоящей заявке, кольцевые атомы хинолинового кольца пронумерованы следующим образом:

где R³ присоединен во 2 положении и R⁴ присоединен в 6 положении.

Предпочтительными являются соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I.

Далее предпочтительными являются соединения формулы I, в которой R¹ и R² независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, арила, аралкила, арилкарбонила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, карбоксициклила, карбоксициклилалкила, амино, алкил-SO₂-, арил-SO₂-, гетероциклил-SO₂- или амино-SO₂- или R¹ и R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют от 5- до 10-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно включает второй гетероатом, выбранный из азота или кислорода, и где гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила и алкокси; и

А представляет собой от 5 до 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, который присоединен к кольцу хинолина, и необязательно второй гетероатом, который выбран из кислорода, серы или азота, и где кольцо необязательно замещено одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, гидрокси, амино, ацетиламино, циано, гидроксиалкила и алкоксиалкила.

Предпочтительными являются соединения в соответствии с формулой I, в которых R³ представляет собой водород или алкил. Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R³ представляет собой водород. Далее предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R³ представляет собой алкил. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R³ представляет собой метил.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R⁴ представляет собой водород или алкил. Далее предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R⁴ представляет собой водород или метил. Особенно предпочтительными являются соединения в соответствии с формулой I, в которых R⁴ представляет собой водород.

Другим предпочтительным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой I, в которых R⁴ представляет собой амино, особенно пирролидинил.

Также предпочтительными являются соединения в соответствии с формулой I, в которых А представляет собой пирролидин или азепан, необязательно замещенные алкилом, алкоксиалкилом или гидроксиалкилом. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых А представляет собой пирролидин, необязательно замещенный гидроксиметилом или метоксиметилом.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых А представляет собой пирролидин или азепан, необязательно замещенные алкилом, алкоксиалкилом, гидроксиалкилом или алкокси.

Далее предпочтительными являются соединения в соответствии с формулой I, в которых А представляет собой пирролидин или азепан, необязательно замещенные алкилом, алкокси, алкоксиалкилом или гидроксиалкилом. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых А представляет собой пирролидин, необязательно замещенный гидроксиметилом, метоксиметилом, метокси или этокси.

Другим предпочтительным воплощением осуществления настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой I, в которых один из R¹ и R² представляет собой водород или алкил, а другой независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, фенила, нафтила, фенилалкила, нафтилалкила, фенилкарбонила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, тиофенила, пиридинила, фурила, тиофенилалкила, пиридинилалкила, фурилалкила, тиофенилкарбонила, пиридинилкарбонила, фурилалкила, инданила, карбоксициклилалкила, амино, алкил-SO₂-, арил-SO₂-, тиофенил-SO₂-, пиридинил-SO₂-, фурил-SO₂- или амино-SO₂-, и где фенильные и нафтильные группы необязательно замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, циано, галогена, алкокси и трифторметила,

или R¹ и R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют азепановое, 3,4-дигидро-1H-изохинолиновое, пиперидиновое, пирролидиновое или морфолиновое кольцо, которое необязательно замещено одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкила и алкокси.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых один из R¹ и R² представляет собой водород или метил, а другой независимо выбран из алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, цианофенила, алкоксибензила, цианофенилкарбонила, фторфенилкарбонила, тиофенилалкила, пиридинилкарбонила, фурилкарбонила, алкил-SO₂-, пиридил-SO₂-, пиридинила и циклоалкилкарбонила.

Особенно предпочтительным воплощением осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которых один из R¹ и R² представляет собой водород или метил, а другой независимо выбран из алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, циано фенила, алкоксибензила, цианофенилкарбонила, фторфенилкарбонила, тиофенилалкила, пиридинилкарбонила, фурилкарбонила, алкил-SO₂- и пиридил-SO₂-.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых один из R¹ и R² представляет собой водород. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых один из R¹ и R² представляет собой водород, а другой - отличный от водорода заместитель.

Примеры предпочтительных соединений формулы I:

1. (R)-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид;

2. (2-метоксиэтил)метил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

3. (R)-циклопропилметил-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амин;

4. (R,S)-циклопропилметил-[2-метил-4-(2-метилпирролидин-1-ил)хинолин-7-ил]амин;

5. (S)-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2,2-диметилпропионамид;

6. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты;

7. циклопропилметил-(4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

8. 2,2-диметил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид;

9. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид циклобутанкарбоновой кислоты;

10. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-3-иламин;

11. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)фениламин;

12. 4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иламино)бензонитрил;

13. N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид;

14. 3-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бутирамид;

15. (2-метоксиэтил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

16. изобутил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

17. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;

18. N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)никотинамид;

19. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-(2-трифторметилбензил)амин;

20. (2,3-диметилбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

21. [2-(2-хлорфенил)этил]-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

22. циклопропилметил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

23. (2,2-диметилпропил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

24. индан-1-ил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

25. метил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)фениламин;

26. 4-[(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иламино)метил]бензонитрил;

27. (4-фторбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

28. 4-циано-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид;

29. (2-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин

30. (2,6-дифторбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

31. бензгидрил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

32. этил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-4-илметиламин;

33. фуран-2-илметил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

34. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)тиофен-2-илметиламин;

35. 7-азепан-1-ил-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин;

36. 2-фтор-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид;

37. 4-метокси-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид;

38. 4-фтор-Н-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид;

39. N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)изоникотинамид;

40. (4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-ил)-(4-трифторметилбензил)амин;

41. (2-метилбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

42. (3,5-диметилбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

43. (4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-ил)пиридин-3-илметиламин;

44. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-нафталин-1-илметил-амин;

