Ариланилиновые агонисты 2 адренергических рецепторов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе и способ модуляции 2 адренергических рецепторов

Ариланилиновые агонисты 2 адренергических рецепторов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе и способ модуляции 2 адренергических рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение касается новых агонистов β₂ адренергических рецепторов. Данное изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, способов применения таких соединений для лечения заболеваний, связанных с активностью β₂ адренергических рецепторов, и способов и промежуточных продуктов, полезных для получения таких соединений.

Агонисты β₂ адренергических рецепторовпризнаны в качестве эффективных лекарств для лечения легочных заболеваний, таких как астма и хроническое обструктивное легочное заболевание (включая хронический бронхит и эмфизему). Агонисты β₂ адренергических рецепторов пригодны также для лечения в случае преждевременных родов и потенциально полезны для лечения неврологических нарушений и сердечных нарушений. Несмотря на успех, достигнутый с определенными агонистами β₂ адренергических рецепторов, современные агенты обладают меньшей, чем желательно, эффективностью, селективностью, быстродействием и/или продолжительностью действия. Таким образом, существует потребность в дополнительных агонистах β₂ адренергических рецепторов, имеющих улучшенные свойства. Предпочтительные агенты могут обладать среди прочих свойств повышенной продолжительностью действия, эффективностью, селективностью и/или быстродействием.

Краткое содержание изобретения

Данное изобретение касается новых соединений, которые обладают агонистической активностью относительно β₂ адренергических рецепторов. Таким образом, данное изобретение касается соединений формулы (I):

где каждый из R¹-R⁵ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил и R^а;

или R¹ и R², R² и R³, R³ и R⁴ или R⁴ и R⁵ объединены вместе с образованием группы, выбранной из группы, включающей -С(R^d)=С(R^d)C(=O)NR^d-, -CR^dR^d-CR^dR^d-C(=O)NR^d-, -NR^dC(=O)С(R^d)=С(R^d)-, -NR^dC(=O)CR^dR^d-CR^dR^d-, -NR^dC(=O)S-, -SC(=O)NR^d-, -(CR^dR^d)_p-, -S(CR^dR^d)_q-, -(CR^dR^d)_qS-, -S(CR^dR^d)_rO-, -O(CR^dR^d)_rS- и -NHC(R^j)=C(R^k)-;

R⁶ представляет собой водород, алкил или алкокси;

R⁷ представляет собой водород или алкил;

R⁸ представляет собой водород или алкил; или R⁸ вместе с R⁹ представляет собой -СН₂- или -СН₂СН₂-;

R⁹ независимо выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил и R^а, или R⁹ вместе с R⁸ представляет собой -СН₂- или -СН₂СН₂-;

R¹⁰ представляет собой водород или алкил;

R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, -NO₂, галоген, -NR^dR^e, -C(=O)R^d, -CO₂R^d, -OC(=O)R^d, -CN, -C(=O)NR^dR^e, -NR^dC(=O)R^e, -OC(=O)NR^dR^e, -NR^dC(=O)OR^e, -NR^dC(=O)NR^dR^e, -OR^d, -S(O)_mR^d, -NR^d-NR^d-C(=O)R^d, -NR^d-N=CR^dR^d, -N(NR^dR^e)R^d или -S(O)₂NR^dR^e;

или R¹¹ и R¹² вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированное бензольное кольцо, которое может быть необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 R^с;

или R¹¹ и R¹² вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;

где для R¹-R⁶, R⁹ и R¹¹-R¹³ каждый алкил, алкенил и алкинил необязательно замещен R^m, или одним или более (например, 1, 2, 3 или 4) заместителями, независимо выбранными из R^b; для R¹-R⁶, R⁹ и R¹¹-R¹³ каждый арил и гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R^с; и для R¹-R⁶, R⁹ и R¹¹-R¹³ каждый циклоалкил и гетероциклическое кольцо необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R^b и R^с;

каждый R^а независимо является -OR^d, -NO₂, галогеном, -S(O)_mR^d, -S(O)₂OR^d, -S(O)_mNR^dR^e, -NR^dR^e, -O(CR^fR^g)_nNR^dR^e, -C(=O)R^d, -CO₂R^d, -CO₂(CR^fR^g)_nCONR^dR^e, -OC(=O)R^d, -CN, -C(=O)NR^dR^e, -NR^dC(=O)R^e, -OC(=O)NR^dR^e, -NR^dC(=O)OR^e, -NR^dC(=O)NR^dR^e, -CR^d(=N-OR^e), -CF₃ или -OCF₃;

каждый R^b независимо является R^а, оксо или =N-OR^c;

каждый R^с независимо представляет собой R^а, алкил, алкенил или алкинил; где каждый алкил, алкенил и алкинил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R^b;

каждый R^d и R^е независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил; где каждый алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен одним или более (например, 1, 2, 3 или 4) заместителями, независимо выбранными из R^h; или R^d и R^е вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, имеющее от 5 до 7 кольцевых атомов, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;

каждый R^f и R^g независимо представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил; где каждый алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R^h; или R^f и R^g вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, имеющее от 5 до 7 кольцевых атомов, причем указанное кольцо необязательно содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;

каждый R^h независимо представляет собой галоген, С_1-8алкил, С_1-8алкокси, -S-С_1-8алкил, арил, (арил)-С_1-6алкил, (арил)-С_1-8алкокси, гетероарил, (гетероарил)-С_1-6алкил, (гетероарил)-С_1-8алкокси, гидрокси, амино, -NHC_1-6алкил, -N(С_1-6алкил)₂, -ОС(=О)С_1-6алкил, -С(=О)С_1-6алкил, -С(=О)ОС_1-6алкил, -NHC(=О)С_1-6алкил, -С(=О)NHC_1-6алкил, карбокси, нитро, -CN или -CF₃;

R^j и R^k вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 R^с;

каждый R^m независимо представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, где каждый арил или гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из R^с, и где каждый циклоалкил и гетероциклил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из R^b;

m равно 0, 1 или 2;

n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

p равно 3, 4 или 5;

q равно 2, 3 или 4;

r равно 1, 2 или 3;

w равно 0, 1, 2, 3 или 4;

или их фармацевтически приемлемых солей, или сольватов, или стереоизомеров.

Данное изобретение касается также соединений формулы (II):

где R⁴ представляет собой -СН₂ОН или -NHCHO и R⁵ представляет собой водород; или R⁴ и R⁵, взятые вместе, представляют собой -NHC(=О)CH=СН-;

R¹¹ представляет собой фенил или гетероарил, где каждый фенил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, -OR^d, -CN, -NO₂, -SO₂R^d, -C(=O)R^d, -C(=O)NR^dR^e и С_1-3алкила, где С_1-3алкил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из карбокси, гидрокси и амино, и каждый R^d и R^е независимо обозначает водород или С_1-3алкил; и где каждый гетероарил необязательно замещен 1 или 2 С_1-3алкильными заместителями; и

R¹² представляет собой водород или -ОС_1-6алкил;

или их фармацевтически приемлемых солей, или сольватов, или стереоизомеров.

Данное изобретение касается также фармацевтической композиции, содержащей соединение данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение касается также способа лечения заболевания или состояния, связанного с активностью β₂ адренергических рецепторов (например, легочного заболевания, такого как астма или хроническое обструктивное легочное заболевание, преждевременные роды, неврологическое нарушение, сердечное нарушение или воспаление), у млекопитающих, включающего введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения.

Данное изобретение касается также способа лечения заболевания или состояния, связанного с активностью β₂ адренергического рецептора (например, легочного заболевания, такого как астма или хроническое обструктивное легочное заболевание, преждевременные роды, неврологическое нарушение, сердечное нарушение или воспаление), у млекопитающих, включающего введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции данного изобретения.

Данное изобретение касается также способа модуляции β₂ адренергического рецептора, причем указанный способ включает стимуляцию β₂ адренергического рецептора при помощи модулирующего количества соединения данного изобретения.

Отдельный и отличный аспект данного изобретения также касается синтетических способов и новых промежуточных продуктов, включая описанные здесь соединения формул (III), (IV) и (VII), которые полезны для получения соединений данного изобретения.