45. [1-(4-хлорфенил)этил]-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

46. гидрохлорид N-(2-метил-4,6-дипирролидин-1-илхинолин-7-ил)ацетамида;

47. гидрохлорид 2-метил-4,6-дипирролидин-1-илхинолин-7-иламина;

48. (4-метиламибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

49. метил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-3-илметиламин;

50. (3-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

51. (2,4-дифторбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

52. (4-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

53. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-4-илметиламин;

54. 7-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин;

55. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-(4-трифторметилбензил)амин;

56. (2-хлорбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

57. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-3-илметиламин;

58. (4-хлорбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

59. 2-метил-7-пиперидин-1-ил-4-пирролидин-1-илхинолин;

60. 2-метил-4,7-дипирролидин-1-илхинолин;

61. 2-метил-7-морфолин-4-ил-4-пирролидин-1-илхинолин;

62. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-(3-метилтиофен-2-илметил)амин;

63. (S)-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамид;

64. N-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)никотинамид;

65. [4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-фуран-2-карбоновой кислоты;

66. N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метансульфонамид;

67. 4-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензолсульфонамид;

68. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид пиридин-3-сульфоновой кислоты;

69. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты;

70. N-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензолсульфонамид,

71. (2-хлорпиридин-3-ил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

72. (R)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;

73. (R)-4-циано-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;

74. (R)-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]ацетамид;

75. (R)-4-фтор-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;

76. (S)-4-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;

77. (S)-{1-[2-метил-7-(пиридин-3-иламино)хинолин-4-ил]пирролидин-2-ил} метанол;

78. [4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-фуран-2-карбоновой кислоты;

79. (S)-{1-[7-(2-хлорпиридин-3-иламино)-2-метилхинолин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанол;

80. [4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-циклопропанкарбоновой кислоты;

81. (S)-4-циано-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;

82. (S)-4-фтор-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;

83. (S)-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин;

84. (S)-N-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамид;

85. (S)-N-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид;

86. (S)-4-циано-N-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;

87. [4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-циклопропанкарбоновой кислоты;

88. [4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-фуран-2-карбоновой кислоты;

89. (S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;

90. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил] никотинамид;

91. (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин;

92. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид;

93. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-4-фторбензамид;

94. (S)-4-циано-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;

95. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2,2-диметилпропионамид;

96. (S)-2-(4-хлорфенил)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]ацетамид;

97. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2-пиридин-2-илацетамид;

98. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид;

99. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2-(3-трифторметилфенил)ацетамид;

100. (S)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;

101. (S)-(4-фторфенил)-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амин;

102. (S)-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин;

103. [4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид(S)-циклопропанкарбоновой кислоты;

104. (S)-Н-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2,2-диметилпропионамид;

105. (S)-циклопропилметил-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амин;

106. (S)-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид;

107. (S)-4-циано-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;

108. (S)-[4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-(4-фторфенил)амин;

109. (S)-[4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил] пиридин-3-иламин;

110. [4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид(S)-фуран-2-карбоновой кислоты;

111. (R/S)-4-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)хинолин-7-иламино]бензонитрил;

112. (S)-4-[4-(2-циклопропилметоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;

113. (S)-[4-(2-циклопропилметоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин;

114. (R)-4-циано-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;

115. (S)-N-[4-(3-циклопропилметоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамид;

116. (2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;

117. N-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид.

Примерами особенно предпочтительных соединений формулы I являются

(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты;

2,2-диметил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид;

4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иламино)бензонитрил;

3-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бутирамид;

изобутил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)никотинамид;

(2,2-диметилпропил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

4-циано-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид;

(2-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)тиофен-2-илметиламин;

4-фтор-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид;

N-(2-метил-4-пирролидин-l-илхинолин-7-ил)изоникотинамид;

(S)-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил] никотинамид;

N-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)никотинамид;

[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид(S)-фуран-2-карбоновой кислоты;

N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метансульфонамид;

(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид пиридин-3-сульфоновой кислоты;

(R)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;

(S)-4-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;

(S)-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин;

[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид(S)-циклопропанкарбоновой кислоты;

(S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;

(S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин;

(S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид;

[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-циклопропанкарбоновой кислоты;

(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;

N-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид.

Способы получения соединений формулы I также являются объектами изобретения.

Используемые далее в описании способов заместители и показатели имеют указанное выше значение, если не обозначено иное.

Соединения общей формулы I могут быть получены в соответствии со схемой 1 из соединений формулы Ia (Hal обозначает Cl, Br или I), включающих заместители R³ и R⁴ и А в соответствии с вышеупомянутыми определениями, реакцией сцепления, катализированной Pd, в условиях Бушвальда из соответствующих аминов или амидов сульфонамидов с помощью, например, Pd(OAc)₂ в качестве катализатора, BINAP (2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1-динафтила) или ксантфоса в качестве хелатирующего фосфинового лиганда, или с другими катализаторами палладия, такими как SK-CC01-A (производимый Solvias), и с NaOtBu или карбонатом цезия в качестве основания, в растворителе, таком как толуол или диоксан, и при повышенной температуре (S.L.Buchwald в: J. Chem. Soc. 1996, р.10333, Acc. Chem Res. 1998, p 805, Org Lett., 2000, 2, 1104).

Альтернативно, связывание может осуществляться с помощью реакции Ульмана, например, с хлоридом Cu (I) или йодидом Cu (I) в растворителе, таком как диоксан или ДМФА, по аналогии с методами, описанными J.A.Ragan (1998 Synthesis, p 1599) и позднее S.L.Buchwald (J.Chem. Soc., 2001, 7727).

Схема 1

Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены из Ib в соответствии со схемой 2, подходящей посл