Данное изобретение касается также соединения данного изобретения, которое описано здесь для применения при лекарственной терапии, а также применения соединения данного изобретения в производстве препарата или лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, связанного с активностью β₂ адренергических рецепторов (например, легочного заболевания, такого как астма или хроническое обструктивное легочное заболевание, преждевременные роды, неврологическое нарушение, сердечное нарушение или воспаление), у млекопитающих.

При описании соединений, композиций и способов данного изобретения следующие термины имеют следующие значения, если не указано по-другому.

Термин "алкил" относится к одновалентной насыщенной углеводородной группе, которая может быть линейной, или разветвленной, или их комбинацией. Такие алкильные группы предпочтительно содержат от 1 до 20 атомов углерода; более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода; еще более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Типичные алкильные группы включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и подобные.

Термин "алкенил" относится к одновалентной ненасыщенной углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, обычно 1 или 2 двойных связи углерод-углерод, которая может быть линейной, или разветвленной, или их комбинацией. Такие алкенильные группы предпочтительно содержат от 2 до 20 атомов углерода; более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода; еще более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Типичные алкенильные группы включают, например, винил, аллил, изопропенил, бут-2-енил, н-пент-2-енил, н-гекс-2-енил, н-гепт-2-енил, н-окт-2-енил, н-нон-2-енил, н-дек-4-енил, н-дек-2,4-диенил и подобные.

Термин "алкинил" относится к одновалентной ненасыщенной углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод, обычно 1 тройную связь углерод-углерод, которая может быть линейной, или разветвленной, или их комбинацией. Такие алкинильные группы предпочтительно содержат от 2 до 20 атомов углерода; более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода; еще более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Типичные алкинильные группы включают, например, этинил, пропаргил, бут-2-инил и подобные.

Термин "алкокси" относится к группе формулы -OR, где R обозначает алкильную группу, которая определена выше. Типичные алкоксигруппы включают, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и подобные.

Термин "циклоалкил" относится к одновалентной насыщенной карбоциклической группе, которая может быть моноциклической или многоциклической. Каждое кольцо таких циклоалкильных групп предпочтительно содержит от 3 до 10 атомов углерода. Данный термин включает также циклоалкильные группы, конденсированные с арильной или гетероарильной группой, причем точка присоединения находится в неароматической (циклоалкильной) части данной группы. Типичные циклоалкильные группы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, 1,2,3,4-тетрогидронафт-2-ил, декагидронафтил, индан-1-ил, адамантил, норборнил и подобные.

Термин "арил" относится к одновалентной карбоциклической группе, которая может быть моноциклической или многоциклической (например, конденсированной), где, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим. Такие арильные группы предпочтительно содержат от 6 до 20 атомов углерода; более предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода. Данный термин включает многоциклические карбоциклические системы колец, где одно или более колец не являются ароматическими, при условии, что точка присоединения находится в ароматическом кольце. Типичные арильные группы включают, например, фенил, нафтил, азуленил, индан-5-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил и подобные.

Термин "гетероарил" относится к одновалентной ароматической группе, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, S и О, и которая может быть моноциклической или многоциклической (например, конденсированной). Такие гетероарильные группы предпочтительно содержат от 5 до 20 атомов; более предпочтительно от 5 до 10 атомов. Данный термин включает также гетероарильные группы, конденсированные с циклоалкильной или арильной группой, причем точка присоединения находится в ароматической (гетероарильной) части группы. Типичные гетероарильные группы включают, например, пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил (или пиридинил, что эквивалентно), оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолил, индолил, изохинолил и подобные.

Термин "гетероциклил" или "гетероциклическое кольцо" относится к насыщенной или частично ненасыщенной циклической неароматической группе, которая может быть моноциклической или многоциклической (например, конденсированной или связанной мостиком) и которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N(X), S и О, где Х независимо обозначает водород или алкил. Такие гетероциклильные группы предпочтительно содержат от 3 до 20 атомов; более предпочтительно от 3 до 10 атомов. Данный термин включает также такие гетероциклильные группы, конденсированные с одной или более циклоалкильной, арильной или гетероарильной группой. Точка присоединения гетероциклильной группы может представлять собой любой атом углерода или азота в гетероциклильной, циклоалкильной, арильной или гетероарильной части данной группы. Типичные гетероциклильные группы включают, например, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолидинил, морфолинил, индолин-3-ил, 2-имидазолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, хинуклидинил, 2-оксобензопиран и подобные.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин "оксо" относится к группе формулы =О.

Выражение "терапевтически эффективное количество" относится к количеству, достаточному для осуществления лечения при введении нуждающемуся в лечении пациенту.

Используемый здесь термин "лечение" относится к лечению заболевания или медицинского состояния у пациента, такого как млекопитающее (в частности, человек), и включает:

(a) предупреждение случаев заболевания или медицинского состояния, то есть профилактическое лечение пациента;

(b) снижение интенсивности заболевания или медицинского состояния, то есть устранение или вызов обратного развития заболевания или медицинского состояния у пациента;

(c) подавление заболевания или медицинского состояния, то есть замедление или задержка развития заболевания или медицинского состояния у пациента; или

(d)облегчение симптомов заболевания или медицинского состояния у пациента.

Выражение "заболевание или состояние, связанное с активностью β₂ адренергических рецепторов" включает все болезненные состояния и/или состояния, которые, как признано в настоящее время или будет обнаружено в будущем, связаны с активностью β₂ адренергических рецепторов. Такие болезненные состояния включают, но не ограничены этим, бронхостенозные или легочные заболевания, такие как астма и хроническое обструктивное легочное заболевание (включая хронический бронхит и эмфизему), а также неврологические нарушения и сердечные нарушения. Известно также, что активность β₂ адренергических рецепторов связана с преждевременными родами (см., например, патент США № 5872126) и некоторыми типами воспаления (см., например, WO 99/30703 и патент США № 5290815).

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, полученной из основания или кислоты, которые приемлемы для введения пациенту, такому как млекопитающее. Такие соли могут быть производными фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот.

Соли, производные фармацевтически приемлемых кислот, включают производные уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфосульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромистоводородной, соляной, молочной, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, слизевой, азотной, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, пара-толуолсульфоновой, ксинафоевой (1-гидрокси-2-нафтойной) кислоты и подобные. Особо предпочтительны соли, производные фумаровой, бромистоводородной, соляной, уксусной, серной, фосфорной, метансульфоновой, пара-толуолсульфоновой, ксинафоевой, винной, лимонной, молочной, малеиновой, янтарной и бензойной кислот.

Соли, производные фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа трехвалентного, железа двухвалентного, лития, магния, марганца трехвалентного, марганца двухвалентного, калия, натрия, цинка и подобные. Особо предпочтительны соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, производные фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, циклических аминов, встречающихся в природе аминов и подобные, такие как соли аргинина, бетаина, кофеина, холина, N,N'-дибензилэтилендиамина, диэтиламина, 2-диэтиламиноэтанола, 2-диметиламиноэтанола, этаноламина, этилендиамина, N-этилморфолина, N-этилпиперидина, глюкамина, глюкозамина, гистидина, гидрабамина, изопропиламина, лизина, метилглюкамина, морфолина, пиперазина, пиперидина, полиаминных смол, прокаина, пуринов, теобромина, триэтиламина, триметиламина, трипропиламина, трометамина и подобных.

Термин "сольват" относится к комплексу или агрегату, образованному одной или более молекулами растворенного вещества, а именно соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, и одной или более молекулами растворителя. Такие сольваты обычно являются твердыми кристаллическими веществами, имеющими по существу фиксированное молярное соотношение растворенного вещества и растворителя. Типичные растворители включают, например, воду, метанол, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и подобные. Если растворителем является вода, то получаемые сольваты являются гидратами.

Выражение "уходящая группа" относится к функциональной группе или атому, который можно заменить другой функциональной группой или атомом в реакции замещения, такой как реакция нуклеофильного замещения. Например, типичные уходящие группы включают хлор, бром и йод; сульфоновые эфирные группы, такие как мезилат, тозилат, брозилат, нозилат и подобные; и ацилокси-группы, такие как ацетокси, трифторацетокси и подобные.

Выражение "аминозащитная группа" относится к защитной группе, подходящей для предотвращения нежелательных взаимодействий по азоту аминогруппы. Типичные аминозащитные группы включают, но не ограничены этим, формил; ацильные группы, например, алканоильные группы, такие как ацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (Вос); арилметоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); арилметильные группы, такие как бензил (Bn), тритил (Tr) и 1,1-ди-(4'-метоксифенил)метил; силильные группы, такие как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS), и подобные.

Выражение "гидроксизащитная группа" относится к защитной группе, подходящей для предотвращения нежелательных взаимодействий по гидроксильной группе. Типичные гидроксизащитные группы включают, но не ограничены этим, алкильные группы, такие как метил, этил, трет-бутил; ацильные группы, например, алканоильные группы, такие как ацетил; арилметильные группы, такие как бензил (Bn), пара-метоксибензил (РМВ), 9-флуоренилметил (Fm) и дифенилметил (бензгидрил, DPM); силильные группы, такие как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS), и подобные.

Перечисленные ниже специфические и предпочтительные значения для радикалов, заместителей и диапазонов приведены только для иллюстрации; они не исключают другие определенные значения или другие значения внутри определенных диапазонов для радикалов и заместителей.

Специфическим значением для R¹ является водород.

Специфическим значением для R² является водород.

Специфическим значением для R³ является гидрокси.

Специфическим значением для R⁴ является -СН₂ОН или -NHCHO.

Специфическим значением для R⁵ является водород.

Специфическим значением для R⁴ вместе с R⁵ является -NHC(=О)СН=СН- или -SC(=О)NH-.

Специфическим значением для R⁶ является водород.

Специфическим значением для R⁷ является водород.

Специфическим значением для R⁸ является водород.

Специфическое значение для w равно 0.

Специфическое значение для w равно 1 или 2.

Специфическим значением для R⁹ вместе с R⁸ является -СН₂- или -СН₂СН₂-.

Специфическим значением для R¹⁰ является водород.

Другим специфическим значением для R¹⁰ является алкил.

Специфическим значением для R¹¹ является водород.

Другим специфическим значением для R¹¹ является алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, -NO₂, галоген, -NR^dR^e, -C(=O)R^d, -CO₂R^d, -OC(=O)R^d, -CN, -C(=O)NR^dR^e, -NR^dC(=O)R^e, -OC(=O)NR^dR^e, -NR^dC(=O)OR^e, -NR^dC(=O)NR^dR^e, -OR^d, -S(O)_mR^d, -NR^d-NR^d-C(=O)R^d, -NR^d-N=CR^dR^d, -N(NR^dR^e)R^d или -S(O)₂NR^dR^e.

Другим специфическим значением для R¹¹ является водород, алкил, гетероциклил, -OR^d, -S(O)_mR^d или -S(O)₂NR^dR^e.

Другим специфическим значением для R¹¹ является гетероциклил, -OR^d, -S(O)_mR^d или -S(O)₂NR^dR^e.

Другим специфическим значением для R¹¹ является -OR^d.

Другим специфическим значением для R¹¹ является -S(O)_mR^d.

Другим специфическим значением для R¹² является водород.

Другим специфическим значением для R¹² является алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, -NO₂, галоген, -NR^dR^e, -C(=O)R^d, -CO₂R^d, -OC(=O)R^d, -CN, -C(=O)NR^dR^e, -NR^dC(=O)R^e, -OC(=O)NR^dR^e, -NR^dC(=O)OR^e, -NR^dC(=O)NR^dR^e, -OR^d, -S(O)_mR^d, -NR^d-NR^d-C(=O)R^d, -NR^d-N=CR^dR^d, -N(NR^dR^e)R^d или -S(O)₂NR^dR^e.

Другим специфическим значением для R¹² является водород, алкил, гетероциклил, -OR^d, -S(O)_mR^d или -S(O)₂NR^dR^e.

Специфическим значением для R¹² является гетероциклил, -OR^d, -S(O)_mR^d или -S(O)₂NR^dR^e.

Другим специфическим значением для R¹² является -OR^d.

Другим специфическим значением для R¹² является -S(O)_mR^d.

Другим специфическим значением для R¹² является -S(O)₂NR^dR^e.

Специфическим значением для R¹³ является водород.

Другим специфическим значением для R¹³ является алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероциклил, -NO₂, галоген, -NR^dR^e, -C(=O)R^d, -CO₂R^d, -OC(=O)R^d, -CN, -C(=O)NR^dR^e, -NR^dC(=O)R^e, -OC(=O)NR^dR^e, -NR^dC(=O)OR^e, -NR^dC(=O)NR^dR^e, -OR^d, -S(O)_mR^d, -NR^d-NR^d-C(=O)R^d, -NR^d-N=CR^dR^d, -N(NR^dR^e)R^d или -S(O)₂NR^dR^e.

Другим специфическим значением для R¹³ является водород, алкил, гетероциклил, -OR^d, -S(O)_mR^d или -S(O)₂NR^dR^e.

Другим специфическим значением для R¹³ является гетероциклил, -OR^d, -S(O)_mR^d или -S(O)₂NR^dR^e.

Специфическим значением для R¹³ является -OR^d.

Специфическим значением для R¹³ является -S(O)_mR^d.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых каждый R¹-R⁴ независимо выбран из группы, включающей водород, фтор, хлор, амино, гидрокси, N,N-диметиламинокарбонилокси, -СН₂ОН и -NHCHO, и R⁵ обозначает водород; или R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, R³ обозначает гидрокси и R⁴ и R⁵ вместе являются -NHC(=O)СН=СН- или -SC(=O)NH-.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹ обозначает водород, R² обозначает хлор, R³ обозначает амино, R⁴ обозначает хлор и R⁵ обозначает водород.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹ обозначает водород, R² обозначает N,N-диметиламинокарбонилокси, R³ обозначает водород, R⁴ обозначает N,N-диметиламинокарбонилокси и R⁵ обозначает водород.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹ обозначает водород, фтор, хлор, R² обозначает гидрокси, R³ обозначает водород, R⁴ обозначает гидрокси и R⁵ обозначает водород.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, R³ обозначает гидрокси, R⁴ обозначает водород и R⁵ обозначает водород.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, R³ обозначает гидрокси, R⁴ является -СН₂ОН и R⁵ обозначает водород.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, R³ обозначает гидрокси, R⁴ является -NHCHO и R⁵ обозначает водород.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, R³ обозначает гидрокси и R⁴ и R⁵ вместе являются -NHC(=O)СН=СН-.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, R³ обозначает гидрокси и R⁴ и R⁵ вместе являются -SC(=O)NH-.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹¹ обозначает водород, R¹² обозначает -SR^d, R¹³ обозначает водород и R^d является алкилом, арилом или гетероарилом.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹¹ обозначает -SR^d, R¹² обозначает водород, R¹³ обозначает водород и R^d является алкилом, арилом или гетероарилом.

Специфическим значением для R^d как части группы -SR^d является алкил.

Другим специфическим значением для R^d как части группы -SR^d является С_1-6алкил.

Другим специфическим значением для R^d как части группы -SR^d является С_1-3алкил.

Другим более специфическим значением для R^d как части группы -SR^d является арил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гидрокси, амино, -N(С_1-6алкил)₂, нитро, -CN и -CF₃.

Другим более специфическим значением для R^d как части группы -SR^d является фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из фтора и С_1-3алкила.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹¹ или R¹² представляют собой метилтио, 2-метилфенилтио, 4-метил-2-пиримидилтио, 4-фторфенилтио или 4-метилфенилтио.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹¹ обозначает водород или алкил, R¹² является -SO₂NR^dR^e и R¹³ обозначает водород.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹¹ является -SO₂NR^dR^e, R¹² обозначает водород или алкил и R¹³ обозначает водород.

Специфическим значением для R^d как части группы -SO₂NR^dR^e является алкил, арил или гетероарил, и для R^е водород, алкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более (например, 1, 2, 3 или 4) заместителями, независимо выбранными из R^h; или R^d и R^e вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой гетероциклическое кольцо, имеющее от 5 до 7 кольцевых атомов, причем данное гетероциклическое кольцо необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота.

Специфическими значениями для R^d и R^е как части группы -SO₂NR^dR^e независимо являются водород, алкил, арил или гетероарил; где каждый алкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из R^h.

Специфическим значением для R^h как части группы -SO₂NR^dR^e является галоген, С_1-8алкил, -С_1-8алкокси, -S-С_1-8алкил, арил, гидрокси, амино, -NHC_1-6алкил, -N(С_1-6алкил)₂, -ОС(=О)С_1-6алкил, -С(=О)С_1-6алкил, -С(=О)ОС_1-6алкил, -NHC(=О)С_1-6алкил, -С(=О)NHC_1-6алкил, карбокси, нитро, -CN и -CF₃.

Другим специфическим значением для R^h в указанном выше контексте является галоген, С_1-6алкил, -С_1-6алкокси или -CF₃.

Специфическим значением для R^d и R^e вместе с атомом азота, к которому они присоединены как части группы -SO₂NR^dR^e, является гетероциклическое кольцо, имеющее от 5 до 7 кольцевых атомов; причем данное гетероциклическое кольцо необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы или азота.

Специфическим значением для R^d и R^e как части группы -SO₂NR^dR^e независимо является алкил; причем каждый алкил необязательно замещен 1 или 2 алкокси-заместителями.

Специфическим значением для R^d или R^e как части группы -SO₂NR^dR^e является фенил или нафтил, причем каждый фенил и нафтил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-6алкила, -С_1-6алкокси или -CF₃.

Специфическим значением для R^d или R^e как части группы -SO₂NR^dR^e является гетероарил; причем каждый гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-6алкила, -С_1-6алкокси или -CF₃. Предпочтительным гетероарилом является пиридил, пиримидил или тиазолил.

Предпочтительную группу соединений представляют соединения, в которых R¹¹ или R¹² является -SO₂NR^dR^e, где R^d обозначает 4-гептил-6-метил-2-пиримидил, 5-метокси-2-пиримидил, 2-пиридил, фенил, 2,6-диметилфенил, 2-тиазолил, 2-трифторметилфенил или 3,5-дихлорфенил и R^e обозначает водород или этил.

Другую предпочтительную группу соединений представляют соединения данного изобретения, в которых R¹¹ или R¹² является -SO₂NR^dR^e, где R^d и R^е вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой пиперидино или морфолино.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹¹ обозначает водород или алкил; R¹² является -SO₂R^d; и R¹³ обозначает водород.

Другую специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹¹ является -SO₂R^d; R¹² обозначает водород или алкил; и R¹³ обозначает водород.

Специфическим значением для R^d как части группы -SO₂R^d является алкил, арил или гетероарил.

Специфическим значением для R^d как части группы -SO₂R^d является арил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкокси и -CF₃.

Специфическим значением для R^d как части группы -SO₂R^d является фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена и С_1-6алкила.

Предпочтительную группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹¹ или R¹² является -SO₂R^d, где R^d обозначает фенил, 4-хлорфенил, метил или 4-фторфенил.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых, по меньшей мере, один из R¹¹, R¹² и R¹³ является -OR^d и каждый из оставшихся двух R¹¹, R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, -О-алкил и галоген; где любой алкил или -О-алкил необязательно замещен арилом или одним или более (например, 1, 2, 3 или 4) галогеном.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹¹ является -OR^d.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹² является -OR^d.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹³ является -OR^d.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹¹ обозначает водород, R¹² обозначает -OR^d и R¹³ обозначает водород.

Специфическую группу соединений данного изобретения представляют соединения, в которых R¹¹ обозначает -OR^d, R¹² обозначает водород и R¹³ обозначает водород.

Специфическим значением для R^d как части группы -OR^d является алкил, необязательно замещенный одним или более (например, 1, 2, 3 или 4) галогеном и также необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 арильными заместителями, где каждый арил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-6алкила, -С_1-6алкокси, гидрокси, амино, -NHC_1-6алкила, -N(С_1-6алкил)₂, -ОС(=О)С_1-6алкила, -С(=О)С_1-6алкила, -С(=О)ОС_1-6алкила, -NHC(=О)С_1-6алкила, -С(=О)NHC_1-6алкила, карбокси, нитро, -CN и -CF₃.

Специфическим значением для R^d как части группы -OR^d является алкил, необязательно замещенный одним или более (например, 1, 2, 3 или 4) галогеном и также необязательно замещенный 1 или 2 фенильными заместителями, где каждый фенил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-6алкила, -С_1-6алкокси, гидрокси, -CN и -CF₃.

Специфическую гру